TWI809304B - 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於通過在眼外科手術程序期間眼內給予包含非類固醇抗炎劑和α-1腎上腺素能散瞳劑的溶液，例如，酮咯酸和苯腎上腺素的液體沖洗液抑制眼外科手術程序之後的術後炎性病況的方法。

Description

用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
本發明涉及使用包含非類固醇抗炎劑和α-腎上腺素能散瞳劑的用於在眼外科手術程序期間眼內給予的液體藥物組合物抑制術後炎性病況的方法。
眼外科手術必然導致細微眼內結構的創傷，其引起前列腺素合成和炎性串列。產生的炎症可導致出現過度炎症和相關的術後炎性病況，特別是在具有將他們置於提高的術後炎性病況風險中的術前病況或可能經歷提高的外科創傷水準的受試者中。
眼睛外科手術通常需要使用生理沖洗液以便於手術程序並且保護和維持眼內組織的生理學完整性。通常需要沖洗液的眼外科手術程序的實例包括白內障摘除和晶狀體置換及屈光性晶狀體交換程序、角膜移植程序和玻璃體視網膜手術及用於青光眼的小梁切除術程序。在整個眼內外科手 術中，患者的瞳孔必須充分擴大以提供清晰的手術視野和限制與程序可能相關的創傷。瞳孔擴大(散瞳)通常通過術前局部給予散瞳劑擴大眼睛來實現。
在外科手術期間，隨著外科手術工具的尖端插入到眼睛前房並且引起外科手術創傷，虹膜括約肌趨向收縮(縮瞳)，減小瞳孔所界定的窗口。如果瞳孔直徑在整個程序中沒有充分維持，損傷眼內結構的風險增加並且所需的手術時間通常被延長。臨床上瞳孔直徑的顯著減小與程序相關併發症(包括後囊膜撕裂、殘留晶狀體碎片和玻璃體滲漏)的增加有關。
許多眼外科醫生會將腎上腺素摻入眼內沖洗液中以幫助維持瞳孔擴大。雖然腎上腺素為一種α-和β-腎上腺素能激動劑，苯腎上腺素為一種有時在外科手術前局部給予以促進散瞳的α-1激動劑，但是用於眼內給予的無防腐劑和無亞硫酸氫鹽形式的苯腎上腺素在美國未被批准。
為了患者的舒適度，減少術後疼痛和刺激也是合乎需要的。為此，可在術前和/或術後用非類固醇抗炎藥物(NSAID)治療患者。酮咯酸為一種可以以可保存的形式市售獲得的眼用NSAID。來自Allergan的Acular®為包含0.01%苯紮氯銨作為防腐劑的酮咯酸胺丁三醇溶液，可以以3-mL和6-mL滴瓶獲得。Bedford Laboratories也提供濃縮形式(1mL中15mg或30mg或10mL中60mg或300mg)的用於血管內或肌內注射給予的酮咯酸胺丁三醇。Allergan提供一種無防腐劑的0.45%酮咯酸胺丁三醇眼用溶液，其用羧甲基纖維素鈉、氯化 鈉、無水檸檬酸鈉配製在個體使用的小瓶中，商標名為Acuvail®。一些眼科醫生還在術前使用局部NSAID試圖預先阻止術中縮瞳。這種縮瞳預防方法並非最佳的，因為術中沖洗液沖洗出術前遞送的來自被沖洗液浸洗的眼睛內區域的試劑。
2014年FDA批准的OMIDRIATM(苯腎上腺素和酮咯酸注射劑)(1%/0.3%)，Omeros Corporation，為標明用於通過防止術中縮瞳維持瞳孔大小的和用於減輕術後疼痛的α1-腎上腺素受體激動劑和非選擇性環氧合酶抑制劑。OMIDRIATM被列入用於白內障手術或眼內晶狀體置換期間所使用的標準沖洗液中。目前OMIDRIATM並未被標明用於減輕術後炎症。
本發明提供用於抑制眼外科手術程序之後的術後炎性病況的方法。所述方法包括鑒定具有提高的患術後炎性病況風險的受試者，所述鑒定可基於先前存在的生理學病況或特徵、既往治療史或用藥史術前作出，和在眼外科手術程序期間眼內給予所述受試者在眼內沖洗載體中包含非類固醇抗炎藥物(NSAID)和α-1腎上腺素受體激動劑散瞳劑的溶液。所述NSAID和散瞳劑以足以通過促進散瞳和抑制縮瞳維持術中瞳孔直徑例如程序期間維持至少6.0mm的術中瞳孔直徑的量包含在溶液中，並且給予充足量的溶液以使在眼組織內攝入足以在術後至少六個小時的時期內抑制環氧合酶的量 的NSAID，從而抑制術後炎性病況。在本發明的其它實施方案中，對提高的術後炎症風險的鑒定可在程序期間基於程序期間遭受的創傷性質發生。在又其它的實施方案中，對提高的術後炎性病況風險的鑒定可在術中和/或術前作出。
用於根據本發明給予的溶液的合適的NSAID包括氟比洛芬、舒洛芬、雙氯酚酸、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、奈帕芬胺和溴芬酸，並且合適的α-1腎上腺素受體激動劑包括苯腎上腺素、腎上腺素、羥甲唑啉和萘甲唑啉。在本發明優選的實施方案中，NSAID為酮咯酸並且散瞳劑為苯腎上腺素。在另一個實施方案中，所述溶液包含濃度為240-720μM的苯腎上腺素和濃度為44-134μM的酮咯酸。苯腎上腺素和酮咯酸可適當地以3：1-10：1的苯腎上腺素與酮咯酸摩爾比率包含在內。
在本發明的一個實施方案中，所述溶液的給予導致在術後至少六個小時的時期內對眼組織中基線環氧合酶-1(COX-1)和環氧合酶-2(COX-2)活性至少85%，優選至少90%的抑制。在本發明的另一個實施方案中，所述溶液的給予導致在術後至少七個小時的時期內對眼組織中基線COX-1和COX-2活性至少85%，優選至少90%的抑制。在本發明的另一個實施方案中，所述溶液的給予導致在術後至少八個小時的時期內對眼組織中基線COX-1和COX-2活性至少85%的抑制。在本發明的另一個實施方案中，所述溶液的給予導致在術後至少八個小時的時期內對眼組織中基線COX-1和COX-2活性至少90%的抑制。在又一個實施方案中，所述溶液的給 予導致在術後至少十個小時的時期內對眼組織中基線COX-1和COX-2活性至少85%的抑制。
本發明方法可用於任何與術後炎症風險相關的眼外科手術程序，包括需要瞳孔擴大和與術後炎症相關的程序，例如白內障摘除和晶狀體置換、屈光性晶狀體交換、玻璃體切除術、視網膜光凝固、視網膜脫離修復、黃斑孔修復、虹膜後(retroiris)腫瘤或腫塊切除、後鞏膜切開術和視神經切開術，或者與玻璃體內注射引起的炎性病況的抑制有關的程序。在一些實施方案中，本發明溶液在程序期間，例如，在整個程序中連續地給予以沖洗眼內組織。在其它實施方案中，本發明溶液作為程序的部分通過眼內注射給予。在又其它的實施方案中，本發明溶液通過在程序期間沖洗眼內組織，隨後在程序結束時眼內注射一針溶液給予。在又一個實施方案中，本發明溶液通過在程序結束時，例如在鑒定由於術中遭受的創傷而處於術後炎性病況風險中的患者後，術後注射一針溶液給予。在又一個實施方案中，所述溶液在術前、術中和/或術後通過眼內注射給予。
在本發明的另一個方面，所述方法用於選自玻璃體切除、視網膜光凝固、視網膜脫離修復、黃斑孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊切除、後鞏膜切開術和視神經切開術，或與玻璃體內注射引起的炎性病況的抑制有關的程序中。
被本發明方法抑制的術後炎性病況包括，例如，毒性眼前段綜合征、黃斑囊樣水腫(包括非人工晶狀體黃斑囊樣水腫和人工晶狀體(Irvine-Gass)黃斑囊樣水腫)、急性眼內 炎、後囊膜渾濁、前囊膜收縮、白內障手術後單純皰疹病毒性角膜炎、術後低眼壓、尼龍縫線毒性、白內障手術後長期角膜內皮細胞丟失、角膜水腫、虹膜發炎、角膜-視網膜炎性綜合征、鞏膜炎、鞏膜外層炎、玻璃體束綜合征、術後急性虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、白內障摘除後視網膜外層沉積、伴隨巨細胞沉積的反復膜增殖、毒性玻璃體炎、虹膜後黏連、術後眼內纖維蛋白形成、切口纖維化、黃斑裂孔手術併發症、脈絡膜滲漏和眼前房積膿。
在其它實施方案中，由於包括小瞳孔直徑(例如，小於6mm的術前擴大的瞳孔直徑)、虹膜鬆弛綜合征、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜前膜、高齡(例如，超過65歲、年長者或老年人)、糖尿病、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、黃斑變性或全身性高血壓在內的術前生理學病況或特徵，包括先前的眼外科手術或使用α-1-腎上腺素受體拮抗劑或拉坦前列素的藥物治療在內的術前治療史，包括後囊膜破裂、二次晶狀體囊切開術、虹膜嵌頓、殘留的晶狀體物質或玻璃體脫出在內的外科手術創傷，和尼龍縫線、虹膜固定型人工晶狀體或前房型人工晶狀體的外科手術安置，受試者被鑒定為具有提高的術後炎性病況的風險。
在本發明進一步的方面，由於選自小瞳孔直徑(例如，小於6mm的術前擴大的瞳孔直徑)、虹膜鬆弛綜合征、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜前膜、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、黃斑變性或全身性高血壓的術前生理學病況或特徵，包括先前的眼外科手術或使用α-1-腎上腺素受 體拮抗劑或拉坦前列素的藥物治療在內的術前治療史；包括後囊膜破裂、二次晶狀體囊切開術、虹膜嵌頓、殘留的晶狀體物質或玻璃體脫出在內的外科創傷，和尼龍縫線、虹膜固定型人工晶狀體或前房型人工晶狀體的外科手術安置，受試者被鑒定為具有提高的術後炎性病況的風險。
本發明還提供用於通過鑒定具有患術後炎性病況的生理學風險的受試者和在眼外科手術程序期間眼內給予所述受試者在眼內沖洗載體中包含非類固醇抗炎藥物(NSAID)和α-1腎上腺素受體激動劑散瞳劑的溶液抑制眼外科手術程序之後的術後炎性病況的方法，其中所述NSAID和散瞳劑以足以由於散瞳劑術中促進散瞳和NSAID術中抑制縮瞳維持術中瞳孔直徑從而減少術中創傷和足以通過NSAID的術中和術後抗炎作用抑制術後炎性病況的量包含在溶液中。
本發明提供用於通過在眼外科手術程序期間眼內給予處於術後炎性病況風險中的受試者在眼內沖洗載體中包含非類固醇抗炎藥物(NSAID)和α-1腎上腺素受體激動劑散瞳劑的溶液抑制眼外科手術程序之後的術後炎性病況的方法。所述NSAID和散瞳劑以足以通過促進散瞳和抑制縮瞳維持術中瞳孔直徑的量包含在溶液中，並且給予充足量的溶液以使在眼組織內攝入足以在術後至少六個小時的時期內抑制環氧合酶的量的NSAID，從而抑制術後炎性病況。
本發明現將通過舉例的方式，參考附圖進行更加 詳細的描述，在附圖中：
圖1-3提供實施例1的臨床研究的結果。圖1說明平均瞳孔直徑(PD)隨時間從基線至外科手術結束的平均(±SEM)變化。瞳孔直徑從基線到程序結束以及在皮層清洗結束時從受試者的外科手術視頻記錄以1分鐘的間隔測量。圖2說明研究所得到的外科手術期間任何時間時的最大術中瞳孔收縮。圖3說明術後早期期間的平均眼睛疼痛視覺類比量表(VAS)得分(全分析集人群)。
圖4-7提供實施例2的狗前房研究的結果，並且說明前房給予平衡鹽溶液中的1.0%苯腎上腺素/0.3%酮咯酸注射劑後指定時間點時雌性狗眼睛組織中酮咯酸的平均濃度。圖4顯示角膜、晶狀體囊膜、虹膜-睫狀體(ICB)、眼房水和前部鞏膜中的酮咯酸濃度。圖5顯示球結膜和眼瞼結膜中的酮咯酸濃度。圖6顯示玻璃體液、視網膜、脈絡膜-RPE(外周)、脈絡膜-RPE(反光色素層)和後部鞏膜中的酮咯酸濃度。圖7顯示t=0到t=10小時時視網膜組織中COX-1和COX-2的平均百分比抑制。
本發明提供用於通過在眼外科手術程序期間眼內給予處於術後炎性病況風險的受試者在眼內沖洗載體中包含非類固醇抗炎藥物(NSAID)和α-1腎上腺素受體激動劑散瞳劑的溶液抑制眼外科手術程序之後的術後炎性病況的方法。所述NSAID和散瞳劑以足以通過促進散瞳和抑制縮瞳維持術 中瞳孔直徑的量包含在溶液中，從而減少炎症引起的對眼內結構創傷的可能性。給予充足量的溶液以使在眼組織內攝入足以在術後至少六個小時的時期內抑制環氧合酶的量的NSAID，從而抑制或減小術後炎性病況的可能性或嚴重性。
眼外科手術程序
本發明可用於各種與術後炎性病況的發生相關的眼外科手術程序，包括在眼睛前房或後房實施的眼前段程序和在眼後段實施的程序，例如視網膜程序。在許多情況下，所述程序為前房程序。合適地，期間使用本發明方法的眼外科手術程序為需要瞳孔擴大或散大的程序，通過擴大的瞳孔為外科醫生提供擴大的手術視野和視覺化的眼內結構。根據本發明，所述溶液通過在程序中沖洗和/或注射眼內給予以通過促進散瞳和抑制縮瞳維持瞳孔直徑，從而減少對虹膜和通過虹膜操作的眼內結構的外科創傷。本發明溶液可給予眼前段內，特別是眼前房或眼後房內，或眼後段內。
需要瞳孔擴大和與術後炎症相關的適合實踐本發明的程序的實例包括白內障摘除和晶狀體置換(CELR)、屈光性晶狀體交換(RLE)、玻璃體切除術、視網膜光凝固、視網膜脫離修復、黃斑孔修復、虹膜後腫瘤或腫塊切除、後鞏膜切開術和視神經切開術。CELR和RLE可涉及用於晶狀體摘除和人工晶狀體(IOL)置換的飛秒或手術刀切割、晶狀體乳化。本發明還可通過與一種或多種其它治療劑，例如抗血管內皮細胞生長因數(抗-VEGF)如雷珠單抗的注射一起或同 時，或緊接其注射之前或之後注射本發明溶液與玻璃體內注射引起的炎性病況的抑制結合使用。
眼外科醫生通常在外科手術前使用術前散瞳藥物處理以擴大瞳孔。Behndig,A.等，“Intracameral mydriatics in cataract surgery(白內障手術中的前房散瞳劑)”，Cataract Surgery,Zaidi F.(編輯)，Rijeka,Croatia：InTech 2013：149-172。用一種或多種散瞳劑使瞳孔保持擴大越大和越久，程序就越容易並且風險越小。外科手術期間瞳孔收縮使程序更加困難，並且增加額外併發症的風險。(Behndig 2013)
術後炎症
大部分白內障程序是常規的並且不複雜。Patalano,V.J.，“The risks and benefits of cataract surgery(白內障手術的風險和益處)”，Digital Journal of Ophthalmology,2014年6月26日可訪問http：//www.djo.harvard.edu/site.php？url=/patients/pi/408；A.D.A.M.,Inc.，“Cataracts In-depth report(白內障深度報導)”，The New York Times，2014年6月26日可訪問http：//www.nytimes.com/health/guides/disease/cataract/print.html。但術中併發症的發生常常是不可預知的，並且據估計在美國與3.8%的白內障程序有關。(Patalano 2014)；Greenberg,P.B.等，“Prevalence and predictors of ocular complications associated with cataract surgery in United States veterans(美國退伍軍人中與白內障手術相關的眼併發症的流行及預測因 數)”，Ophthalmology 118(3)：507-514(2011)。
術中縮瞳通過縮小外科醫生的視野和工作區使白內障外科手術程序更加困難。(Behndig 2013)外科手術期間小的瞳孔與增加的術中併發症風險有關，包括後囊膜破裂和玻璃體脫出。Artzen,D.等，“Capsule complication during Cataract surgery：Case-control study of preoperative and intraoperative risk factors：Swedish Capsule Rupture Study Group report 2(白內障手術期間囊膜併發症：術前和術中風險因素的病例對照研究：瑞典囊膜破裂研究組報告2)”，J Cataract Refract Surg 35(10)：1688-1693(2009)；Zare,M.等，“Risk factors for posterior capsule rupture and vitreous loss during phacoemulsification(玻璃體乳化期間後囊膜破裂和玻璃體脫出的風險因素)”，J Ophthalmic Vis Res. 4(4)：208-212(2009)。外科手術操作的可見度和空間的減小也可導致增加的部分晶狀體或整個晶狀體核丟失入玻璃體腔(滴落核)的機會或引起虹膜損傷。(Behndig 2013)
術中縮瞳往往與術中虹膜鬆弛綜合征(IFIS)有關。患IFIS的眼睛具有鬆弛、鼓起的虹膜組織，伴隨著增加的在外科手術期間脫垂和瞳孔收縮的風險。Chang,D.F.,Campbell,J.R.,“Intraoperative floppy iris syndrome associated with tamsulosin(與坦索羅辛相關的術中虹膜鬆弛綜合征)”，J Cataract Refract Surg 31(4)：664-673.22(2005)；Chang,D.F.等，“Prospective multicenter evaluation of cataract surgery in patients taking tamsulosin(Flomax)(服用坦索羅辛(Flomax)的 患者中白內障手術的前瞻性多中心評價)”，Ophthalmology 114(5)：957-964(2007)。已知IFIS病例的數目在接受α-1-腎上腺素受體拮抗劑，例如坦索羅辛(Flomax)治療的患者中特別高。(Chang 2005)；Haridas,A.等，“Intraoperative floppy iris syndrome(IFIS)in patients receiving tamsulosin or doxazosin-a UK-based comparison of incidence and complication rates(接受坦索羅辛或多沙唑嗪治療的患者中的術中虹膜鬆弛綜合征(IFIS)-基於英國的發病率和併發症率的比較)”，Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 251(6)：1541-1545(2013)。坦索羅辛被用於治療良性前列腺增生(非癌性前列腺腫大)的患者。顯著的術中縮瞳已顯示發生在超過70%的這些高風險患者中，甚至當外科手術由有豐富經驗的白內障外科醫生實施時。(Chang 2007)。
即使程序是常規的並且不複雜，外科手術創傷也引起眼內炎症。Lobo,C.，“Pseudophakic cystoid macular edema(人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫)”，Ophthalmologica 227(2)：61-67(2012)；Miyake,K.,Ibaraki,N.,“Prostaglandins and cystoid macular edema(前列腺素與黃斑囊樣水腫)”，Surv Ophthalmol 2(47 suppl 1)：S203-S18(2002)。炎症通常開始于前房，在外科手術切口處或者由於眼內結構例如虹膜或睫狀體直接的機械刺激導致。早期炎症途徑是自我延續的，這意味著炎症最初在強度方面增長，並且從前房擴展到玻璃體和視網膜。(Lobo 2012)；(Miyake 2002)。
炎症與血管擴大和血管滲漏相關。當眼睛在外科 手術後發炎時，視網膜血管滲漏和過量液體積聚引起視網膜腫脹或水腫。(Lobo 2012)；(Miyake 2002)。腫脹可包括黃斑，提供如閱讀或駕駛等任務中使用的靈敏、精細的視覺的特定中心視網膜的區域。涉及黃斑的視網膜腫脹稱為黃斑水腫。黃斑囊樣水腫(CME)由出現解剖學上明顯的液囊或囊腫定義。Ismail,R.,Sallam,A.，“Complications associated with cataract surgery(與白內障手術相關的併發症)”，Cataract Surgery,Zaidi F.(編輯)，Rijeka,Croatia：InTech 2013：221-244。白內障手術後炎症和增加的眼內前列腺素水準已鑒定為CME的原因，並且嚴重的前眼部炎症與術後CME之間存在關聯。Rossetti,L.,Autelitano,A.，“Cystoid macular edema following cataract surgery(白內障手術之後的黃斑囊樣水腫)”，Opin Ophthalmol 11：65-72(2000)。
黃斑囊樣水腫(CME)為白內障和成功的玻璃體視網膜外科手術之後視力減退的主要原因。Loewenstein,A.,Zur,D.，“Postsurgical Cystoid Macular Edema(術後黃斑囊樣水腫)”，Macular Edema,Dev Ophthalmol.,Coscas,G.(編輯)，Basel,Karger 2010：148-159。CME還依然是晶狀體囊切開術、穿透性角膜植入術、鞏膜扣帶術、濾過程序和全視網膜光凝術之後的問題。(Loewenstein 2010)；Shimura,M.等，“Panretinal photocoagulation induces pro-inflammatory cytokines and macular thickening in high-risk proliferative diabetic retinopathy(在高風險增殖性糖尿病視網膜病變中全視網膜光凝術引起促炎性細胞因數和黃斑增厚)”，Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 11：65-72(2000)。術後CME發病率的評估取決於檢測的定義與方法。研究估計白內障手術後CME的流行在4%和20%之間。Wielders,L.等，“Prevention of CME after cataract surgery(白內障手術後的CME預防)”，Cataract Refract Surg Today Eur.53-55(2013)。在每種情況下CME均不導致視力下降，或視力下降是微小的且不易為患者察覺到。臨床上顯著的黃斑水腫與視覺損傷相關，並且估計在高達5.8%的白內障手術後的眼睛中發生。(Lobo 2012)；(Wielders 2013)
一項體內研究評估了作為眼外科創傷模型的兔子中穿刺術之後眼房水中前列腺素的累積。眼房水中PGE2的濃度伴在穿刺之後一個小時時達到峰值，並且在穿刺術後七小時內保持顯著提高，在外科手術損傷後48小時接近基線水準。Graff,G.等，“Transient loss of prostaglandin synthetic capacity in rabbit iris-ciliary body following anterior chamber paracentesis(前房穿刺之後兔虹膜睫狀體中前列腺素合成能力的暫態損耗)”，Ocular Immunology and Inflammation 6(4)：227-238(1998)。該研究說明一旦炎症級聯在眼外科創傷期間開始，前列腺素水準將長期維持提高，潛在地導致不期需的與過度炎症相關的術後病況。
術後炎性病況
眼外科手術誘導的過度炎症可導致許多不期需的術後病況，可使用本發明的方法和組合物抑制或減小這些 病況的嚴重性或發病率。眼前段毒性綜合征(TASS)為其中非傳染性物質進入眼前段並誘導對眼內組織的毒性損害的急性術後炎症反應。幾乎所有的病例均發生在安全無事的白內障外科手術之後，並且，最近已有報導在有晶狀體眼的人工晶狀體植入術後。先前這種綜合征定義為其它名稱，例如無菌性眼內炎或不知原因的術後葡萄膜炎。此外，稱為毒性內皮細胞破壞(TECD)綜合征的病症已有描述，並且被認為是TASS的變體。已經顯示非類固醇抗炎滴劑在若干TASS病例中為一種有益的輔助劑，支持了TASS由炎症介導。Al-Ghouri,A.R.，M.D.,“Toxic Anterior Segment Syndrome(眼前段毒性綜合征)”，2014年11月23日可訪問http：//emedicine.medscape.com/article/1190343-overview。
黃斑囊樣水腫(CME)為其中腫脹或增厚發生在中心視網膜(黃斑)上的無痛病況，並且通常與中心視力模糊或扭曲有關。不太常見的病況包括視物變形症、視物顯小症、盲點和畏光。CME為一種相對常見的病況，並且往往與各種眼睛病況相關，例如年齡相關性黃斑退化(AMD)、葡萄膜炎、視網膜前膜、玻璃體黃斑牽引、糖尿病、視網膜靜脈阻塞、與藥物相關的或眼外科手術之後的。當CME在白內障手術之後發展並且其原因被認為與外科手術直接相關時，其被稱為Irvine-Gass綜合征或人工晶狀體CME。Irvine-Gass綜合征的藥物治療包括NSAID、皮質類固醇和碳酸酐酶抑制劑。白內障外科手術的近期進展，例如晶狀體乳化、小切口手術和折疊型人工晶狀體中的進展，已經導致與白內障外科手術相關 的物理創傷下降。物理外科手術創傷的下降減少了在術後眼睛炎症中起主要作用的前列腺素的釋放。然而，術後炎症依然是患者不適、延遲恢復和在一些情況下，次優視覺結果的原因。如果不進行治療，這種炎症可干擾患者恢復和/或促成其它併發症，例如黃斑囊樣水腫的發展。局部施用NSAID通常用於非傳染性眼睛炎症和白內障外科手術之後的黃斑囊樣水腫的處理和預防。Colin,J.，“The Role of NSAIDs in the Management of Postoperative Ophthalmic Inflammation(NSAID在術後眼睛炎症處理中的作用)”，Drugs 67(9)：1291-308(2007)。
雖然最常見的黃斑囊樣水腫(CME)的原因是由於白內障摘除或其他眼內外科手術後CME Irvine-Gass綜合征，即人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫，許多其它病況也與黃斑區域充滿液體的囊區的臨床表現相關，即非人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫。CME為許多眼內疾病最終的共同路徑，通常涉及視網膜脈管系統。表現可有所不同，取決於致病原；然而，CME可表現為非特異性的臨床發現。如果CME的原因不明顯，詳細的檢眼鏡檢查和偶爾地輔助檢驗可對鑒定原因是必需的。用於治療CME的最常見藥物包括類固醇、非類固醇抗炎藥物(NSAID)和乙醯唑胺。Roth,D.B.,M.D.，“Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema(非人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫)”，2014年11月23日可訪問http：//emedicine.medscape.com/article/1225735-overview#showall。
炎症還似乎在急性術後眼內炎中發揮作用，並且 發明人相信本發明可適合用於改善這種病況。玻璃體腔內地塞米松在急性術後眼內炎治療中的使用依舊存在爭議。臨床醫生已使用這種短效皮質類固醇抑制細菌內毒素、宿主因素和抗生素的炎症效應。在惡性傳染性眼內炎的兔模型中，地塞米松顯示通過小梁網狀結構減少眼內萬古黴素的消除，提示類固醇給予的一個新的潛在益處。Clark,W.L.,M.D.，“Postoperative Endophthalmitis Treatment & Management(術後眼內炎治療&處理)”，2014年11月23日可訪問http：//emedicine.medscape.com/article/1201260-treatment。非類固醇抗炎藥物可提供等價的抗炎功效(對術後炎症和黃斑囊樣水腫二者)，而無通常皮質類固醇相關的不良事件。Rowen,S.，“Preoperative and Postoperative Medications Used for Cataract Surgery(用於白內障外科手術的術前和術後藥物治療)”，Curr Opin Ophthalmol. 10(1)：29-35(1999)。
本發明還可合適地用於抑制術後後囊膜渾濁或前囊膜收縮。在約20%的患者中，白內障手術恢復期間或甚至幾個月之囊膜後部分有時變得模糊，引起後囊膜渾濁。後囊膜渾濁發生是因為白內障手術後殘存的晶狀體上皮細胞在囊膜上生長。Knobbe,C.A.,M.D.，“Cataract Surgery Complications(白內障外科手術併發症)”，2014年11月23日可訪問http：//www.allaboutvision.com/conditions/cataract-complications.htm。已經顯示從孵育的丙烯酸型人工晶狀體持續釋放塞來昔布(一種NSAID)在後囊膜渾濁的體外模型中抑制晶狀體上 皮細胞生長。Davis,J.L.等，“Sustained-release Celecoxib From Incubated Acrylic Intraocular Lenses Suppresses Lens Epithelial Cell Growth in an Ex Vivo Model of Posterior Capsule Opacity(從孵育的丙烯酸型人工晶狀體持續釋放塞來昔布在後囊膜渾濁的體外模型中抑制晶狀體上皮細胞生長)”，J Ocul Pharmacol Ther. 28(4)：359-68(2012)。
本發明還可適合地用於抑制白內障外科手術後的單純皰疹病毒性角膜炎。眼單純皰疹病毒(HSV)感染導致致盲的免疫炎性基質性角膜炎(SK)損傷。早期臨床前事件包括角膜基質中多形核白細胞(PMN)浸潤和新血管形成。已經證明角膜的HSV感染導致環氧合酶2(COX-2)酶類的上調。HSV感染對COX-2的誘導是關鍵性的事件，因為已經顯示用選擇性抑制劑抑制COX-2減少角膜血管生成和SK嚴重性。已經顯示COX-2抑制劑的給予導致減少PMN滲透進入角膜和減小角膜血管內皮細胞生長因數水準，很可能導致減少血管生成反應。Biswas,P.S.等，“Role of Inflammatory Cytokine-induced Cyclooxygenase 2 in the Ocular Immunopathologic Disease Herpetic Stromal Keratitis(炎性細胞因數誘導的環氧合酶2在眼內免疫病理學疾病皰疹性基質角膜炎中的作用)”，J Virol 79(16)：10589-600(2005)。
非類固醇抗炎藥物酮咯酸可預防由於白內障手術和其他程序期間釋放的環氧合酶產物引起的術後低眼壓，指示本發明進一步的功用。評估處於晶狀體乳化治療中的患者中酮咯酸、溴芬酸和奈帕芬胺對PGE2產生的抑制作用的研 究證實相比0.1%奈帕芬胺和0.09%溴芬酸，0.45%酮咯酸達到PGE2的最大抑制。Bucci,F.A.,Jr.等，“Prostaglandin E2 Inhibition of Ketorolac 0.45%,Bromfenac 0.09%,and Nepafenac 0.1% in patients Undergoing Phacoemulsification(經受晶狀體乳化治療的患者中0.45%酮咯酸、0.1%奈帕芬胺和0.09%溴芬酸的前列腺素E2抑制)”，Adv Ther 28(12)：1089-95(2011)。鐳射虹膜切開術之後眼內壓力(IOP)急性增高的可能性是眾所周知的。研究已經顯示鐳射照射虹膜本身也可引起低眼壓，所以這種現象可成為周邊虹膜成形術後IOP響應的另一種解釋。Kim,Y.Y.等，“Biphasic Intraocular Pressure Response to Laser Irradiation of the Iris in Rabbits(兔中鐳射照射虹膜的兩相眼內壓力回應)”，Ophthalmic Res 27(4)：243-8(1995)。
尼龍縫線毒性也可導致術後炎症，並且通過使用本發明合適地抑制。已有報導105名接受簡單、有計劃的白內障囊外摘除(ECCE)和後房人工晶狀體(PC IOL)植入的連續患者中的10名(9.5%)中所發展的一串症狀與體征似乎與傷口縫合有關係。這些體征和症狀包括異物感、結膜充血和可能因局部鞏膜水腫導致的局限於鞏膜傷口及運行10-0尼龍縫線的基礎的鞏膜陷凹的浸潤。臨床表現的時間從1周到6周。在一些情況下結膜染色證明了嗜酸性粒細胞和多形核白細胞。革蘭氏染色、結膜培養和縫線毒物學研究的結果為陰性的。Balyeat,H.D.等，“Nylon Suture Toxicity After Cataract Surgery(白內障手術後的尼龍縫線毒性)”，Ophthalmology 95(11)：1509-14(1988)。
白內障手術在一些情況下可導致長期角膜內皮細胞丟失，而玻璃體切除術可導致角膜水腫，兩種病況均可通過本發明抑制。已經顯示三日或一日劑量的酮咯酸減少外科手術時間、晶狀體乳化時間及能量和內皮細胞丟失並且與一小時前劑量或安慰劑的使用相比，改善術後早期的視敏度。Donnenfeld,E.D.等，“Preoperative Ketorolac Tromethamine 0.4% in Phacoemulsification Outcomes：Pharmacokinetic-response Curve”(術前0.4%酮咯酸胺丁三醇在晶狀體乳化的結果中：藥物代謝動力學回應曲線)，J Cataract_Refract Surg. 32(9)：1474-82(2006)；Hiraoka,M.等，“Factors Contributing to Corneal Complications after Vitrectomy in Diabetic Patients(糖尿病患者中玻璃體切除術後有助於角膜併發症的因素)”，Jpn J Ophthalmol. 45(5)：492-5(2001)。已經顯示0.5%酮咯酸胺丁三醇眼用溶液在控制術後炎症中有效和耐受良好。Simone,J.N.，“Comparison of the Efficacy and Safety of Ketorolac Tromethamine 0.5% and Prednisolone Acetate 1% after Cataract Surgery(0.5%酮咯酸胺丁三醇與1%醋酸潑尼松龍在白內障手術後的功效與安全性的比較)”，J Cataract Refract Surg. 25(5)：699-704(1999)。
人工晶狀體植入可與引起角膜失代償和黃斑囊樣水腫的角膜-視網膜炎性綜合征相關。炎性方面常常不顯著出現，而是表現為輕微睫狀充血、輕微耀斑、前房中等細胞和中度玻璃體炎。在足以維持未發炎眼睛中角膜清晰度的內 皮細胞計數的存在下角膜將失代償。金屬環晶狀體和拋光不良的晶狀體引起虹膜擦傷和毛細管滲漏，這增加該綜合征的嚴重性。假定眼內外科手術起始被人工晶狀體的某些組分增強的炎症反應。用於這種增加的炎症反應的介導可被類固醇和非類固醇抗炎劑抑制。白血細胞及其產物，例如溶酶體酶類的存在可足以保持炎症反應，並引起對異常和正常細胞的損傷。蛋白質與其免疫組分以及補體的存在可牽涉在這種綜合征中。Obstbaum,S.A.等，“Cystoid Macular Oedema and Ocular Inflammation.The Corneo-Retinal Inflammatory Syndrome(黃斑囊樣水腫和眼睛炎症。角膜-視網膜炎症綜合征)”，Trans Ophthalmol Soc U K. 99(1)：187-91(1979)。
術後鞏膜炎和鞏膜外層炎也可通過使用本發明抑制。一些眼外科手術之後壞死鞏膜角膜炎的病例已在最近出版的文獻中報導。該病況可能由外科手術炎症觸發和由局部閉塞血管炎引起：在一個病例中，血管壁中免疫複合物的沉積已被證實。臨床檢驗顯示感染鞏膜中的血管消失，以及組織壞死。Gregersen,E.等，“Necrotizing Sclerokeratitis Following Cataract Extraction(白內障摘除之後的壞死鞏膜角膜炎)”，Klin Monbl Augenheilkd. 193(6)：642-4(1988)。在一個總體682名白內障患者中21個伴隨人工晶狀體插入的有計劃的囊外白內障摘除之後外科手術誘導性彌散性鞏膜炎(SIDS)病例的報導中，發現當與非-鞏膜炎組(平均年齡73.6歲；SD 10.2；Mann-Whitney U-檢驗，p=0.0003)相比時SIDS患者的平均年齡顯著較低(平均年齡62.5歲；SD 13.68)。SIDS與普 通麻醉存在相關性(卡方檢驗，p=0.0008)。21名SIDS患者中的20名回應口服非類固醇抗炎劑，具有良好的視覺結果。Scott,J.A.等，“Surgically Induced Diffuse Scleritis Following Cataract Surgery(白內障手術之後的手術引起的誘導性彌散性鞏膜炎)”，Eye(Lond). 8(Pt 3)：292-7(1994)。
玻璃體束綜合征在眼外科手術後發生，並且由微小的傷口破裂構成，接著為發展為玻璃體束的玻璃體脫出，並且也可合適地通過實施本發明抑制。玻璃體束綜合征在醫源性或非醫源性創傷的情況下發展。醫源性來源的玻璃體束綜合征通常在前段外科手術之後，雖然其也可在眼筋膜囊下注射和肌肉外科手術之後。已有記錄角膜創傷癒合在內皮細胞一側(內層)比較慢。不良的縫合技術是影響傷口破裂的主要因素。將角膜傷口邊緣緊緊壓在一起可證明會起皺，並且也可導致縫合道變大，促使縫合圈內組織壞死。一旦後部傷口裂縫與前部傷口缺陷之間的通訊發生(緊密縫合的組織壞死之後)，前部水溶液可流出；玻璃體嵌頓也可發生，產生玻璃體束。偶爾，可發生縫合圈內絞窄組織完全脫落。Rogue,M.R.,M.D.,M.B.A.,F.P.A.O,“Vitreous Wick Syndrome(玻璃體束綜合征)”，2014年11月23日可訪問http：//emedicine.medscape.com/article/1230457-overview#a0101。比較局部施用非類固醇抗炎藥物或皮質類固醇後分離角膜傷口所需力度的研究發現類固醇治療引起比NSAID治療弱的角膜傷口疤痕。McCarey,B.E.等，“Corneal Wound Healing Strength with Topical Antiinflammatory Drugs(使用局部抗炎 藥物的角膜傷口癒合能力)”，Cornea 14(3)：290-4(1995)。
本發明還為術後急性虹膜睫狀體炎或術後虹膜及睫狀體炎症提供治療機會。已經報導了對輔助使用非類固醇抗炎藥物在14名患者中治療慢性虹膜睫狀體炎的評估，其中8名患有幼年型類風濕性關節炎，6名患有特發性虹膜睫狀體炎。在所有患者中，將NSAID加入其治療療程中改善虹膜睫狀體炎的活性，允許減少皮質類固醇藥物劑量。這些資料提示NSAID治療在兒童慢性虹膜睫狀體炎的治療中可具有輔助作用。Olson,N.Y.等，“Nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy in chronic childhood iridocyclitis(慢性幼年型虹膜睫狀體炎的非類固醇抗炎藥物治療)”，Am J Dis Child 142(12)：1289-92(1988)。白內障為幼年型特發性關節炎相關葡萄膜炎的早期併發症。在嚴格控制葡萄膜炎下，IOL植入是該類患者視覺恢復的重要替代選擇。在白內障手術之前、期間或之後用NSAID控制葡萄膜炎呈現本發明進一步的功用。Kotaniemi,K.等，“Intraocular Lens Implantation in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis(幼年型特發性關節炎相關的葡萄膜炎患者中的人工晶狀體植入)”，Ophthalmic Res. 38(6)：318-23(2006)。
此外本發明可用於抑制白內障摘除後視網膜外層沉積引起的炎症。在一項被鑒定為患有其中後囊膜屏障被打破的白內障摘除後視網膜外層沉積的2名患者的報告中，發現炎症被限制到後段，並且，對感染原因的研究性檢查為陰性的。Behera,U.C.，“Epiretinal Deposits Post Cataract Extraction(白內障摘除後視網膜外層沉積)”，Retin Cases Brief Rep. 7(4)：359-61(2013)。
伴隨巨細胞沉積的反復膜增殖可伴隨一些白內障手術病例。一項報告發表了在其眼睛中(在第一個病例中兩隻眼睛，在第二個病例中左眼)經受AcrySof IOL(SA60AT)植入以治療白內障和伴隨葡萄膜炎的玻璃體混濁的72歲日本女性和67歲日本男性的結果。雖然眼內炎症看起來被成功控制，後囊膜的後表面上巨細胞沉積的數量伴隨分別在5和9個月後囊膜渾濁的發展而逐漸增加，並且需要摻釹釔鋁石榴石(Nd：YAG)鐳射晶狀體囊切開術。Iwase,T.，“Reiterative Membranous Proliferation With Giant-Cell Deposits on Hydrophobic Acrylic Intraocular Lenses After Triple Procedures in Eyes with Cataracts and Uveitis(三重程序後白內障和葡萄膜炎眼睛中伴隨疏水丙烯酸人工晶狀體上巨細胞沉積的反復膜增殖)”，Cutan Ocul Toxicol. 29(4)：306-11(2010)。
玻璃體腔注射後眼內炎症的11個病例的報告指示了本發明的另一個合適用途。這些病例中僅一個涉及伴隨視網膜膿腫傳染性眼內炎，所有其他涉及毒性玻璃體炎。七隻眼顯示眼前房積膿，五隻彌散性視網膜出血。毒性反應在注射後48小時內發生，然而在眼內炎病例中，其在72小時後發生。報告的作者認為這種反應的原因為所使用特定注射器商標。改變為另一注射器商標後，在接下來的6個月期間無進一步的毒性玻璃體炎病例發生。Ness,T.等，“Toxic Vitreitis Outbreak After Intravitreal Injection(玻璃體腔注射 後毒性玻璃體炎爆發)”Retina. 30(2)：332-8(2010)。
黏連為其中虹膜附著到角膜(即，前膜黏連)或晶狀體(即，後膜黏連)上的眼睛病況，外科手術程序之後這種病況的實例可通過本發明抑制。黏連可由眼睛創傷、虹膜炎或虹膜睫狀體炎引起並且可導致某些類型的青光眼。局部皮質類固醇已常規地用於抑制炎症。維基百科編著者，" Synechia(eye)(黏連(眼))" Wikipedia,The Free Encyclopedia，2014年11月23日可訪問http：//en.wikipedia.org/wiki/Synechia_(eye)。
本發明還可用於抑制術後眼內纖維蛋白形成。0.1%雙氯芬酸鈉對白內障外科手術後前部炎症的抗炎作用已有報導。當雙氯芬酸鈉眼用溶液與局部皮質類固醇組合使用時，無全身性或眼睛疾病的患者中術後纖維蛋白沉澱明顯較少。在其他患者，尤其是患有糖尿病、原發性閉角型青光眼和剝脫綜合征的那些患者中纖維蛋白沉澱也減少。Matsuo,K.等，“Clinical Efficacy of Diclofenac Sodium on Postsurgical Inflammation After Intraocular Lens Implantation(人工晶狀體植入後雙氯芬酸鈉在術後炎症方面的臨床功效)”，Refract Surg. 21(3)：309-12(1995)。
平坦部玻璃體切除術之後切口併發症的四個病例說明了本發明用於抑制切口纖維化的功用。正如所報導的，在每個例子中傷口部位均發生過度纖維化。在一名患者中，病症是輕微的，並且在其一生中不引起臨床困難；然而，在三個嚴重病例中，眼睛繼發性損失至眼內組織(纖維化變化)和眼球萎縮。可能起作用的因素包括糖尿病、過度創傷及傷 口部位壞死、術後炎症和傷口中玻璃體的牽涉。Kreiger,A.E.，“Incisional Complications in Pars Plana Vitrectomy(平坦部玻璃體切除術中的切口併發症)”，Mod Probl Ophthalmol. 18：210-23(1977)。
本發明可用於治療脈絡膜新生血管化和黃斑裂孔外科手術治療之後的其它併發症。在所報導的全層黃斑裂孔玻璃體切除外科手術併發症的研究中，注意到39只眼睛(41%)中的後段併發症。視網膜色素上皮細胞改變和視網膜脫落的發病率分別為33%和11%。一個由巨大視網膜裂孔引起的視網膜脫落的病例導致光感視敏度。其他併發症包括兩隻眼睛複通黃斑裂孔(2%)、一隻眼睛黃斑囊樣水腫(1%)、一隻眼睛脈絡膜新生血管膜(1%)和一隻眼睛眼內炎(1%)。Banker,A.S.，“Vision-Threatening Complications of Surgery for Full-Thickness Macular Holes.Vitrectomy for Macular Hole Study Group(全層黃斑裂孔外科手術中威脅視力的併發症。黃斑裂孔玻璃體切除術研究組)”，Ophthalmology. 104(9)：1442-52(1997)。初步研究已報導提示局部酮咯酸可補充玻璃體內雷珠單抗減少脈絡膜新生血管化中中心黃斑厚度的平均6-月變化的活性。Russo,A.等，“A Randomised Controlled Trial of Ranibizumab With and Without Ketorolac Eyedrops for Exudative Age-Related Macular Degeneration(含有和不含酮咯酸滴眼劑的雷珠單抗用於滲出性的年齡相關性黃斑退化的隨機對照試驗)”，Br J Ophthalmol. 97(10)：1273-6(2013)。
脈絡膜滲漏為脈絡膜上腔空間中異常液體的積聚，是一種常見青光眼外科手術併發症，並且可通過實踐本發明合適地抑制。脈絡膜滲漏也可由其他眼內外科手術程序和許多病況，包括炎性和傳染性疾病、創傷、腫瘤、藥物反應和靜脈充血引起。先天性原因落入葡萄膜滲漏綜合征之下，該綜合征為通常考慮排除性診斷的罕見病況。Reddy,A.C.,M.D，“Diagnosis and Management of Choroidal Effusions(脈絡膜滲漏的診斷和處理)”，2014年11月23日可訪問http：//www.aao.org/publications/eyenet/201211/pearls.cfm？RenderForPrint=1&。
眼前房積膿被視為眼前房下面部分的淡黃色分泌液，由炎性細胞形成。其為白細胞滲出物，並且為前葡萄膜和虹膜炎症，即虹膜炎的標誌，虹膜炎為前葡萄膜炎的一種形式。眼前房積膿已在處於晶狀體乳化治療中的患類風濕性關節炎的患者中報導。這名70歲的女性在左眼進行安全無事的晶狀體乳化時維持系統性甲基氫化潑尼松劑量。術後第一天，她發展了無菌眼前房積膿，這使用局部和全身性療法強有力地治療，導致炎性反應的逐漸消退。患者隨後在右眼進行晶狀體乳化。此次術前處理中唯一的顯著不同在於患者外科手術前四天接受局部氧氟沙星和酮咯酸。術後炎性反應得到更多控制。患者繼續給予酮咯酸和醋酸潑尼松龍，導致常見的術後炎性反應。Caronia,R.M.，“Antiinflammatory Effect of Preoperative Ketorolac in Phacoemulsification(術前酮咯酸在晶狀體乳化中的抗炎效應)”，J Cataract Refract Surg. 28(10)：1880-1(2002)。該報告提示本發明可具有抑制眼外科手術之後的眼前房積膿的功用。
素因性病況
本發明還提供用於通過鑒定具有患術後炎性病況的生理學風險的受試者和在眼外科手術程序期間眼內給予受試者在眼內沖洗載體中包含非類固醇抗炎藥物(NSAID)和α-1-腎上腺素受體激動劑散瞳劑的溶液抑制眼外科手術程序之後的術後炎性病況的方法，其中NSAID和散瞳劑以足以抑制術後炎性病況的量包含在溶液中。
外科手術期間小瞳孔尺寸也與增加的術後併發症風險有關。(Artzen 2009)；(Zare 2009)。研究已經鑒定了幫助外科醫生預測哪些患者可能在外科手術期間有併發症風險的風險因素。高齡、先前的眼外科手術和具有眼部表現的糖尿病在已與提高的術中併發症風險相關聯的患者相關性因素之中。(Greenberg 2011)。糖尿病(DM)個體常常傾向於發展白內障；據估計超過25%的白內障患者也患有伴隨性DM。2012年9月30日可訪問National Diabetes Clearing House,diabetes.niddk.nih.gov；Ostri C.等，“Phacoemulsification cataract surgery in a large cohort of diabetes patients：visual acuity outcomes and prognostic factors(一大群糖尿病患者中的晶狀體乳化白內障外科手術：視敏度結果和預後因素)”，J Cataract Refract Surg 37(11)：2006-2012(2011)。經受白內障外科手術的DM個體具有比無DM個體大的術中縮瞳的傾向。 這可能導致更多的術後併發症，例如術後黃斑囊樣水腫的發展、日益惡化的糖尿病性黃斑水腫、增殖性糖尿病性視網膜病變的進展和虹膜發紅的發展。Oetting,T.，“Complicated cataract cases.Cataract surgery and diabetes(併發性白內障病例。白內障外科手術和糖尿病)”ASCRS EyeWorld，2014年11月25日可訪問http：//www.eyeworld.org/article-cataract-surgery-and-diabetes。
全身性疾病、術中併發症和預先存在的眼睛病況為影響CME發展的風險因素(Loewenstein 2010)。術後CME的全身性風險因素包括糖尿病，其甚至在不存在糖尿病性視網膜病變的情況下促進CME的發展。Schmier J.等，“Evaluation of costs for cystoid macular edema refractory to topical medications(耐受局部用藥的黃斑囊樣水腫費用的評估)”，Ophthalmology 104：2003-2008(1997)。全身性高血壓明顯增加術後CME的發病率。Flach,A.，“The incidence,pathogenesis and treatment of cystoid macular edema following cataract surgery(白內障外科手術之後黃斑囊樣水腫的發病率、發病機制和治療)”，Trans Am Ophthalmol Soc 96：557-634(1998)。全身性高血壓也是視網膜靜脈阻塞的風險因素，其本身增加CME。(Loewenstein 2010)。
某些外科手術併發症也提高CME的風險。後囊膜破裂，以及二次晶狀體囊切開術，包括YAG晶狀體囊切開術，與較高的CME發病率相關。玻璃體脫出使CME流行增加10-20%。虹膜嵌頓為CME的額外風險因素，與某些類型 的人工晶狀體，特別是虹膜固定型IOL和前房型IOL同樣。(Loewenstein 2010)。關於平坦部玻璃體切除術之後CME患者的殘存晶狀體碎片的綜述證實8%具有白內障摘除中植入的溝-固定(sulcus-fixated)後房型IOL的眼睛，以及46%無晶狀體或具有前房型IOL的眼睛發展為CME。Cohen,S.等，“用於殘存的晶狀體碎片的平坦部玻璃體切除術後黃斑囊樣水腫(Cystoid macular edema after pars plana vitrectomy for retained lens fragments)”，J Cataract Surg 32：1521-1526(2006)。
某些預先存在的病況也增加術後CME風險。這些病況可危害血-視網膜屏障的完整性，並且增強炎性活動。這些包括葡萄膜炎，其中CME為白內障外科手術之後不良視覺結果的最重要的原因。(Loewenstein 2010)。如上文所指出的，術前糖尿病性視網膜病變顯著增加CME起始和持續的風險(Iliff,W.，“Aphakic cystoid macular edema and the operating microscope：is there a connection？(無晶狀體黃斑囊樣水腫和手術顯微鏡：兩者之間有關係嗎？)”，Trans Am Ophthalmol Soc 83：476-500(1985))，而視網膜靜脈阻塞和視網膜前膜(ERM)的歷史也預測CME的發展。Henderson,B.等，“Clinical pseudophakic cystoid macular edema.Risk factors for development and duration of treatment(臨床人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫。發展的風險因素與治療時間)”，J Cataract Refract Surg 33：1550-1558(2007)。拉坦前列素在青光眼患者中關於人工晶狀體眼CME局部使用已有報導。Warwar,R.等，“Cystoid macular edema and anterior uveitis associated with latanoprost use.Experience and incidence in a retrospective review of 94 patients(與拉坦前列素使用相關的黃斑囊樣水腫和前葡萄膜炎。94名患者的回顧性調查中的經歷和發病率)”，Ophthalmology 105：263-268(1998)。
根據本發明的一個方面，由於包括小的瞳孔直徑(例如，小於6mm的術前擴大的瞳孔直徑)、虹膜鬆弛綜合征、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、視網膜前膜、高齡(例如，超過65歲、高齡或老年人)、糖尿病、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、黃斑變性或全身性高血壓在內的術前生理學病況或特徵，包括先前眼外科手術或使用α-1-腎上腺素受體拮抗劑或拉坦前列素的藥物治療在內的術前治療史，包括後囊膜破裂、二次晶狀體囊切開術、虹膜嵌頓、殘留的晶狀體材料或玻璃體脫出在內的外科創傷，和尼龍縫線、虹膜固定型人工晶狀體或前房型人工晶狀體的外科手術安置，用本發明NSAID和α-1-腎上腺素受體激動劑的溶液治療的受試者被鑒定為具有提高的術後炎性病況風險。正如本文所使用的，術後炎性病況“提高的風險”指眼科程序之後經歷術後炎性病況的風險比經受相同程序的不具有任何素因性風險特徵的健康受試者中同種術後炎性病況的平均發病率高的受試者。
處於提高的術後炎症風險中的受試者可由外科醫生在外科手術前基於患者的術前生理學病況或特徵或術前治療史或與增加的術後炎症發病率相關的縫線或眼內裝置的有計劃安置鑒定為具有提高的術後炎症風險。一經鑒定，外科醫生可在手術程序期間給予本發明的溶液以預先降低或減 少術後炎症的發病率或嚴重性。或者外科醫生可在手術程序期間預防性地給予本發明的溶液以處理由於外科創傷的特性例如，後囊膜破裂、二次晶狀體囊切開術、虹膜嵌頓、殘留的晶狀體材料或玻璃體脫出，或計畫外使用與增加的術後炎症發病率相關的縫線或裝置可在程序期間被鑒定的提高的術後炎症風險。
藥劑
很大範圍的眼外科手術程序誘導眼內炎症。如上述穿刺術研究所證明的，一旦炎性級聯起始，前列腺素水準保持提高達七小時。本發明的方法提供NSAID和α-1-腎上腺素受體激動劑散瞳劑的組合的術中遞送。在本發明的優選實施方案中，NSAID為酮咯酸且α-1-腎上腺素受體激動劑散瞳劑為苯腎上腺素。
NSAID通過環氧合酶(COX)酶類抑制前列腺素形成的影響已在一些研究中顯示具對預防CME具有重要影響。Wolf,E.J.等，“Incidence of visually significant pseudophakic macular edema after uneventful phacoemulsification in patients treated with nepafenac(用奈帕芬胺治療的患者中安全無事的晶狀體乳化後視覺上顯著的人工晶狀體眼黃斑水腫的發病率)”，J Cataract Refract Surg 33：1546-1549(2007)；Cervantes-Coste,G.等，“Inhibition of surgically induced miosis and prevention of postoperative macular edema with nepafenac(用奈帕芬胺抑制外科手術誘導的縮瞳和預防術後黃斑水 腫)”，Clin Ophthalmol 3：219-226(2009)；Donnenfeld,E.D.等，“Preoperative ketorolac tromethamine 0.4% in phacoemulsification outcomes：pharmacokinetic-response curve(晶狀體乳化的結果中術前0.4%酮咯酸胺丁三醇：藥物代謝動力學回應曲線)”，J Cataract Refract Surg. 32：1474-1482(2006)。
用於本發明的合適的非類固醇抗炎性藥物(NSAID)包括氟比洛芬、舒洛芬、雙氯酚酸、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、奈帕芬胺和溴芬酸。優選的NSAID為酮咯酸。如本文所使用的，“酮咯酸”意指鹽形式的酮咯酸，例如酮咯酸胺丁三醇[(+/-)-5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪(pyrrolizine)-1-甲酸：2-胺基-2(羥甲基)-1,3-丙二醇(1：1)]。在本發明的一個配方中酮咯酸作為酮咯酸胺丁三醇鹽[(+/-)-5-苯甲醯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸：2-胺基-2(羥甲基)-1,3-丙二醇(1：1)]包含在內。酮咯酸為非類固醇抗炎藥物吡咯並吡咯族中的成員。酮咯酸HCl為R-(+)和S-(-)對映體的外消旋混合物，其可以三種晶體形式存在，所有晶體形式在水中同等可溶。酮咯酸為抑制兩種環氧合酶酶類(COX-1和COX-2)的非類固醇抗炎藥物，當根據本發明使用時導致前列腺素的組織濃度降低以減少外科創傷引起的疼痛。酮咯酸，通過抑制眼睛外科手術損傷或虹膜的直接機械刺激繼發的前列腺素合成，當根據本發明使用時還預防外科手術誘導的縮瞳。
在本發明中用作散瞳劑的合適的α-1-腎上腺素受體激動劑包括，例如，苯腎上腺素、腎上腺素、羥甲唑啉和萘甲唑啉。優選的α-1-腎上腺素受體激動劑為苯腎上腺素。 如本文所使用的，“苯腎上腺素”意指鹽形式的苯腎上腺素，例如苯腎上腺素HCl[(-)-m-羥基-a-[(甲基胺基)甲基]苄基乙醇鹽酸鹽]。苯腎上腺素為α-1-腎上腺素受體激動劑，並且，在眼睛中通過收縮虹膜的放射肌充當散瞳劑。
根據本發明，NSAID和α-1-腎上腺素受體激動劑溶液在程序期間通過沖洗和/或注射眼內給予，以通過促進散瞳和抑制縮瞳維持瞳孔直徑，從而減少對虹膜和通過虹膜操作的眼內結構的外科手術創傷。因此外科手術程序期間散瞳劑(例如，苯腎上腺素)和抗縮瞳劑(例如，酮咯酸)二者的局部眼記憶體在提供互補機制以預先限制程序期間創傷引起的炎症。上述(Graff 1998)在外科創傷兔子模型中使用穿刺術的體內研究證明，眼睛外科手術創傷之後，前列腺素水準在高達7小時的時期內保持提高。下面實施例2中所述的在狗中測定前房內給予苯腎上腺素和酮咯酸溶液之後視網膜和其它眼組織中的酮咯酸濃度的體內研究證明術中視網膜和其它眼睛組織中對酮咯酸的吸收出人意料地處於足以在藥物給予之後至少8小時抑制眼組織中至少90%的COX-1和COX-2水準，和在藥物給予之後至少10小時在眼組織中抑制了至少85%的水準。因此，本發明通過憑藉互補的散瞳和抗縮瞳作用減輕創傷和通過預先抑制前列腺素釋放抑制外科手術程序期間的炎症，並且在術後環氧合酶水準提高最多的時期內繼續抑制炎症。
製劑
NSAID和α-1-腎上腺素受體激動劑包含在作為載體的水性溶劑中以提供藥物組合物或溶液。水性載體合適地是注射用水(WFI)，其為無菌、無溶質的蒸餾水製備物。或者，可使用對眼內組織無害並且不將不利影響製劑的穩定性的其它水性載體，例如去離子水或首次評估對穩定性的潛在影響後，鹽水或平衡鹽溶液，例如下文所述的。
合適地將本發明NSAID和α-1-腎上腺素受體激動劑的溶液調節至pH 5.8-6.8，優選地至約6.3。可根據需要加入氫氧化鈉和鹽酸以將製劑調節至該pH。通過使用緩衝系統合適地維持期需的pH。一個這樣的合適系統為包含一水檸檬酸和脫水檸檬酸鈉的檸檬酸鹽緩衝液，另一個合適的系統為包括二堿式磷酸鈉和一堿式磷酸鈉的磷酸鈉緩衝液。任一緩衝體系中均可在10mM-100mM範圍內的合適濃度下使用，並且合適地可為20mM。如下述實施例1中所述，檸檬酸鈉為優選的用於無防腐劑和抗氧化劑的製劑中的緩衝液。檸檬酸鹽緩衝液中的檸檬酸，具有螯合二價陽離子的能力並且因此也可預防氧化，提供抗氧化作用和緩衝作用。如本文所使用的，術語“無抗氧化劑”排除了其他抗氧化劑的使用，但是不排除緩衝劑的使用，例如作為緩衝系統的部分包含在內的檸檬酸。
本發明NSAID和α-1-腎上腺素受體激動劑的溶液，例如，苯腎上腺素和酮咯酸組合藥物溶液，在通過眼內沖洗或注射給予前通過注射到袋、瓶子或其他眼內沖洗液容器中合適地稀釋成眼內沖洗液。合適的眼內沖洗液包括鹽 水、乳酸林格氏液、平衡鹽溶液或與水性製劑相容並且對眼組織無害的任何其它沖洗液。一種合適的眼內沖洗載體包括一種或多種，優選所有，下列佐劑：充足的電解質以提供生理學平衡的鹽溶液、細胞能量來源、緩衝劑和自由基清除劑。一種合適的溶液(在下文的實施例中稱為“平衡鹽溶液”或“BSS”)包括：50-500毫摩鈉離子、0.1-50毫摩鉀離子、0.1-5毫摩鈣離子、0.1-5毫摩鎂離子、50-500毫摩氯離子和0.1-10毫摩磷酸根的電解質、濃度為10-50毫摩的作為緩衝液的碳酸氫鹽、選自右旋糖和葡萄糖的濃度為1-25毫摩的細胞能量來源和濃度為0.05-5毫摩的作為自由基清除劑(即抗氧化劑)的榖胱甘肽。
稀釋和給予本發明優選的苯腎上腺素和酮咯酸組合物的合適方法的一個實例使用下述表1中所描述的本發明製劑。該溶液的4.5mL等分試樣，包括作為單次使用的預期量的4.0mL和溢裝量0.5mL，包含在無菌密閉的單次使用小瓶內，且意在用於與眼外科手術期間給予的沖洗液混合。通過注射器從該小瓶中取出4mL並通過注射到500mL BBS袋或瓶中與500mL BBS混合以提供用於局部遞送至眼的在沖洗液中483μM苯腎上腺素和89μM酮咯酸的終濃度。
在本發明的另一個方面，可提供用於沖洗的無菌液體藥物製劑，其中苯腎上腺素和酮咯酸已在眼內沖洗載體中混合，使其已經稀釋至外科手術期間局部遞送至眼內組織所需的每種活性藥物成分的濃度，並且包含在無菌袋、瓶或其它沖洗載體中。例如，這樣的用於沖洗的製劑可包含濃度 為30-720μM的苯腎上腺素和濃度為10-270μM的酮咯酸，或優選地可包含濃度為90-720μM的苯腎上腺素和濃度為44-134μM酮咯酸。
如上所述，示例性的穩定的本發明液體藥物製劑包含在緩衝水性載體中的苯腎上腺素和酮咯酸。本發明組合藥物組合物中苯腎上腺素的合適濃度的範圍為10mM-500mM，優選地45mM-112mM。本發明組合藥物組合物中酮咯酸的合適濃度的範圍為2mM-75mM，優選地8.5mM-24mM。緩衝系統，例如檸檬酸鈉緩衝系統，以10-100mM，優選約20mM的濃度合適地包含在內。用於根據本發明使用的示例性製劑在下表1中闡述。如果需要，當製備製劑時可加入氫氧化鈉和/或鹽酸調節pH至約6.3。
Figure 109129385-A0101-12-0037-1
製劑中所包含的藥物活性成分的量可表述為摩爾比率。苯腎上腺素與酮咯酸的摩爾比率範圍可為1：1-13：1，更合適地範圍從3：1到10：1。如上表1中所表現的，一個示例性的苯腎上腺素與酮咯酸的摩爾比率為5.4：1的苯腎上腺素：酮咯酸。
將本發明的這種示例性製劑稀釋至用於局部遞送的眼內沖洗載體中之後，苯腎上腺素的給藥濃度可為3-7,200μM，更合適地30-720μM，更優選地90-720μM，甚至更優選地240-720μM，最優選地約483μM。將本發明的製劑稀釋至用於局部遞送的眼內沖洗載體中之後，酮咯酸的給藥濃度可為3-900μM，更合適地10-270μM，更優選地44-134μM，甚至更優選地30-90μM，且最優選地約90μM。
必須注意的是如本文和所附的申請專利範圍中所使用的，單數形式“a”、“an”和“the”包括多個所指物，除非上下文另外清楚地指示。因此，例如，提及“一種賦形劑”包括多個這種賦形劑和本領域技術人員所知的其等價物等。如本文所使用的術語“約”理解為意指所述條件或數量可存在變更，所述變更可為所給值的5%、10%、15%或最高且包括20%。
本文所論述的出版物為其在本申請提交日之前的公開內容單獨提供。本文中無內容解釋為承認本發明無權憑藉在先發明先於這些出版物。此外，所提供的出版物的日期可能與實際出版日期不同，這需要獨立確認。所有引文通過引用結合到本文中。
實施例
實施例1
評估白內障外科手術和人工晶狀體置換中1%苯腎上腺素/0.3%酮咯酸的散瞳維持和術後疼痛預防的臨床研究
本實施例描述為評估當用於在白內障外科手術和人工晶狀體(IOL)置換期間維持散瞳和之後預防術後疼痛時如表1中所述配製的1%苯腎上腺素和0.3%酮咯酸注射劑的有效性和安全性而實施的兩個三期臨床研究。
方法
進行兩個關鍵的、多中心、隨機的、平行組、雙盲的、安慰劑對照的三期研究(研究1和研究2)以支持1%苯腎上腺素和0.3%酮咯酸注射劑(OMS302)用於維持術中散瞳、防止術中縮瞳和減少與白內障手術和IOL置換相關的早期術後眼睛疼痛的用途。這些研究中在美國和荷蘭總共有20個點登記受試者。
受試者隨機接受OMS302或安慰劑。將單次給予的研究藥物OMS302(配製在20mM檸檬酸鈉緩衝液中的483μM苯腎上腺素和89μM酮咯酸)或安慰劑(20mM檸檬酸鈉緩衝液)加至平衡鹽溶液(BSS，500mL)中，並在程序期間作為標準沖洗液的部分前房給予。進行長達14天(研究1)或90天(研究2)的術後評估；綜合安全分析限於直至術後14天收集的資料。研究中的所有受試者(OMS302處理的和安慰劑處理的)接受標準護理術前局部散瞳劑和麻醉劑。
對於綜合分析預先指定了兩個聯合的主要終點：1)外科手術期間的術中瞳孔直徑和2)外科手術之後術後早期的眼睛疼痛。將每個受試者的外科手術程序用視頻記錄，並通過單個隱蔽的中央閱讀器以一分鐘的間隔測量從切開傷口的時間(外科手術基線)直至傷口縫合(外科手術終點)的瞳孔直徑變化。術後眼睛疼痛在外科手術後2、4、6、8和10-12小時以及第2、7和14天使用受試者-評估視覺類比量表(VAS)測量。
次要關鍵終點包括在皮層清理結束後瞳孔直徑<6mm、外科手術期間任何時候瞳孔直徑<6mm、術中瞳孔收縮
Figure 109129385-A0101-12-0040-11
2.5mm、術後第一個12小時內評估的任何時間點的中度至重度眼睛疼痛(VAS
Figure 109129385-A0101-12-0040-12
40)和術後第一個12小時內評估的所有時間點的無眼睛疼痛(VAS=0)。事後二級分析包括受試者術中瞳孔收縮和外科手術當天止痛劑使用的分類。
統計分析
各個研究獨立進行。兩項研究的樣品大小計算相同：每個研究中總計400名受試者(每個治療方案中200名受試者)，提供99%的能力檢測瞳孔直徑從基線變化的平均曲線下面積(AUC)中0.6mm(標準差[SD]：0.7mm)的差異，並提供96%的能力使用雙側t-檢驗以α=0.05檢測術後第一個12小時期間眼睛疼痛VAS的平均AUC中5.0mm(SD：13.3mm)的差異。
外科手術期間瞳孔直徑從基線變化的平均AUC 計算如下：1)使用梯形法則計算從外科手術基線到傷口縫合的瞳孔直徑的AUC，2)將結果除以最終瞳孔直徑值的時間以獲得平均AUC，和3)從平均AUC減去基線瞳孔直徑。術後第一個10-12小時期間眼睛疼痛VAS的AUC也使用梯形法則計算，平均AUC定義為AUC除以該時間範圍內從第一個VAS得分到最後一個VAS得分的小時數。對於兩個主要終點，使用通過隨機化層分層的一般化Cochran-Mantel-Haenzel(CMH)檢驗比較組合的兩個研究的兩個治療方案(LaVange等，2005)。
如果在分類中頻率小於5，使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗對所有呈現的二級功效分析進行治療比較。所有統計分析均使用SAS軟體(版本9.3，SAS Institute,Inc.，Cary NC)進行。
結果-功效
白內障外科手術或IOL置換程序期間，OMS302在維持散瞳方面優於安慰劑。在具有用於測定瞳孔直徑的可用視頻圖像的759名受試者中，對於OMS302組(n=379)瞳孔直徑從基線變化的平均AUC為0.08mm，相比之下安慰劑組(n=380)為-0.50mm，CMH加權均數差(OMS302-安慰劑)(標準誤差[SE])為0.58mm(0.04)(95%置信區間[CI]：0.51，0.65；p<0.0001)。外科手術開始之後，用OMS302處理維持基線瞳孔直徑，而用安慰劑處理觀察到瞳孔逐漸縮小(圖1)。用皮層清洗完成時和外科手術期間任何時間瞳孔直徑<6mm評估受試者發病率的二級功效分析的結果也對OMS302處理有利(表 2)。皮層清洗完成時瞳孔直徑<6mm、外科手術期間任何時間瞳孔直徑<6mm和術中瞳孔收縮度
Figure 109129385-A0101-12-0042-13
2.5mm的受試者的比例在OMS302-處理的受試者中顯著低於安慰劑處理的受試者(每個終點p<0.0001)。比安慰劑受試者少得多的OMS302-處理的受試者經歷大於1mm的術中瞳孔收縮(圖2)。
Figure 109129385-A0101-12-0042-2
Figure 109129385-A0101-12-0043-3
與安慰劑相比，用OMS302處理與早期術後眼睛疼痛顯著減少相關。OMS302組術後第一個12小時期間的眼睛疼痛VAS得分(平均AUC=4.16mm，n=403)比安慰劑組(平均AUC=9.06mm，n=403)低超過50%。眼睛疼痛得分AUC中CMH加權均數差(OMS302-安慰劑)(SE)為-4.89mm(0.80)(95% CI：-6.46，-3.31；p<0.001)。用OMS302處理的受試者中在每個術後時間點的平均VAS得分更低(圖3)。與安慰劑相比，OMS302在所有術後時間點均無眼睛疼痛(VAS=0)的受試者的比例顯著較高(分別25.8%對17.1%，p=0.0027；表2)，並且與安慰劑相比，OMS302在任何術後時間點中度到重度眼睛疼痛(VAS
Figure 109129385-A0101-12-0043-14
40)的受試者的比例顯著較低(分別7.2%對14.1%，p=0.0014)。值得注意地，除了OMS302組中VAS疼痛得分較低外，與安慰劑相比用OMS302處理的受試者手術 當天止痛劑的使用也顯著較低(分別24.6%對35.1%，p=0.0010)。
結果-安全性
在彙集的安全性分析中所包含的808名受試者(403名OMS302，405名安慰劑)中，513名(63.5%)經歷至少一次治療-緊急不良事件(TEAE)。接受OMS302處理的受試者中報告TEAE的受試者的比例(242/403[60.0%])比接受安慰劑處理的受試者(271/405[66.9%])中略低。多數TEAE嚴重性為輕度或中度。在兩個研究中僅報導了一例嚴重不良事件。該事件(由於認為與研究藥物無關的觸電死亡)也是導致研究過早停藥的唯一事件。
最頻繁報導的TEAE由眼睛疼痛(受試者總體35.1%報導)、眼睛炎症(15.5%)、前房炎症(8.7%)、頭痛(7.9%)、眼內壓升高(4.1%)、後囊膜渾濁(4.1%)、眼睛不適(4.1%)、畏光(4.0%)、角膜水腫(2.8%)、視覺模糊(2.7%)、結膜充血(2.6%)和眼睛異物感(2.2%)組成。這些事件在每個治療組中以相似的受試者比例報告，除了眼睛疼痛、頭痛、眼睛不適、畏光和視覺模糊，略多(治療組之間>1%的差異)的安慰劑受試者(分別為40.0%、9.4%、5.2%、4.9%、4.2%)比OMS302受試者(分別為30.3%、6.5%、3.0%、3.0%、1.2%)經歷這些事件。眼內壓升高為唯一在略高(>1%的差異)比例的OMS302-處理的受試者中發生的常見TEAE(4.7% OMS302對3.5%安慰劑)。
總計18名受試者(13名[3.2%]安慰劑受試者和5 名[1.2%]OMS302受試者)經歷了嚴重的TEAE。除了用OMS302處理的受試者經歷意外觸電事件外，所有嚴重的TEAE由眼睛病症，包括眼睛炎症(n=11)、前房炎症(n=2)和結膜水腫、角膜水腫、結膜充血、眼睛疼痛和畏光(每一種n=1)組成。需要注意的是，認為所有嚴重的TEAE均與發生在接受安慰劑的受試者中的研究處理有關。這些事件包括兩例前房炎症以及角膜水腫、眼睛疼痛、畏光、眼睛炎症和結膜充血事件。
外科手術後兩個治療組中的一些受試者觀察到眼內壓力升高。到第2天，與基線相比的升高不太顯著；然而，這種異常在一些受試者中持續出現直到研究結束。在這些受試者中未報導顯著TEAE，並且在每個評估日兩個處理組之間未觀察到眼內壓力升高受試者的比例差異。此外，對於任何其它系列安全性評估(即，生命體征或眼科檢查)處理組之間未觀察到差異。
結論
對於在IOL置換期間維持散瞳和之後減少眼睛疼痛OMS302優於安慰劑。OMS302的瞳孔直徑從基線變化的平均曲線下面積(AUC)為0.08mm，相比之下安慰劑為-0.50mm(p<0.0001)。OMS302術後12小時內受試者眼睛疼痛視覺類比量表(VAS)得分的平均AUC(平均AUC=4.16mm)相比安慰劑(平均AUC=9.06mm，p<0.001)下降了超過50%。所有二級功效分析的結果均證明了與OMS302相關的顯著治療功 效。治療-緊急不良事件如對於經受IOL置換的群體所預期的；治療組之間未觀察到臨床上顯著的安全措施差異。
此兩個關鍵三期研究的綜合結果證明了與安慰劑相比OMS302在伴隨晶狀體置換或屈光性晶狀體交換程序的白內障摘除期間維持瞳孔直徑和防止縮瞳，以及之後預防術後眼睛疼痛方面的優越性，儘管所有的受試者接受標準的術前局部散瞳劑和麻醉藥。功效分析是強健的；綜合分析的聯合主要終點的AUC分析(為顯示OMS302對外科手術期間瞳孔直徑和早期術後疼痛的聚集效應而進行)，和所有二級功效分析均為支持性的。此外，與安慰劑相比，OMS302不與任何新的或額外的毒性相關。目前所進行的OMS302臨床研究中觀察到的常見的不良事件和安全性發現(例如，眼內壓升高)與經受這些程序的患者中所通常報導的事件一致，並且處理組之間未觀察到臨床上顯著的差異。
實施例2
人工晶狀體置換期間給予狗1%苯腎上腺素/0.3%酮咯酸之後眼睛組織的酮咯酸分佈
本實施例描述在狗中測定在狗的IOL置換期間前房給予如表1中所述配製的1%苯腎上腺素和0.3%酮咯酸注射劑(OMS302)之後視網膜和其他眼睛組織中的酮咯酸濃度的體內研究結果。
方法
通過晶狀體乳化在20只雌性比格犬上進行IOL置換。程序期間，經由沖洗和前房注射在程序後立即給予在BSS溶液中的OMS302。酮咯酸的靶劑量水準為5.71mg/眼，稀釋在BSS溶液中的OMS302靶劑量體積為250mL每眼。程序後0、2、6、8和10小時的每個時間點處死四隻動物。收集血液和眼房水樣品。將摘出的眼睛冷凍，並解剖以收集視網膜、視網膜色素上皮-脈絡膜、角膜、虹膜-睫狀體、玻璃體液、鞏膜和晶狀體囊膜。酮咯酸的組織濃度使用液相色譜/質譜(LCMS)法定量。使用已公佈的酮咯酸抑制環氧合酶(COX)的IC50值(Waterbury等，Curr Med Res Opin 22(6)：1133-40(2006)，得出每一時間點的抑制百分數的估算值。
結果
圖4-6說明了前房給予OMS302之後特定時間點的平均酮咯酸濃度，圖4顯示角膜、晶狀體囊膜、虹膜-睫狀體(ICB)、眼房水和前部鞏膜中的酮咯酸濃度；圖5顯示球結膜和眼瞼結膜中的酮咯酸濃度；圖6顯示玻璃體液、視網膜、脈絡膜-RPE(外周)、脈絡膜-RPE(反光色素層)和後部鞏膜中的酮咯酸濃度。圖7顯示視網膜組織中從t=0到t=10小時的COX-1和COX-2的平均百分比抑制，基於COX-1 20nM的IC50和10nM的Ki以及COX-2 120nM的IC50和60nM的Ki。視網膜中的酮咯酸濃度在緊接著IOL置換結束後為1400±1004ng/g，程序後八小時時為164±39ng/g，與所評估的t=0時99.3%/96.0%和t=8小時時98.4%/91.1%的 COX-1/COX-2抑制相對應。視網膜的半衰期為~3.8小時。令人驚訝地，眼房水、玻璃體液和RPE-脈絡膜中組織濃度在t=8小時時與>90%的COX-1和COX-2抑制一致。同樣令人驚訝地，t=10小時時，COX-1的視網膜組織濃度為97.74%(標準差為0.36%)，COX-2為87.82%(標準差為1.75%)。t=0時酮咯酸的平均血漿水準為4.73±1.46ng/mL，t
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2小時時下降到無法檢測的水準。
結論
在本研究中，IOL置換手術期間OMS302的使用導致在前房沖洗液中給予藥物後視網膜和其它眼睛組織對酮咯酸的吸收處於足以抑制眼內組織中大於90%的COX-1和COX-2水準至少8小時和抑制眼內組織中大於85%的COX-1和COX-2水準至少10小時的水準，其作用持續時間是意想不到的。全身性暴露低且短暫。
實施例3
評估白內障外科手術前局部酮咯酸給予之後的前房酮咯酸濃度的臨床研究
本實施例描述測定在白內障外科手術前接受局部酮咯酸的受試者中的術後前房酮咯酸濃度的臨床研究的結果。
方法
經受白內障摘除和晶狀體置換(CELR)的患者為合格的。從14名受試者獲得了知情同意書面證明，其每個根據外科醫生的慣例從術前一天開始接受局部眼用酮咯酸。緊鄰外科手術切開前，外科醫生使用30號結核菌素注射器從手術眼睛抽取100-μL眼房水樣品。在前房最後再膨脹和傷口縫合之前CELR結束時，外科醫生從前房中抽取另一個100-μL樣品。前房液體樣品的酮咯酸濃度由分析實驗室分析。
結果
14名受試者中的13名在外科手術前天使用四劑酮咯酸，一名受試者在外科手術前天使用三劑。所有14名受試者均在外科手術當天在外科手術中心接受局部酮咯酸。眼房水樣品不經意間沒有從兩名受試者採集。從其收集樣品的12名受試者中的術前酮咯酸濃度的範圍為4.9-369ng/mL。程序結束的樣品範圍為□1.0(定量下限或LLOQ)-6.32ng/mL，12名受試者中的8名的酮咯酸水準在LLOQ之下。
結論
局部酮咯酸的家用順應性普遍良好，92.9%的受試者按照指導使用局部酮咯酸。CELR之後，外科手術程序結束時眼房水中的酮咯酸水準低下，可能由於被沖洗洗去，因為66.7%的受試者具有不可檢測的酮咯酸濃度。
實施例2和3的體內和臨床研究分別證明白內障和IOL置換手術期間前房遞送酮咯酸/苯腎上腺素溶液中的酮 咯酸應導致大體上比術前局部給予酮咯酸所引起的更長的術後時間的眼中藥理學活性酮咯酸水準，從而提供持久的術後炎症抑制。
雖然為了清楚理解的目的前述發明已經以例證和實施例的方式詳細描述，但根據本發明的教導將對本領域普通技術人員顯而易見的是，可對其進行某些改變和修飾而不脫離所附申請專利範圍的精神或範圍。

Claims (9)

  1. 一種在溶液中在眼內沖洗載體中的非類固醇抗炎藥物(NSAID)和α-1腎上腺素受體激動劑散瞳劑在製備用於眼外科手術程序之後降低術後黃斑囊樣水腫的發病率的藥物的用途，其中所述NSAID為酮咯酸並且所述α-1腎上腺素受體激動劑散瞳劑為苯腎上腺素，其中所述溶液包含濃度為240-720μM的苯腎上腺素及濃度為44-134μM的酮咯酸，該藥物適於在眼外科手術程序期間眼內施用，於是降低術後黃斑囊樣水腫的發病率。
  2. 如請求項1的用途，其中該術後黃斑囊樣水腫是非人工晶狀體黃斑囊樣水腫。
  3. 如請求項1的用途，其中該術後黃斑囊樣水腫是人工晶狀體(Irvine-Gass)黃斑囊樣水腫。
  4. 如請求項1的用途，其中所述患者具有提高的術後炎性病況的風險，其原因是術前生理學病況或特徵、術前治療史、外科手術創傷或與增加的術後炎症發病率相關的裝置的外科手術放置。
  5. 如請求項4的用途，其中所述患者具有提高的術後炎性病況的風險，其原因是包括小於6mm的術前擴大的瞳孔直徑、虹膜鬆弛綜合症、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞、 視網膜前膜、年齡超過65歲、糖尿病、糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、黃斑變性或全身性高血壓在內的術前生理學病況或特徵；包括先前的眼外科手術或使用α-1-腎上腺素受體拮抗劑或拉坦前列素的藥物治療在內的術前治療史，包括後囊膜破裂、二次晶狀體囊切開術、虹膜嵌頓、殘留的晶狀體物質或玻璃體脫出在內的外科手術創傷，和尼龍縫線、虹膜固定型人工晶狀體或前房型人工晶狀體的外科手術放置。
  6. 如請求項1的用途，其中所述溶液在程序期間通過連續眼內沖洗給予。
  7. 如請求項6的用途，其中所述溶液通過在程序期間連續眼內沖洗，隨後在程序結束時注射一針溶液給予。
  8. 如請求項1的用途，其中所述溶液通過在眼內注射另一治療劑的程序期間眼內注射給予。
  9. 如請求項1的用途，其中所述溶液通過在術前、術中和/或術後眼內注射給予。
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