MXPA03000729A - Metodo para reducir la presion intraocular utilizando derivados de indol. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para reducir la presion intraocular mediante la administracion de composiciones farmaceuticas que contienen derivados de indol. Las composiciones farmaceuticas utiles en esta invencion contienen derivados de indol y analogos de melatonina de las formulas I-IV. (ver formulas I, II, III, y IV) Una modalidad preferida es un metodo para reducir la presion intraocular utilizando 5-metoxicarbonilamino)-N-acetiltriptamina (5-MCA-NAT), tambien conocido como GR 135531, que tiene duracion de accion prolongada y mayor eficacia en la reduccion de la presion intraocular en comparacion con la melatonina. La presente invencion ademas proporciona un metodo para tratar Ios trastornos asociados con la hipertension intraocular, y un metodo para tratar las diferentes formas de glaucoma; el metodo consiste en administrar una dosis eficaz de una composicion farmaceutica que contiene un derivados de indol con o sin los agentes comunmente utilizados para tratar estos trastornos.

Description

MÉTODO PARA REDUCIR LA PRESIÓN INTRAOCULAR UTILIZANDO DERIVADOS DE INDOL Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud española No. P200001916, presentada el día 28 de Julio de 2000. Esta solicitud reclama también el beneficio de la solicitud Provisional Norteamericana No. 60/276,885, presentada el día 16 de Marzo de 2001. CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a un método para disminuir la presión infraocular, para tratar la hipertensión ocular, y para tratar el glaucoma, mediante la administración de análogos de indol y composiciones farmacéuticas . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glaucoma es una enfermedad que provoca una ceguera progresiva lenta habitualmente asociada con la elevación crónica de la presión intraocular (IOP) . Se cree que una presión infraocular suficientemente alta y persistente es el resultado de un daño al disco óptico en la unión del nervio óptico y de la retina, lo que resulta en una degeneración de las células del ganglio retinal y ceguera característica del glaucoma. Sin embargo, el mecanismo a través del cuál la elevación de la presión intraocular (se conoce también como hipertensión ocular) lleva al glaucoma no se entiende del todo. Además, una parte de los pacientes con pérdida tipica del campo visual que se asocia con el glaucoma no presenta niveles anormalmente elevados de presión infraocular (se conoce como glaucoma de baja tensión o de tensión normal) . El glaucoma se clasifica primariamente como glaucoma de ángulo abierto, de ángulo cerrado, o congénito, y se clasifica visualmente como glaucoma primario y secundario. El glaucoma es tratado con varios enfoques farmacológicos y quirúrgicos. En casos en los cuales el glaucoma es asociado con hipertensión ocular, el tratamiento farmacológico comprende agonistas adrenérgicos (epinefrina, dipevefrina, apraclonidina) , agonistas colinérgicos (pilocarpina) , beta bloqueadores (betaxolol, levobunolol, timolol) , inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida) o más recientemente, análogos de la prostagíandina (latanoprost, Lumigan™) y agonistas alf -adrenérgicos (brimonidina) . Estos enfoques farmacológicos ayudan a restaurar la presión infraocular a un estado normal ya sea mediante la inhibición de la producción de un humor acuoso por el cuerpo ciliar, o bien facilitando la salida de humor acuoso trabecular o uveoscleral. Agentes anticolinérgicos reducen la presión infraocular en glaucoma primario, reduciendo la resistencia a la salida del humor acuoso. Inhibidores de la anticolinesterasa han sido utilizados para manejar el glaucoma primario y algunas formas de glaucoma secundario, por ejemplo, glaucoma afásico después de extracción de catarata. La forma congénita de glaucoma responde pocas veces a la terapia y es más comúnmente tratada con intervención quirúrgica. En glaucoma de ángulo estrecho, la salida acuosa es incrementada liberando la entrada al espacio trabecular en el canal de Schlemm a partir del bloqueo por el iris, como resultado de la contracción inducida por fármaco del músculo del esfínter del iris. (Taylor, páginas 123-125, en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7 Edición, A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rail, y F. Murad, MacMillan Publishing Company, Nueva York, (1985) ) . En el caso de glaucoma de ángulo amplio o bien glaucoma simple crónico, la entrada a las trabéculas no presenta obstrucción física; las trabéculas, una red poros de pequeño diámetro, no presentan abertura. La contracción del músculo del esfínter del iris y del músculo ciliar incrementa el tono y la alineación de la red trabecular para mejorar la resorción y salida de humor acuoso a través de la red hacia el canal de Schlemm (Watson, Br. J. Ophthalmol . 56:145-318 (1972); Schwartz, N. Engl. J. Med, 290:182-186 (1978); Kaufman y colaboradores, Handbook of Experimental Pharmacology 6.9:149-192 (1984)). En el caso del glaucoma congestivo agudo (de ángulo angosto) se trata casi siempre de una emergencia médica en la cuál los fármacos son esenciales para controlar los ataques agudos, pero el manejo a largo plazo se basa habitualmente de manera predominante en una intervención quirúrgica (iridectomía periférica o completa) . En contraste, en el caso del glaucoma simple crónico (ángulo ancho) , se observa un inicio insidioso, gradual, y en general no se presta a mejora a través de una intervención quirúrgica; y el control de la presión intraocular depende de una terapia permanente. El glaucoma congestivo agudo puede ser precipitado por el uso exagerado de un agente midriático en pacientes de más de 40 años, o bien a través de varios factores que provocan la dilatación pupilar o la saturación de vasos infraoculares. Signos y síntomas incluyen una información ocular notable, una pupila semidilatada, dolor severo y nausea. El objetivo terapéutico es reducir la presión intraocular al nivel normal durante el ataque. Un agente anticolinesterasa es instilado en el saco conjuntival en combinación con un agente parasimpatomimético para una mayor efectividad. Una combinación comúnmente utilizada consiste de una solución de fisostigmina y salicilato, 0.5%, más nitrato de pilocarpina, 4%. Una terapia adjuntiva incluye la administración intravenosa de un inhibidor de anhidrasa carbónica, por ejemplo, acetozolamida, para reducir la secreción de humor acuoso, o bien de un agente osmótico, por ejemplo manitol o glicerina para inducir la deshidratación intraocular. Los compuestos de organofósforo de acción prolongada no son indicados en el caso del glaucoma de ángulo angosto debido a la saturación vascular y al incremento del bloque angular.

La terapia del glaucoma crónico simple y del glaucoma secundario incluye: (1) agentes parasimpatomiméticos (por ejemplo, nitrato de pilocarpina, de 0.5 a 0.6%); (2) agentes anticolinesterasa de acción corta (por ejemplo, salicilato de fisostigmina, 0.25 y 0.5%) o bien de acción larga (bromuro de demecario, de 0.125 a 0.25%; yoduro de ecotiofato, de 00.3 a 0.25%; isoflurofato, 0.025%); (3) antagonistas beta-adrenérgicos tales como maleato de timolol, un agente de acción prolongada administrado a intervalos de 12 horas, que no afecta directamente la abertura de la pupila, pero reduce la producción de humor acuoso (Boger y colaboradores, Am. J. Ophthalmol. 86:8-18 (1978); loti y colaboradores, Handbook oí Experimental Pharmacology 69: 249-278 (1984)) y evita el bloqueo parcial de acomodación y el efecto perjudicial de los agentes anticolinesterasa de acción prolongada; y, paradó icamente, (4) agentes simpatomiméticos (por ejemplo, epinefrina, de 0.25 a 2%, fenilefrina, 10%) que son más efectivos cuando se utilizan en combinación con inhibidores anticolinesterasa o bien agonistas colinérgicos . Reducen la presión infraocular mediante la disminución de la secreción del humor acuoso y evitan la saturación de los pequeños vasos sanguíneos . Puesto que los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la colinesterasa bloquean la acomodación, inducen una borrosidad pasajera de la visión lejana, habitualmente después de la administración de dosis relativamente elevadas durante periodos cortos. Con la administración de largo plazo de los agonistas colinérgicos y agentes anticolinesterasa, la respuesta disminuye debido a un número menor de receptores de acetilcolina. A pesar de la comodidad de una administración menos frecuente y de la alta potencia de los agente anticolinesterasa de acción prolongada, el uso de agentes anticolinesterasa de acción prolongada se relaciona con un mayor riesgo de desarrollar opacidades lenticulares y efectos autonómicos perjudiciales. Un agente de organofósforo, DFP, tiene la mayor duración de acción y es extremadamente potente cuando se aplica localmente; soluciones en aceite de cacahuate o de ajonjolí requieren de la instalación de una vez al día a una vez por semana, y pueden controlar la presión infraocular en casos severos resistentes a otros ármacos . Puesto que el vehículo aceitoso es desagradable para la mayoría de los pacientes, DFP ha sido reemplazado por ecotiofato. El tratamiento de glaucoma con agentes anticolinesterasa potentes, de acción prolongada (incluyendo demecario, ecotiofato, e isoflurofato) durante 6 meses o más se relaciona con un alto riesgo de desarrollar cataratas. (Axelsson y colaboradores, Acta Ophthalmol. (Kbh. ) 44:421-429 (1966); de Roetth, J.A.M.A. 195:664-666 (1966); Shaffer y colaboradores, Am J. Ophthalmol 62: 613-618 (1966)). Aún cuando el desarrollo de cataratas es común en grupos de edad comparable no tratados, la incidencia de opacidades lenticulares en estas circunstancias puede llegar el 50%, con el riesgo elevándose en proporción a la concentración de la solución, frecuencia de instalación, duración de la terapia, y edad del paciente (Laties, Am. J. Ophthalmol . 68: 848-857 (1969) ; Kaufman y colaboradores, páginas 149-192, en Pharmacology of the Eye, Handbook of Experimental Pharmacology, Volumen 69, Edición M. L. Sears, Springer-Verlag, Berlín, (1984)). Agentes anticolinesterasa de acción prolongada no son recomendados cuando el glaucoma puede ser controlado por timolol, fármacos parasimpatomiméticos, fisostigmina, o bien otros agentes. Sin embargo, los inhibidores de colinesterasa de acción prolongada conservan su importancia terapéutica en situaciones en las cuales otros agentes son inadecuados, puesto que el glaucoma puede llevar a una ceguera irreversible si no es controlado adecuadamente. El tratamiento con pilocarpina (4%) sola o en combinación con fisostigmina (0.2%) de 1 a 5 veces al día no provoca una incidencia mayor de desarrollo de opacidades lenticulares de las que aparecen espontáneamente en pacientes no tratados en grupos de edad comparables (Axelsson, Acta Ophthalmol. {Kbh.f Suplemento. 102, 1-37 (1969)). Por consiguiente la pilocarpina y otros fármacos mióticos de acción corta pueden emplearse para controlar la tensión intraocular. Si no son eficaces, los peligros de desarrollar cataratas deben compararse contra los peligros de una presión intraocular incrementada antes de recurrir al uso de agentes anticolinesterasa de acción prolongada, potentes. Sin embargo, los pacientes deben ser examinados para determinar la presencia de opacidades lenticulares a intervalos de 6 meses o menos. Otros nuevos agentes han sido evaluados para el tratamiento del glaucoma, incluyendo un antagonista de receptor de adenosina de subtipo A3, un antagonista de calmodulina, y un antiestrógeno (WO 00/03741) ; un oligonucleótido que puede ser sustituido, o modificado en su fosfato, azúcar o base de tal manera que se disminuya la presión intraocular (Patente Norteamericana No. 5,545,626); una clase de derivados de pirazina, pirimidina y piridazina, sustituidos por un sistema de anillo azabiciclxco no aromático y opcionalmente por hasta dos sustituyentes adicionales (Patente Norteamericana No. 5,219, 849) , y Latanoprost, un análogo de prostaciclina (Higginbotham, Arc Ophthalmol . 114:1998-999 (1996)). Cuatro clases de compuestos con potencial clínico promisorio para el manejo de largo plazo del glaucoma incluyen inhibidores de anhidrasa carbónica tópicamente activos, agonistas adrenérgicos alfa-2 selectivos, prostaglandinas, y ácido etacrínico (Serle, Drugs Aging 5:156-170 (1994)).

? Los efectos colaterales oculares misceláneos que pueden ocurrir después de la instilación de agentes anticolinesterasa son cefalea, dolor de frente, visión borrosa, facodinesis, inyección pericórnea, iritis congestiva, varias reacciones alérgicas y, pocas veces, desprendimiento de retina. Cuando se instilan fármacos anticolinesterasa de manera intraconjuntival a intervalos frecuentes, puede ocurrir una absorción suficiente para producir varios efectos sistémicos que resultan de la inhibición de la anticolinesterasa y butiril-colinesterasa. Por consiguiente, se puede incrementar la función colinérgica autonómica, la duración de acción de anestésicos locales con un enlace éster prolongado, y el bloqueo neuromuscular inducido por succinilcolina puede ser incrementado y prolongado. Individuos con vagotonia y alergias están particularmente en riesgo. El latanaprost (Xalatan®) es un agonista prostanoide que se cree reduce la presión infraocular mediante una elevación de la salida uveoscleral de' humor acuoso . El latanoprost es un profármaco de éster de isopropilo y es hidrolizado por esterasas en la córnea en el ácido biológicamente activo . Xalatan® se prescribe para administración una vez al dia y es igualmente efectivo que dos dosis diarias de timolol al 0.5%. Xalatan® puede cambiar gradualmente el color de los ojos mediante una elevación de la cantidad de pigmento de color café en el iris. Este efecto de largo plazo en el iris se desconoce. El oscurecimiento de la piel de los párpados se ha también reportado en asociación con el uso de Xalatan®. Además, Xalatan® puede incrementar gradualmente la longitud, espesor, pigmentación, y número de pestañas . Se ha reportado edema macular, incluyendo edema macular cistoide, durante tratamiento con Xalatan®. Estos reportes han ocurrido principalmente en pacientes afásico, en paciente pseudofásicos, con una cápsula de lente posterior rota o en pacientes con factores de riesgo conocidos para edema macular ( (Opthalmic PDR, 315-316 (2001). En resumen, aún cuando se cuenta con una amplia gama de tratamientos farmacéuticos para disminuir la presión infraocular en el caso de pacientes con glaucoma, estos tratamientos son limitantes ya sea en términos de eficacia o de efectos colaterales . La melatonina es una neurohormona secretada primariamente por la glándula pineal y también en pequeñas cantidades, por la retina. La producción de melatonina sigue un ritmo circadiano con niveles crecientes durante la noche. Se sabe que la melatonina regula muchos aspectos del ritmo circadiano, por ejemplo el procesamiento de la información periódica. Sus mecanismos de acción incluyen la activación de receptores de membrana de melatonina, clasificados en tres partes, ??? (previamente conocido como melia) , MT2 (previamente conocido como melib o bien Mí ) y MT3 (previamente conocido como L2) , y una protección antioxidante contra lesión oxidante a través de una actividad de removedor de radicales. De manera similar a los receptores muscarinicos y purinérgicos, los receptores MTi y MT2 pertenecen a la superfamilia de siete receptores putativos acoplados a proteina G de dominio de transmembrana. Ambos receptores MTi y MT2 han sido clonados y acoplados negativamente a adenilato ciclasa a través de una proteina G sensible a la toxina de la tosferina. MT3 no ha sido clonada y parece estar acoplado a fosfolipasa C. (Mullins y colaboradores, Cell Signal 9, 169-173 (1997)). Estudios ha mostrado que receptores de MTi median la vasoconstricción de la arterial caudal de rata y la inhibición de disparo neuronal asociado con efectos somnogénicos, mientras que receptores de MT2 median la vasodilatación de arteria caudal de rata y el avance de fase de los ritmos circadianos. (Marco y colaboradores, Cuxrent Medicinal Chemistry 6, 501-518 (1999) ) . El receptor MT3 ha sido caracterizado utilizado el ligando de alta afinidad, 5- (metoxicarbonil-amino) -N-acetiltriptamina (5-MCA-NAT) , conocido también como GR 135531 (Molinari y colaboradores, European J. Phaxmacol. 301,159-168 (1996) ) aún cuando no se ha reportado ninguna actividad fisiológica. La participación de la melatonina en la regulación de la presión infraocular (IOP) no resulta clara, y trabajos previos han mostrado que la melatonina puede incrementar o disminuir la presión intraocular, según la especie y la hora durante el ciclo circadiano cuando se mide la presión intraocular. (Chiou y McLaughlin, Ophthalmic Res. 16:302-306 (1984); Ronde y colaboradores, J. Ocul. Pharmacol. 1:235-243 (1985); Chiou y colaboradores Ophthalmic Res. 17:373-8 (1985); Rohde y colaboradores, Ophthalmic Res. 25:10-15 (1993) ; Meyer-Bothling y colaboradores, Invest Ophthalmol. Vis. Sel. 34: 3035-3042 (1993); Osborne, Acta Neurobiol. Exp. (Warsz) 54 Suplemento: 57-64 (1994); Aimoto y colaboradores J. Ocul. Pharmacol. 1: 149-160 (1985); Wilsoet y colaboradores, Ophthalmic Physiol r Opt. 13:357-165 (1993); Dkhissi y colaboradores, J. Neuroendocrinol . 10: 863-869 (1998); Ritch, Curr. Opin. Ophtahlmol. 11: 78-84 (2000); Kiuchi y colaboradores, Curr. Eye Res. 12: 181-190 (1993); Dubocovich y colaboradores FASEB J. 12,1211-1220 (1998)). La mayoría de los estudios muestran que la melatonina eleva la presión intraocular. Sin embargo, la Patente Norteamericana No. 4,654,361 divulga un método para disminuir la presión intraocular mediante la administración de una cantidad efectiva de melatonina. Esta y otras patentes norteamericanas citadas aquí se incorporan en su totalidad. La Patente Norteamericana No. 4,803,218 divulga un método para el tratamiento de la hipertensión en un animal mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de [3- (aminoalguil) -lH-indol-5-il] urea y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta patente presenta también métodos para elaborar N- [3- (2-aminometil) -lH-indol-5-il] urea y análogos relacionados. Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,633,276, 6,040,451, 5,948,804 y 6 159,998 divulgan métodos para la utilización de compuestos de 5- (2-imidazolin-2-ilamino) indol sustituidos para disminuir la presión intraocular, presbiopía, trata la migraña, hipertensión, retiro de alcohol, adicción a drogas, artritis reumatoide, dolor isquémico, espasticidad, diarrea, descongestión nasal, así como incontinencia urinaria. Las Patentes Norteamericanas Nos. 6,004,991, 6,140,372, 59,998,461, y 6,071,946 divulgan métodos para el tratamiento de padecimientos asociados con trastornos de la melatonina. Métodos de síntesis de derivados indol sustituidos divulgados en las patentes mencionadas arriba son incorporadas aquí por referencia . La solicitud internacional PCT WO 96/25397 divulga derivados de indol activos en receptores canabinoides y su uso para disminuir la presión intraocular y tratar el glaucoma. La Solicitud Internacional PCT WO 96/11685 divulga derivados de indol para el tratamiento del glaucoma y otros trastornos. Los derivados de indol divulgados en las dos solicitudes PCT antes mencionadas son diferentes de los derivados de la presente invención.

Como se describió arriba, agentes comúnmente utilizados para tratar el glaucoma pueden causar efectos colaterales perjudiciales, por ejemplo el desarrollo de cataratas. Existe la necesidad de contar con agentes seguros y eficaces para tratar el glaucoma. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se divulga aguí un método novedoso para reducir la presión infraocular mediante la administración de compuestos de las fórmulas I, II, III, y IV, que poseen un núcleo de indol o una estructura química de tipo melatonina. La presente invención ofrece un método para utilizar tales compuestos para reducir la presión intraocular con duración incrementada y/o mayor magnitud de acción en comparación con la melatonina. Un compuesto preferido es 5- (metoxicarbonilamino) -N-acetiltriptamina (MCA-NAT) , que se conoce también como GR 135531, (Molinari y colaboradores, Eur. J. Pharmacol. 301, 159-168 (1996)), un ligando de alta afinidad con especificidad para el receptor MT3. La presente invención ofrece un método para reducir la presión intraocular y tratar trastornos relacionados con la presión intraocular, por ejemplo, hipertensión ocular y glaucoma. El método comprende el paso de administrar a un sujeto que requiere del mismo de un derivado de indol en una cantidad efectiva para reducir la presión intraocular. Los derivados de indol de las fórmulas I, II, III y IV, tienen una duración prolongada de acción y/o una eficacia incrementada para reducir la presión infraocular. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el efecto de la melatonina sobre la presión infraocular en conejos blancos Nueva Zelandia durante un período de 6 horas. La figura 2 ilustra el efecto de una cantidad equivalente de 5-MCA-NAT, durante 10 horas. La figura 3 compara la dosis-respuesta de 5-MCA-NAT y melatonina para disminuir la IOP. La figura 4 ilustra la reversión del efecto de disminución de la presión infraocular de 5-MCA-NAT y melatonina por el antagonista de receptor de melatonina, lucindol. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece un método para tratar trastornos asociados con una presión infraocular incrementada. El método comprende la administración de una dosis efectiva de un derivado de indol de las fórmulas I, II, III y IV con o sin agentes terapéuticos y adyuvantes comúnmente utilizados para tratar o manejar la presión infraocular incrementada. Los solicitantes han encontrado de manera inesperada que la aplicación de tales compuestos proporciona una reducción significativa y sostenida de la presión infraocular. Una dosis efectiva será la cantidad de compuesto que se requiere para provocar la reducción de la presión infraocular.

La presente invención ofrece además un enfogue novedoso para reducir la presión intraocular asociada con trastornos hipertensivos oculares, y por consiguiente puede ser útil en la prevención, manejo y tratamiento de la hipertensión ocular . El método de la presente invención es útil para el manejo y/o tratamiento de glaucoma primario, que consiste de dos tipos: glaucoma de ángulo angosto o congestivo agudo y glaucoma simple crónico de ángulo ancho . Otra modalidad adicional de la presente invención es el manejo de glaucoma secundario.

El método de la presente invención es útil para incrementar los efectos de agentes terapéuticos y agentes adjuntivos empleados para tratar y manejar los diferentes tipos de glaucoma . Agentes terapéuticos utilizados para tratar el glaucoma congestivo de ángulo angosto o agudo incluyen, por ejemplo, salicilato de fisostigmina y nitrato de policarpina. Una terapia adjuntiva utilizada en el manejo del glaucoma de ángulo angosto, incluye, por ejemplo, la administración intravenosa de inhibidor de anhidrasa carbónica, por ejemplo acetozolamida para reducir la secreción de humor acuoso, o bien de un agente osmótico, por ejemplo manitol o glicerina para inducir la deshidratación intraocular. Agentes terapéuticos empleados para manejar glaucoma simple crónico o de ángulo ancho y glaucoma secundario incluyen, por ejemplo agentes parasimpatomiméticos, tales como nitrato de pilocarpina, agentes de anticolinesterasa de acción corta, por ejemplo salicilato de fisostigmina, inhibidores de anticolinesterasa de acción prolongada, por ejemplo, bromuro de demecario, yoduro de ecotiof to, isoflurofato, antagonistas beta-adrenérgicos, tales como maleato de timolol, y agentes simpatomiméticos, tales como epinefrina y fenilefrina. Más recientemente, análogos de prostaglandina (latanoprost (Xalatan) , Lumigan™) , agonistas alfa adrenérgicos (brimonidina) , y escula, que reducen la presión intraocular a través de un mecanismo desconocido, han sido utilizados para manejar casos en los cuales el glaucoma es asociado con la hipertensión ocular. Dosis altas pueden requerirse para algunos agentes terapéuticos para lograr niveles con el objeto de alcanzar la respuesta objetivo, pero dichas dosis elevadas pueden estar asociados con una frecuencia mayor de efectos secundarios . Asi, el uso combinado de los compuestos de la presente invención con agentes comúnmente utilizados para tratar el glaucoma permite el uso de dosis relativamente más bajas de tales agentes lo que resulta en una frecuencia menor de efectos colaterales asociados con la administración de largo plazo de tales agentes terapéuticos. Asi, otra indicación de los compuestos de esta invención es reducir los efectos colaterales de fármacos utilizados para tratar el glaucoma, por ejemplo, el desarrollo de cataratas con agentes anticolinesterasa de acción prolongada incluyendo demecario, ecotiofato, e isoflurofato . La presente invención ofrece un método para utilizar derivados de indol de las fórmulas I, II, III e IV con duración incrementada y/o magnitud de acción incrementada para reducir la presión intraocular. DESCRIPCIÓN DE COMPUESTOS La presente invención ofrece un método para utilizar derivados de indol de las fórmulas I-IV: en donde : n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m = 0 ó 1; Ra y R2 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineales, ramificados o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, Re ( CO ) - , (in) sustituidos; F, OR5; ya sea Ri o R2 puede ser R6RiN ( CO) - ; O bien opcionalmente, Ri y 2 conjuntamente pueden representar oxo; o bien un carbociclo o heterociclo (in) sustituido de 4, 5, 6 o 7 miembros; R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineal, ramificado o bien cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, R6 ( CO ) - , (in) sustituido; O bien opcionalmente R3 y R4 juntos pueden representar oxo; o bien un carbociclo o heterociclo (in) sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros; O bien opcionalmente, R2 y R4, cuando se toman conjuntamente, pueden representar un carbociclo o heterociclo (in) sustituido de 4, 5, 6, ó 7 miembros; R5 = H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineal, ramificado o bien cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo (in) sustituido, R5R7N (CO) -, R6(C0)-, R80(CO) -, R8S(0)2-, R8S(0)-, R8OS(0)2-, R8OS(0)-, R5R7NP (0) ( ORg ) - , R8P (0) (ORg ) - , (¾0)?(0) (0R9)-, CF3-; R5 y R7 son independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineales, ramificados o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo (in) sustituido o bien un anillo heterociclico; o bien cuando se toman conjuntamente, NR6R7 pueden representar un anillo (in) sustituido de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R8 = alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, lineal, ramificado o bien cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo (in) sustituido, anillo heterociclico o bien CF3-; Rs = H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineales, ramificados o bien cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo (in) sustituido, o bien opcionalmente conjuntamente R6 y Rg pueden representar un anillo de 5,6 ó 7 miembros; io y R ' io/ cada uno independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineal, ramificado o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo (in) sustituidos, heterocíclicos, R6R7N (CO) -, R6(CO)-, R80(CO)-, R8S (0) 2-, R8OS(0)2-, R6R7NS(0)2-, CF3~; Rn = RsR7N(C0)~, R6(C0)-, R80(C0)-, R8S(0)2-, R8OS(0)2-, R6RiNS(0)2-, Xi = 0, S, R9, -CF2-, -C¾-, -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, o bien está ausente; Zi = 0R5; NRioRii; Z2 y Z3 son, independientemente, R6R7]Nr (CO) -, R6(CO)-, R80(C0)-, R8S(0)2-, R8OS(0)2-, RsR7NS(0)2-; ? = halógeno, N02, ClsT ó bien R5-Xi~; B = halógeno, N02, CN ó bien R5-Xi-; o bien, opcionalmente, si B no es igual a halógeno, N02, CN ó H, entonces cuando B se encuentra en la posición 4 del indol, entonces B junto con Ri, ó R3, ó ??, puede representar un anillo carbociclico o heterociclico (in) sustituido de 5, 6, ó 7 miembros; Di = halógeno, N02, CN ó bien Rs-??- D2 = H, alquilo lineal o ramificado o cicloalquilo (in) sustituido, halógeno, arilo sustituido o insustituido, o bien arilalquilo sustituido o insustituido; E = H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, lineal, ramificado o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo (in) sustituido, R80(CO]-, R8S (0) 2-, o bien 0R6; o bien opcionalmente E = Re(CO)-, a condición que cuando Zi = NRio n, Rio sea H; o bien opcionalmente E = R6(C0)-, a condición que cuando Zi = OR5, R5 no sea H, alquilo, arilo ni aralquilo; o bien opcionalmente E = R6R7N(C0)-, a condición que cuando Zx = NR10R11, Rio sea H; o bien E = R6R7N" (CO) -, a condición que cuando Z = OR5, R5 no sea H, alquilo, arilo, ni aralquilo; o bien opcionalmente, cuando Dx = R5 -Xi-, Di y E cuando se toman conjuntamente pueden representar un anillo heterociclico (in) sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o bien opcionalmente, cuando Di = R5 - Xi-, Di y Rx cuando se toman conjuntamente pueden representar un anillo carbociclico o heterociclico (in) sustituido de 5, 6 ó 7 miembros; o bien opcionalmente, cuando Dx = R5 -Xi~, Da y R3 cuando se toman conjuntamente pueden representar un anillo carboxilico o heterociclico (in) sustituido de 5, 6 ó 7 miembros; o bien opcionalmente, cuando ¾ = R5 — Xi~, Di y Zi cuando se toman conjuntamente pueden representar un anillo heterociclico (in) sustituido de 5, 6 6 7 miembros; O bien opcionalmente, Zi y Ri cuando se toman conjuntamente pueden representar un heterocíclico (in) sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros; a condición que cuando n = 1, m = 0, R5 = CH3, x = 0, B = Di = E = R3 = R = H, entonces Z no sea HAc; a condición también que cuando D2 = H, y R5 = C¾, entonces Re no sea CH3; Enantiómeros, diastereómeros, isómeros cis/trans, sales farmacéuticamente útiles, y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. Un compuesto preferido, útil para la presente invención es 5- (metoxicarbonilamino) -N-acetiltriptamina (MCA-NAT) , que se conoce también como GR 135531. Una modalidad preferida de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula II en donde: II Z2 y Z3 son, independientemente, NR6Ri(CO)-, Rs(CO)-, R80(CO)-, R8S(0)2-, R8OS(0)2-, NR6R7S(0)2-; O bien opcionalmente, cada unidad Z2-N-Rio, y Z3-N-Rio pueden representar independientemente un anillo de 4-7 miembros; y Di de la fórmula I es ahora H. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula III en donde: Di es definido como en la modalidad amplia, o bien opcionalmente Di puede formar un anillo con R5, o bien en una opción adicional Dx y R6 están ausentes con el carbonilo participando en un anillo que puentea las dos posiciones; todos los demás términos son de conformidad con lo previamente definido. Una modalidad más preferida de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula III en donde: todos los términos son de conformidad con lo- previamente definido. . Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula IV en donde: D2 = H, alquilo lineal, ramificado o cicloalquilo (in) sustituido, halógeno, arilo sustituido o insustituido, o bien alquilo sustituido o insustituido; Excepto cuando R5 = R.6 = CH3, entonces D2 no es igual a H. Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula IV en donde: R5 = alquilo Cj.-C4, acetilo, formilo o bien CF3; R6 = H, alquilo C1-C4, o bien CF3; Excepto cuando R5 = C¾, y D2 = H, entonces Re no puede ser C¾. Definiciones: La expresión (in) sustituido con relación a los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo significa que dicho grupo puede o no estar sustituido con un radical seleccionado dentro del mismo grupo o bien entre halógeno, nitrógeno, oxigeno, fósforo o azufre. Los términos alquilo, alquenilo, alquinilo se refieren a estos radicales que contienen de 1 a 9 átomos de carbono. Los términos aralquilo, aralquenilo, aralquinilo se refieren a grupos con grupos de conformidad con la definición de origen conformados por ambos radicales. El término ciclo, sin especificación adicional, se refiere a un anillo (in) sustituido de 3 a 7 miembros. El término heterociclico se refiere a un anillo que contiene uno o varios átomos que no son carbono y cualquier grado de instauración o ningún grado de instauración. Por ejemplo, el término aralquenilo se refiere a un grupo arilo fijado sobre un radical alquenilo. Ejemplos específicos de compuestos de la presente invención y métodos para elaborar tales compuestos se proporcionan. La invención ofrece un método para utilizar una formulación de una composición farmacéutica que comprende derivados de indol (tales como análogos melatonérgicos) de las fórmulas I-IV y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en la reducción de la presión infraocular y por consiguiente para el tratamiento del glaucoma. Los compuestos de la presente invención abarcan también sus sales f rmacéuticamente no tóxicas, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, cloruros, sulfatos y acetatos, así como sodio, amonio y piridinio. Sales farmacéuticamente aceptables son sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto de origen y no proporcionan efectos toxicológicos indeseados . La presente invención abarca también profármacos de los compuestos divulgados aquí . Los expertos en la materia reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden ser empleadas para preparar sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas ? profármacos de los compuestos. Aún cuando los compuestos de la presente invención se refieren primariamente al tratamiento de sujetos humanos pueden también emplearse para el tratamiento de otros mamíferos tales como perros y gatos para propósitos veterinarios . La utilidad farmacéutica de compuestos de esta invención es indicada por los cambios de la presión intraocular según lo medido a través de un tonómetro de contacto TOPONEN suministrado por Xomed (Jacksonville, Florida, Estados Unidos de América) . La eficacia de estos compuestos es reflejada en su capacidad de activar los receptores de melatonina para efectuar una respuesta objetivo. La respuesta objetivo es la reducción de la presión intraocular asociada con el glaucoma. La dosis efectiva dependerá de características del paciente individual de la actividad del compuesto específico empleado, del modo de administración y de las características de la enfermedad o trastorno, y puede ser determinada por parte de los expertos en la materia. Dosificación y/o niveles de concentración del orden de aproximadamente 10"12M a aproximadamente 10"¾, de preferencia dentro de un rango de 10_11M a aproximadamente 10"4M, con mayor preferencia de aproximadamente 10"10M a aproximadamente 10_M se contemplan. ADMINISTRACIÓN DE COMPUESTOS NOVEDOSOS Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a través de cualquier medio conocido por parte de los expertos en la materia para el tratamiento de enfermedades oculares. Los derivados de indol son administrados en una preparación estéril que comprende el compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo f rmacéuticamente aceptable. Los compuestos activos divulgados aqui pueden ser administrados a los ojos de un paciente a través de cualquier medio adecuado, pero se administran de preferencia en una suspensión en líquido o gel del compuesto activo en forma de gotas de líquido, enjuagues líquidos, rocíos, ungüentos, o gel. Alternativamente, los compuestos activos pueden ser aplicados al ojo a través de liposomas o bien otros vehículos tales como ciclodextrinas . Además, los compuestos activos pueden ser infusados en la película lagrimal a través de un sistema de bomba-catete. Otra modalidad de la presente invención incluye el compuesto activo contenido dentro de un dispositivo de liberación continua o de liberación selectiva, por ejemplo, membranas tales como, sin limitarse a ellos, las membranas empleadas en el Sistema Ocusert™ (Alza Corp., Palo Alto, CA) . Como modalidad adicional, los compuestos activos pueden ser contenidos en lentes de contacto, llevados en lentes de contacto o bien fijados sobre lentes de contacto, que se colocan en el ojo. Otra modalidad de la presente invención incluye el compuesto activo contenido en una torunda o esponja que puede ser aplicada sobre la superficie ocular. Otra modalidad de la presente invención incluye el compuesto activo contenido dentro de un rocío líquido que puede ser aplicado a la superficie del ojo. Otra modalidad de la presente invención incluye una inyección del compuesto activo directamente en los tejidos lagrimales o bien en la superficie del ojo, o bien mediante inyección intra vitrea. La solución tópica que contiene el compuesto activo puede también contener un vehículo fisiológicamente compatible, como lo saben los expertos en la técnica oftálmica y pueden seleccionar utilizando criterios convencionales. Los vehículos pueden ser seleccionados a partir de los vehículos oftálmicos conocidos que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, soluciones salinas y soluciones de electrolito acuosas, poliéteres acuosos tales como polietilen glicol, polívínilos, tales como alcohol polivínílico y povidona, derivados de celulosa tales como metil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral y petrolato blanco, gasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuate y polisacáridos tales como dextranos, y glicosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio y sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio.

Además del método tópico de administración descrito arriba, existen varios métodos para administrar los compuestos activos de la presente invención sistémicamente de tal manera que los compuestos lleguen a los ojos a través de absorción sistémica y circulación. Una de estas formas incluye una suspensión de aerosol de partículas respirables que consisten del compuesto activo, que el sujeto inhala. El compuesto activo es absorbido en el torrente sanguíneo a través de los pulmones o bien entra en contacto con los tejidos oculares a través de los ductos nasolagrimales y subsecuentemente entra en contacto con las células intraoculares en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Las partículas respirables pueden estar en estado líquido ó sólido, con un tamaño de partículas suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y laringe al inhalarse; en general, partículas dentro de un rango de aproximadamente 1 a 10 mieras, pero de preferencia de 1 a 5 mieras se consideran respirables. Otros medios de administración sistémica de los compuestos activos a los ojos del sujeto sería la administración de un líquido/suspensión en líquido en forma de gotas para los ojos o bien enjuague para los ojos o bien gotas nasales de una formulación líquida, o de un rocío nasal de partículas respirables que inhala el sujeto. Las composiciones farmacéuticas líquidas del compuesto activo para producir un rocío nasal o gotas para los ojos o gotas nasales pueden prepararse mediante la combinación del compuesto activo con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos o bien solución salina estéril mediante técnicas conocidas por parte del experto en la materia. Otro medio de administración sistémica del compuesto activo incluye la administración oral, en donde composiciones f rmacéuticas que contienen compuesto de las fórmulas I, II, III y IV están en forma de tabletas, pildoras, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones contempladas para su uso oral pueden ser preparadas según cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o varios agentes seleccionados dentro del grupo que consiste de: endulzantes, saborizantes, colorantes, conservadores con el objeto de proporcionar unas preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas . Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la preparación de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o bien fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido alginico; agentes de enlace, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin revestimiento o bien pueden ser revestidas a través de técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y ofrecer de esta forma una acción sostenida durante un periodo mayor. Por ejemplo, un material para retardar la desintegración y absorción, por ejemplo monoestearato de glicerilo o bien diestearato de glicerilo puede emplearse. Formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o bien como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o bien un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o bien aceite de oliva. Medios adicionales para la administración sistémica del compuesto activo a los ojos del sujeto incluyen una forma de supositorio del compuesto activo, de tal manera que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto llegue a los ojos a través de absorción sistémica y circulación. Medios adicionales de administración sistémica del compuesto activo incluyen la instilación intra-operativa directa de un gel, crema, polvo, espuma, cristales, liposomas, rocío, o suspensión en liquido del compuesto de tal manera que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo entre en contacto con los tejidos oculares de dicho sujeto a través de absorción y circulación sistémica. La invención es ilustrada además a través de los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la invención en cuanto a su alcance a los procedimientos descritos aquí. Ejemplo 1 5-Nitro-triptamina Este procedimiento es adaptado a partir del procedimiento similar publicado en: Macor y colaboradores. Synth. Coma. 23: 65-72 (1993) ) Se agrega cloruro de oxalilo (19.2 mmol) gota a gota a una suspensión de 5-nitroindol (6.2 mmol) y ftalimida (0.4 g) en éter (30 mL) y la mezcla es agitada durante 48 horas a una temperatura de 24° C. El recipiente de la reacción es equipado con un condensador Dewar, enfriado a 0o C, y se burbujea amoniaco anhidro a través de la mezcla durante 1.5 horas. El gas y el solvente son removidos in vacuo. El sólido de color amarillo resultante es triturado con agua, filtrado y lo que se retiene es lavado con tolueno . El sólido ese secado, proporcionando 2-amino-l- (5-nitro-lH-indol-3-il) etan-1,2-diona. Una parte de este compuesto (0.59 mmol) es recogida en THF (15 mL) y tratada con borano-THF (2.4 mL de una solución 1M) durante 16 horas a una temperatura de 28° C.

La reacción es neutralizada con bicarbonato de sodio y extraída con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo es secado in vacuo, redisuelto en etanol (10 mL) y sometido a reflujo en presencia de fluoruro de cesio (360 mg) y carbonato de sodio (312 mg) . La mezcla es filtrada a través de Celite, evaporada y el residuo es sometido a cromatografía en gel de sílice empleando cloroformo-metanol-amoniaco (8:2:0.2) como eluyente proporcionando el compuesto del título (20 mg) . Ejemplo 2 N-[2- (5-nitro-lH-indol-3-il) -etil] -acetamida Se disuelve 5-nitrotriptamina (6 mmol) en piridina (15 mi) y se trata con anhídrido acético (7 mmol) durante 20 minutos a una temperatura de 27° C. Los solventes son removidos in vacuo, el residuo es recogido en una pequeña cantidad de metanol y pasado a través de un tapón corto de sílice con eluyente 5% metanol-cloroformo . Las fracciones que contienen producto son combinadas, evaporadas y secadas totalmente a <0.1 mm Hg. Ej emplo 3 N-[2- (5-amino-lH-indol-3-il) -etil]-acetamida El producto del ejemplo 2 (0.05 mmol) es recogido en etanol (3 mL) e hidrogenado durante 6 horas a 3 atmósferas de presión de H2 bajo una cantidad catalítica de 10% pd/C. El catalizador es removido por filtración a través de Celite y el solvente es removido in vacuo, proporcionando el compuesto del titulo. Este producto es relativamente sensible al aire y se utiliza inmediatamente para reacciones subsecuentes. Ejemplo 4 Éster de metilo de ácido {3-[2- (2-hidroxl-bencilamino) -etil]-IH-indol-5-11}-carbámico Se disuelven 5-nitrotriptamina (6 mmol) y salicilaldehído (7 mmol) en etanol (35 mL) amortiguado con hidróxido de potasio (0.15 g) y tratado con borohidruro de sodio (18 mmol) durante 8 horas a una temperatura de 24° C. El etanol es removido in vacuo y el residuo es dividido entre éter y agua, la fase de éter es secada, evaporada y el aceite cromatografiado en gel de sílice con acetato de etilo- exano para proporcionar 2-{ [2- (5-nitro-lH-indol-3-il) etilamino] -metil}-fenol . Después de hidrogenación en Pd/C como antes, el residuo es disuelto en piridina (12 mL) y tratado con cloroformato de metilo (9 mmol) . Se forma inmediatamente un precipitado de color café al agregar el cloroformato, y se disuelve durante 20 minutos. Después de un tiempo corto, se lleva a cabo una TLC en gel de sílice (eluyente metanol 5%-cloroformo) para determinar la culminación de la reacción. La mezcla es evaporada hasta sequedad y mantenida a un vacío de <0.1 mmHg durante por lo menos 2 horas. Es después disuelta en una pequeña cantidad de metanol, y purificada por HPLC de fase reversa con gradiente de agua a metanol .

Ej emplo 5 Éster de metilo de ácido [3- (2-pxopionilamino-etil) -IH-indol-5-il] -carbámico Se disuelve 5-nitro-triptamina (6 mmol) en piridina (15 mi) y se trate con anhídrido propiónico (7 mmol) durante 20 minutos a una temperatura de 27° C. Los solventes son removidos in vacuo y el residuo es secado completamente a <0.1 mm Hg. El residuo es después hidrogenado y transformado en el éster de metilo de ácido carbámico como en el ejemplo previo. El compuesto del título es purificado por filtración a través de un tapón corto de gel de sílice con metanol al 5%-cloroformo como eluyente. Ej emplo 6 N-[2- (5-dímetilamino-lH-indol-3-il) -etil]-acetamida Se recoge N- [2- (5-nitro-lH-indol-3-il) -etil] -acetamida (0.6 mmol) en acetonitrilo (1 mL) y se agita con una cantidad catalítica de DMñP y dicarbonato de di-t-butilo (0.7 mmol) durante una hora. El solvente es removido in vacuo y el aceite restante es cromatografiado con acetato de etilo-hexano como eluyente. El producto es disuelto en etanol (10 mi) e hidrogenado como arriba. El residuo es disuelto en DMF (2 mL) , y diisopropiletilamina (1.4 mmol), seguido por yoduro de metilo (1.4 mmol) agregado. La mezcla es agitada durante 3 horas a una temperatura de 25° C, después filtrada, evaporada hasta sequedad, disuelta en etanol y decolorada con carbón activado. El residuo es disuelto en ácido trifluoroacético con un equivalente de tiofenol y agitado durante una hora a una temperatura de 20° C. El solvente es removido, el compuesto es disuelto en isopropanol-agua (5:1) y tratado con dos equivalentes (peso/peso) de resina de intercambio de iones Dowex AG1-X8 en forma de nidróxido. La evaporación dél solvente seguida por cristalización proporciona el compuesto del titulo. Ejemplo 7 Éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -2-fenil-lH-indol-5-11]-carbámico Se disuelve 2- [2- (5-nitro-lH-indol-3-il) -etil] -isoindol-1, 3-diona (1 mmol) en THF/cloroformo (1:1) y se trata con perbromuro de hidrobromuro de piridina a una temperatura de 0° C durante 90 minutos, y después se eluye a partir de una columna de sílice con cloroformo-metanol. El producto es disuelto en tolueno-etanol (1:1) y tratado con ácido fenilborónico (1.5 equivalentes), carbonato de sodio (2.5 equivalentes) , cloruro de litio (3 equivalentes) , y paladio tetrakis (trifenilfosfina) (5% molar) . La mezcla es sometida a reflujo durante 4 horas, concentrada in vacuo, y el aceite es cromatografiado en sílice eluido con acetato de etilo-hexano para proporcionar 2- [2- (5-nitro-2-fenil-lH-indol-3-il) -etil] -isoindol-1, 3-diona. Este compuesto es disuelto en etanol (6 iuL) y sometido a reflujo con etilendiamina ( 3 equivalentes) durante 18 horas. El solvente es removido in vacuo y el material es acetilado con piridina-anhídrido acético {1:1, 6 mL) . El solvente es removido in vacuo y el residuo es cromatografiado en sílice con elusión con acetato de etilo-hexano . Este producto es hidrogenado y transformado en el éster de metilo de ácido carbámico como en el ejemplo antes mencionado. Se aisla un producto purificado por HPLC de fase reversa. Ej emplo 8 Éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -2-metil-lH-indol-5-il] -carbámico Se agrega cloruro de oxalilo (4.4 mmol) gota a gota a una suspensión de 2-metil-5-nitroindol (1.4 mmol) y ftalimida (0.1 g) en éter (10 mL) y la mezcla es agitada durante 48 horas a una temperatura de 24° C. El recipiente de la reacción es después equipado con un condensador Dewar, enfriado a 0° C, y se burbujea amoniaco anhidro a través de la mezcla durante 1.5 horas . El gas y el solvente son removidos en vacío. El sólido de color canela resultante es triturado con agua, filtrado y lo retenido es lavado con tolueno. El sólido es secado, proporcionando (2-amino) -1- (5-nitro-lH-indol-3-il) -etan-1, 2-diona . Una porción es este compuesto (0.59 mmol) es recogido en THF (15 L) y tratada con borano-THF (2.4 mL de una solución 1 M) durante 16 horas a una temperatura de 28° C. La reacción es neutralizada con bicarbonato de sodio y extraída con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo es secado In vacuo, redisuelta en etanol (10 mL) y sometido a reflujo en presencia de fluoruro de cesio (360 mg) y carbonato de sodio (312 mg) . La mezcla es filtrada a través de Celite, evaporada y el residuo es cromatografiado en gel de sílice utilizando cloroformo-metanol-amoniaco (8:2:0.2) como eluyente proporcionando 2- (2-metil-5-nitro-lH-indol-3-il) etilamina. Este compuesto es acetilado, hidrogenado y transformado en el éster de metilo de ácido carbámico como arriba. Ejemplo 9 Éster de metilo de ácido [3- (3-acetllamlno-prop-l-ll) -1?-Indol-5-11]-carbámico Fosfato de cianometano de dietilo (7 mirto1) en THF-HMPA (9:3, 11 mL) a una temperatura de 0 o C es tratado con hidruro de sodio (7 mmol) durante 10 minutos. Se agrega después 1-acetil-5-nitroindol-3-carboxaldehído (6 mmol) y la solución es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla es vaciada en agua helada y el pH es ajustado a 5. La evaporación del solvente y la trituración del residuo con metanol proporciona 3- (l-acetil-5-nitro-lH-indol-3-il) -propenitrilo en forma de un sólido. Este sólido es tomado en etanol saturado con amoniaco (75 mL) e hidrogenado en níquel de Raney durante 16 horas a una presión de ¾ de 3 atmósferas. La remoción del catalizador seguida por la acetilación como arriba produce N- [3- (5-nitro-lH-indol-3-il) -prop-l-il] -acetamida que es hidrogenada, carbamoilatada, y purificada por HPLC de fase reversa de conformidad con lo indicado arriba. Ejemplo 10 Éster de metilo de ácido [3-(3-bencensulfonilamino)-lH-indol-5-il] -carbámico Se disuelve 5-nitrotriptamina (6 mmoles) en piridina (15 mi) y se trata con cloruro de bencensulfonilo durante 4 horas a una temperatura de 25° C. la mezcla es vaciada en agua helada y extraída con éter (3 x 50 mL) . Los extractos de éter son lavados con HCl 1 M (2 x 50 mL) y después con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) , secados con sulfatos de magnesio y evaporados bajo presión reducida. El sólido resultante es hidrogenado y transformado en el éster de metilo de ácido carbámico como en los ejemplos previos. Ejemplo 11 N-[2- (5-ureido-lH~indol-3-il) -etil] -acetamida El producto del ejemplo 3 es disuelto en ácido acético-agua (1:2,3 mL) y se agrega cianato de sodio (2 mol) . Se agita hasta la precipitación de una goma de color café. La mezcla es extraída con cloroformo (3 x 30 mL) , y los extractos orgánicos con lavados con bicarbonato de sodio saturado, secados con sulfato de magnesio y el solvente es evaporado in vacuo. El producto resultante es purificado por HPLC de fase reversa como arriba. Ejemplo 12 Ácido N-[2- (5-metoxicarbonilamíno-lH-indol-3-il) etil]-succinámico Se agregan trietilamina (12 mmol) DMAP (0.6 mml) , y anhídrido succínico (9 mmol) a una solución de 5-nitrotriptamina (6 mmol) en diclorometano (25 mL) . La mezcla es agitada durante 4 horas, el solvente es removido en vacío y el residuo es sometido a cromatografía en gel de sílice empleando metanol al 10%-cloroformo con ácido acético al 1% como eluyente. El producto es después hidrogenado y transformado en el éster de metilo de ácido carbámico como en los ejemplos previos. El producto purificado es obtenido por HPLC de fase reversa como arriba. Ejemplo 13 Éster de alilo de ácido 13- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il]-carbámico El producto del ejemplo 3 (5 mmol) es después tratado con cloroformato de alilo de la misma manera que arriba, y purificado en gel de sílice con metanol a 5% en cloroformo como eluyente<. Ejemplo 14 Éster de 3-hidroxi-prop-l-ilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il]-carbámico Se disuelve éster de alilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] carbámico (1 mmol) en THF (27 itiL) y se agrega borano-THF (2 mmol) gota a gota. Después de 2 horas, se agregan hidróxido de sodio (4 mL de 3 M) y peróxido de hidrógeno (4 mL de 30%) y la solución es agitada durante una hora adicional. La solución es concentrada a la mitad de su volumen, se agrega 10 mL de agua y se extrae con acetato de etilo (4 x 25 mL) . Los extractos combinados son lavados con salmuera, secados, el solvente es removido en vacio, y el producto es cromatografiado en gel de sílice con metanol al 5% en cloroformo como eluyente. Ejemplo 15 Éster de 2,3-dihidroxi-alilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-lndol-5-11]-carbámico Se disuelve éster de alilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -carbámico (1 mmol) en piridina (7 mL) y se trata con tetraóxido de osmio (0.01 mmol) y H202 (1 mL de una solución acuosa al 30%) durante 15 horas a una temperatura de 25° C. Los solventes son removidos en vacío y el producto es cromatografiado en gel de sílice con metanol al 10% en cloroformo como eluyente . Ejemplo 16 N-[3- (2-acetilaminc-etil) -lH-indol-5-il] -acetamida El producto del ejemplo 1 (0.05 mmol) es recogido en etanol (3 mL) e hidrogenado durante la noche bajo una presión de H2 de 3 atmósferas con una cantidad catalítica de Pd/C al 10%.

El catalizador es removido por filtración a través de Celite y el solvente es removido en vacio. La acetilación con piridina/an ídrido acético como arriba produce el compuesto del titulo.' Ejemplo 17 Éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -2-bromo-lH-indol-5-il]-carbámico Una solución de 5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina (0.05 mol) en ácido acético (0.5 mL) es tratada con N-bromosuccinimida (0.05 mmol) durante 3.5 horas a una temperatura de 25° C. La solución es después neutralizada con una solución de hidróxido de sodio al 50% y extraída con acetato de etilo. El extracto orgánico es evaporado y el producto purificado y fijado es obtenido después de cromatografía en gel de sílice con metanol al 2%-cloroformo como eluyente. Ejemplo 18 Éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -1-bencil-lH-indol-5-il]-carbámico Se agrega hidruro de sodio (0.1 mmol) al producto del ejemplo 2 (0.04 mmol) en DMF (0.7 mL) . La mezcla cambia inmediatamente de amarillo a rojo. Después de agitación durante 20 minutos, se agrega bromuro de bencilo (0.1 mmol) y la mezcla es agitada durante 2 horas adicionales. La reacción es después dividida entre agua y acetato de etilo, las capas son separadas, la fase de acetato de etilo es removida en vacio, y el producto es secado bajo alto vacio. El residuo es después disuelto en una pequeña cantidad de metanol, y el producto es aislado por HPLC de fase reversa con un gradiente de agua a metanol. Este producto es transformado en el compuesto del titulo por hidrogenación y conversión en el éster de metilo de ácido carbámico como en los ejemplos previos . Ejemplo 19 Éster de metilo de ácido (l-oxo~2r3,4 ,9-tetrahidro-lH-fi-carbolin-6-il) carbámico Una muestra de 6-nitro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-p-carbolin-l-ona (0.05 mmol) es transformada en el compuesto del titulo por hidrogenación y conversión al éster de metilo de ácido carbámico como en los ejemplos previos. Ejemplo 20 Éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamdno-etil) -1-metil-lH-indol-5-il] -carbámico Se agrega hidruro de sodio (0.1 mmol) a una solución de 5- (metoxicarbonilamino) -N-acetiltriptamina (0.03 mmol) en DMF (0.7 mL) y la mezcla es agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agrega después yodometano (0.1 mmol) y la mezcla es agitada durante 2 horas adicionales. La mezcla de la reacción es dividida entre agua y acetato de etilo, la fase de acetato de etilo es removida en vacio, y el producto es secado bajo alto vacio. El residuo es después disuelto en una pequeña cantidad de metanol y el producto aislado por HPLC de fase reversa con un gradiente de agua a metanol. Este producto es transformado en el compuesto del titulo por hidrogenación y conversión al éster de metilo de ácido carbámico como en los ejemplos previos. Ejemplo 21 Éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -4- (1-metoxi-etil) -lH-indol-5-il]-carbámico Se agrega hidruro de sodio (10 mmol) a 1- (lH-indol-4-il) -etanol (4 mmol) en DMF (7 mL) . Después de agitar durante 20 minutos, se agrega yodometano (10 mmol) y la mezcla es agitada durante 2 horas adicionales . La reacción es después dividida entre agua y acetato de etilo, las capas son separadas, la fase de acetato de etilo es removida en vacio, el producto es secado bajo alto vacio. El residuo es después disuelto en una pequeña cantidad de alcohol, y 4- (1-metoxi-etil) -1-metil-lH-indol es aislado por cromatografía en gel de sílice empleando cloroformo-metanol como eluyente. Este producto (2 mmol) es disuelto en éter (40 mL) , cloruro de oxalilo (8 mmol) se agrega gota a gota y la mezcla es agitada durante 8 horas a una temperatura de 24° C. El recipiente de la reacción es después equipado con un condensador Dewar, enfriado a 0o C, y se burbujea amoniaco anhidro a través de la mezcla durante 1.5 horas. El gas y el solvente son removidos. El sólido resultante es disuelto en acetato de etilo, extraído con salmuera, y la fase de acetato de etilo es secada con sulfato de magnesio y evaporada. El material es disuelto en THF (15 mL) y tratado con borano-THF (3 mL de una solución 1 M) durante 16 horas a 25° C. La reacción es neutralizada con bicarbonato de sodio y extraída con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo es secado después en vacío, disuelto de nuevo en etanol (10 mL) y sometido a reflujo en presencia de fluoruro de cesio (380 mg) y carbonato de sodio (350 mg) . La mezcla es filtrada a través de Celite, evaporada y el residuo es sometido a cromatografía en gel de sílice empleando cloroformo-metanol-amoniaco (9:1:0.1) como eluyente proporcionando 2- [4- (1-metoxi-etil) -l-metil-lH-indol-3-il] -etilamina. Este material es disuelto en piridina (6 mL] y tratado con anhídrido acético (3 mL) para proporcionar N- {2— [4- (1-metoxi-etil) -1-metil-lH-indol-3-il] -etil }-acetamida. Después de secado durante 24 horas a menos que 0.1 mmHg, el compuesto (1 mmol) es recogido en diclorometano (2 mL) . Se agrega nitrato de amonio (1.7 mmol) seguido por anhídrido trifluoroacético (3 mmol) ) . La mezcla es agitada durante la noche, y después dividida entre bicarbonato de sodio frío, saturado y cloroformo. La fase orgánica es lavada con agua, secada con sulfato de magnesio, y evaporada hasta sequedad. La N- {2- [4- (1-metoxi-etil) -1-metil-5-nitro-lH-indol-3-il] -etil }-acetamida es aislada por cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo-hexano como eluyente, y finalmente transformada en el compuesto del titulo por hidrogenación y formación del carbamato de metilo de conformidad con lo descrito en ejemplos previos. Ejemplo 22 Efectos de la Melatonina y de 5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina (5-MCA-NAT) sobre la presión Intraocular en conejos La acción de la melatonina y de 5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina (5-MCA-NAT) que se conoce también como GR 135531 sobre la presión intraocular (IOP) fueron evaluadas en cone os blancos de Nueva Zelanda. Mediciones de la presión intraocular: La IOP fue medida empleando un tonómetro de contacto TONOPEN suministrado por Xomed (Jac¼sonville, Florida, Estados Unidos de América) . Diez microlitros de los agentes fueron aplicados tópicamente y de manera unilateral a la cornea, mientras que el ojo contralateral recibió el mismo volumen de solución salina. Las corneas fueron anestesiadas para evitar incomodidad asociada con el uso del tonómetro. Dos mediciones fueron efectuadas antes de la aplicación de los agentes . Estudios farmacológicos : Se prepararon melatonina (Sigma, San Luis) y 5-MCA-NAT (Tocris, Bristol, Reino Unido) en concentraciones de 10-100 veces mayores en DMSO y diluidas en solución salina. Dosis dentro de un rango de 10 pg/??µ? a 1 mg/10 U-L fueron aplicadas (equivalente a 43 fmol a 43 µ?a?? para melatonina y equivalentes a 34 fmol a 34 umol para 5-MCA-NAT) y la presión intraocular fue medida 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, y 6 horas después de la aplicación. Se probo una dosis única en un solo animal un solo día. El antagonista no especifico de melatonina, lucindol, fue agregado 30 minutos antes de la aplicación ya sea de melatonina o bien de 5-MCA-NAT a una dosis de 100 µg/10 uL o bien 342 n . Efectos de la melatonina y de 5-MCA-NAT sobre la IOP de conejo: La melatonina y 5-MCA-NAT (10 pg/10 µ? a 1 mg/10 µ?) produjeron una disminución de la presión intraocular dependiente de la dosis, dicha disminución fue máxima a 10 g µL/ con una reducción de 24 ± 4.4% (n = 8). El efecto máximo fue observado después de una hora y persistió durante 3 horas (Figura 1) . 5-MCA-NAT (10 pg/10 µ?, a 1 mg/10 µ?) produjo también una disminución de la presión intraocular dependiente de la dosis, dicha disminución fue máxima a 100 g/10 µL? siendo una reducción de 43.1 ± 3.65% (n = 8). El efecto máximo fue observado después de 2 horas y persistió durante 10 horas (Figura 2) . La respuesta máxima a 5-MCA-NAT fue estadísticamente significativamente mayor que la respuesta causada por la melatonina. Los valores de IC5o en el caso de la melatonina y en el caso de 5-MCA-NAT fueron 363 ± 23.0 ng/10 µL y 423 ± 30 ng^L, respectivamente, lo que es equivalente a dosis de 1.6 ± 0.1 mmol y 1.8 ± 0.1 mmol, respectivamente (Figura 3) . Estos valores no son significativamente diferentes entre ellos. El pre-tratamiento con el antagonista de receptor de melatonina no especifico, lucindol (100 µg/10 µL) canceló el efecto de la melatonina y de 5-MCA-NAT (Figura 4) , pero no tuvo ningún efecto sobre una duración de 6 horas cuando se aplicó solo. Los resultados muestran que tanto la melatonina como el agonista de receptor MT3 selectivo 5-MCA-NAT causan disminuciones dependientes de las dosis de la presión infraocular, y 5-MCA-NAT provoca una respuesta máxima que es casi doble de la respuesta de la melatonina. Estos resultados sugieren que considerando que existe una sola población de receptores de melatonina, la melatonina parece actuar como agonista parcial, mientras que 5-MCA-NAT actúa como agonista completo . La capacidad del antagonista del receptor de melatonina no especifico, lucindol, de cancelar los efectos de la melatonina y de 5-MCA-NAT sugiere que las acciones de la melatonina y de 5-MCA—AT son mediadas a través de los receptores de la melatonina. La invención y la forma y proceso de elaborarla y usarla se describen a continuación en términos claros, concisos exactos y completos para permitir que una persona experta en la materia pueda efectuar y utilizar dicha invención. Se entenderá que lo anterior escribe modalidades preferidas de la presente invención y que modificaciones pueden llevarse a cabo sin salirse del alcance de la presente invención según lo planteado en las reivindicaciones . Para recalcar particularmente y reclamar claramente la materia de la presente invención, las reivindicaciones siguientes concluyen esta especificación.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un método para reducir la presión intraocular en un sujeto que requiere de dicha reducción, dicho método comprende : la administración a un sujeto de un derivado de indol en una cantidad efectiva para reducir la presión intraocular, en donde dicho derivado de indol es un compuesto de la fórmula I : I en donde: n = 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m = 0 ó i; Ri y R2 son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineales, ramificados o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, sustituidos o insustituidos, R6(C0)-, F, 0R5; o bien Ri o R2 es R6R7N(CO)-; o bien, Rx y R2, conjuntamente forman oxo; o bien un carbociclo o heterociclo sustituido o insustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R3 y R son cada uno, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineal 6 ramificado o bien cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, Re (CO) - sustituidos o insustituidos, o bien R3 y R4, cuando se toman conjuntamente, forman oxo; o un carbociclo o heterociclo sustituido o insustituido de 4, 5, 6 6 7 miembros; o bien R2 y R4, cuando se toman conjuntamente, representan un carbociclo o heterociclo sustituido o insustituido de 4, 5, 6, ó 7 miembros; A = halógeno, N02, CN ó R5-X1-; B = halógeno, N02, CN ó R5-X1-; cuando B se encuentra en la posición 4 del indol, y cuando B no es igual a halógeno, N02, CN ni H, entonces B junto con ??? o bien R3, o bien Zlr representa un anillo carbociclico o heterociclico sustituido o insustituido de 3, 6 ó 7 miembros; cuando B no es igual a halógeno, N02, CN ni H, y cuando B se encuentra en la posición 7 del indol, entonces B opcionalmente junto con E representa un anillo lieterociclico sustituido o insustituido de 5, 6 ó 7 miembros; Xi = 0, S, NR9r -CF2-, -CH2-, CH2C¾-, -CH2CH2CH2-, o bien está ausente; R5 = H, alquilo,- alquenilo, alquinilo, aralquenilo, aralquinilo lineales o ramificados ó cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, RgR7N (CO) -, Rs(C0)-, R80(C0)-, R8S(0)2-, R8S(0)-, R80S(0)2-, ReOS(O)-, R6R7NS(0)2-, R6R7NP(0) (0R9)-, R8P(0) (0RS)-, (R80) P (0) (0R9) o bien CF3- sustituidos o insustituidos; R6 y ? son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineales ó ramificados o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo o bien un anillo heterocíclico sustituido o insustituido; cuando se toman conjuntamente, NRSR7 representan un anillo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros; R8 = alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, lineal ó ramificado ó cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, anillo heterociclico o CF3-sustituidos o insustituidos; Rg = ?? alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineal ó ramificado o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo sustituidos o insustituidos; cuando se toman con untamente, Re y R9 representan un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; E = H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineal ó ramificado, o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, R80(CO)-, R8S (0) 2~r o bien 0R6 sustituidos o insustituidos; o bien E = Rs(C0)-, a condición que cuando Zi = RioRn, Rio sea H; o bien E = R6(C0)-, a condición que cuando Zx = 0R5, Rs no sea H, alquilo, arilo ni aralquilo; o bien E = R6R7lr(C0) a condición que cuando Zi = NR10Rii, Rio sea H; o bien E = R5R7N(C0)-, a condición que cuando Zi = OR5, R5 no sea H, alquilo, arilo, ni aralquilo; Dx - halógeno, N02,- CN, o bien R5-X1-; cuando Dx = R5 -Xi~, Di y E cuando se toman conjuntamente representan un anillo heterociclico sustituido o insustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros; cuando Di = R5 - Xi-, Dx y ¾_ cuando se toman conjuntamente representan un anillo carbocíclico o heterociclico sustituido o insustituido de 5, 6 ó 7 miembros; cuando Dx = R5 - Xi~, Di y R3 cuando se toman conjuntamente representan un anillo carbociclico o heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros sustituido o insustituido; cuando Di = R5 Xi-, Di y Zi cuando se toman conjuntamente representan un anillo heterociclico sustituido o insustituido de 5, 6 6 7 miembros; Zi = 0R5 ó Rio ii; ?? y i cuando se toman conjuntamente representan un heterociclo sustituido o insustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rio = H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo lineal o ramificado o cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, heterociclo, R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R80(CO)-, R8S(0)2-, R8OS(0)2-, R6R7NS(0)2-, CF3-sustituidos o insustituidos; y ¾i = m6R7(C0)-, R6(CO)-, R80(CO)-, R8S(0)2-, R8OS(0)2-, R6R7NS (0)2-; a condición que cuando n = l, m= 0, R5 = CH3, Xx = O, B = Di = E = R3 = R4 = H, entonces Z no sea - HAc. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho derivado de indol es un compuesto de la fórmula II: en donde Rio y R'io cada uno independientemente representa H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo-, aralquenilo, aralquinilo, lineal o ramificado o cicloalquilo/ cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloarilo, cicloaralquilo, cicloaralquenilo, cicloaralquinilo, heterociclo, RgRvNfCO)-, R6(CO)-, R80(CO)-, R8S(0)2, "RoOS(0)2, R6R-NS(0)2-, CF - (in) sustituido; en donde Z; y Z3 son independientemente R6R-N(CO)-, R6(CO)-, R O(CO)-, RGS(0);-, R8OS(0) -r R5R-NS (0) ; o bien cada unidad Z;-N-Ri0 y Zj- - xo representa independientemente un anillo de 4-7 miembros. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho derivado de indol es un compuesto de la fórmula III: III en donde Di es halógeno, O2 CN, o bien R5-X1, o alternativamente Di forma un anillo co R6/ o bien alternativamente Di y R6 están ausentes y el carbonilo participa en anillo que puentea las dos posiciones. El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde B = Di = E = H. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho derivado de indol es un compuesto de la fórmula IV: D2 = H, alquilo lineal o ramificado o cicloalquilo sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido; a condición que cuando ¾ = R6 = C¾, entonces D2 no sea igual a H. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde ¾ = alquilo C1-C4, acetilo, formilo o CF3; R6 = H, alquilo o bien CF3; a condición que cuando R.5 = CH3, entonces R.6 no sea CH3. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se administra en una cantidad efectiva para lograr una concentración del compuesto en la superficie ocular de dicho sujeto de aproximadamente 1CT12 M a 10"3 M. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es 5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste de N- [2- (5-dimetilamino-lH-indol-3-il) -etil] -acetamida, éster de metilo de ácido { 3- [2- (2-hidroxi-bencilamino) -etil] -lH-indol-5-il}-carbámico, éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -2-fenil-lH-indol-5-il] -carbámico, éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -l-metil-lH-indol-5-il] -carbámico, éster de metilo de ácido [3- (3-acetilamino-propil) -1H-indol-5-il] -carbámico, éster de metilo de ácido [3-(3-bencensulfonilamino-propil) -lH-indol-5-il] -carbámico, N- [2- (5-ureido-lH-indol-3-il) -etil] -acetamida, éster de metilo de ácido [3- (2-propionilamino-etil) -lH-indol-5-il] -carbámico, ácido N- [2- (5-metoxicarbonilamino-lH-indol-3-il) -etil] succinámico, éster de alilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -carbámico, éster de 3-hidroxi-propilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -carbámico, éster de 2, 3-dihidroxi-alilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -carbámico, y N- [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -acetamida, éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -2-bromo-lH-indol-5-il] -carbámico, éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -2-metil-lH-indol-5-il] -carbámico, éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -l-bencil-lH-indol-5-il] -carbámico, éster de metilo de ácido (l-oxo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-3~carbolin-6-il) -carbámico, y éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -4- (l-metoxi-etil) -1-metil-lH-indol-5-il] -carbámico . El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho derivado de indol de la fórmula I se administra a un sujeto que requiere de tratamiento, para tratar una condición seleccionada dentro del grupo que consiste de hipertensión ocular y glaucoma, en una cantidad efectiva para tratar dicha condición. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde dicho glaucoma es glaucoma primario. 12.El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde dicho glaucoma primario es selecciona dentro del grupo que consiste de glaucoma congestivo agudo de ángulo angosto; glaucoma simple crónico de ángulo ancho; y glaucoma secundario. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicho derivado de indol se coadministra con agentes terapéuticos y adjuntivos utilizados para manejar glaucoma congestivo agudo de ángulo angosto, que se selecciona dentro del grupo que consiste de: inhibidores de anticolinesterasa, inhibidores de anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandina, y agentes osmóticos. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho inhibidor de anticolinesterasa es salicilato o nitrato de pilocarpina; dicho inhibidor de anhidrasa carbónica es acetazolamida; dicho análogo de prostaglandina es Xalatano o Lumigan; y dicho agente osmótico es manitol o glicerina. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho derivado de indol es co-administrado con agentes terapéuticos empleados para manejar glaucoma simple crónico de ángulo ancho, y se selecciona dentro del grupo que consiste de agentes parasimpatomiméticos, agentes anticolinesterasa de acción corta, agentes anticolinesterasa de acción prolongada, agonistas alfa- adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, agentes simpatomiméticos y análogos de prostaglandina. 6. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho agente parasimpatomimético es nitrato de pilocarpina; dicho inhibidor de anticolinesterasa de acción corta es salicilato de fisostigmina; dicho inhibidor de anticolinesterasa de acción prolongada es bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato o bien isoflurofato; dicho antagonista beta-adrenérgico es maleato de timolol; dicho agente simpatomimético es epinefrina o fenilefriña; y dicho análogo de prostaglandina es latanoprost o Lumigan. 7. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicho derivado de indol es co-administrado con agentes terapéuticos utilizados para manejar el glaucoma secundario, y se selecciona dentro del grupo que consiste de agentes parasimpatomiméticos, agentes anticolinesterasa de acción corta, agentes anticolinesterasa de acción prolongada, antagonistas beta-adrenérgicos, agentes simpatomiméticos, y análogos de prostaglandina. 8.El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde dicho agente parasimpatomiméticos es nitrato de pilocarpina; dicho inhibidor de anticolinesterasa de acción corta es salicilato de fisostigmina; dicho inhibidor anticolinesterasa de acción prolongada es bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato o bien isoflurofato, dicho antagonista beta-adrenérgico es maleato de timolol dichos agentes simpatomiméticos son epinefrina o fenilefrina; y dicho análogo de prostaglandina es latanoprost o Lumigan. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho derivado de indol se administra en una preparación estéril que comprende dicho compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un vehículo f rmacéuticamente aceptable. 0. E1 método de conformidad con la reivindicación 19, en donde dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es un vehículo fisiológicamente compatible seleccionado dentro del grupo que consiste de: soluciones de electrolito acuosas, poliéteres, polivinilos, polímeros de ácido acrílico, lanolina, y glucosaminoglicanos, por lo que dicha formulación incrementa la salida de fluido del ojo y por consiguiente reduce la presión infraocular. 1. E1 método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho método de administración de dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de: a) administración tópica a través de un vehículo seleccionado dentro de un grupo que consiste de gotas de liquido, enjuague líquido, geles, ungüentos, rocíos y liposomas; b) infusión de dicha superficie ocular a través de un dispositivo seleccionado dentro de un grupo que consiste de un sistema de bom a-catéter, un dispositivo de liberación continua o selectiva, y un lente de contacto; y c) administración sistémica. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde dicha administración sistémica de dicho indol se logra mediante la administración de una instilación intraoperativa de un gel, crema, polvo, espuma, cristales, liposomas, rocío o suspensión en líquido de dicho compuesto de tal manera que una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto entre en contacto con los tejidos oculares de dicho sujeto a través de absorción sistémica y circulación. 23. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho derivado de indol se utiliza para reducir los efectos colaterales negativos de fármacos utilizados para tratar glaucoma, que comprende el paso de: Administrar dicho derivado de indol con un fármaco seleccionado dentro del grupo que consiste de: demecario, ecotiofato e isoflurofato . 24. Una composición de materia seleccionada dentro del grupo que consiste de: éster de metilo de ácido [3- (2- acetilamino-etil) -2-metil-lH-indol-5-il] -carbámico; éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -2- fenil-lH-indol-5-il] -carbámico; éster de metilo de ácido [3- (3-acetilamino-prop-l-il) -lH-indol-5-il] - carbámico; ácido N- [2- (5-metoxicarbonilamino-lH-indol- 3-il) -etil] -succinámico; éster de alilo de ácido [3- (2- acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -carbámico; éster de 3- hidroxi-prop-l-ilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -1H- indol-5-il] -carbámico; éster de 2, 3-dihidroxi-alilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -carbámico; éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -4- ( 1- metoxi-etil) -l-metil-lH-indol-5-il] -carbámico; N- [3- (2- acetilamino-etil) -lH-indol-5-il] -acetamida; éster de metilo de ácido [3- (2-acetilamino-etil) -1-bencil-lH- indol-5-il] -carbámico; y éster de metilo de ácido (1- oxo-2, 3, 4, 9-tetra idro-lH-p-carbolin-6-il) -carbámico. 25. El método de cualesquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicho derivado de indol es administrado a la superficie ocular de dicho sujeto. 26. El método de cualesquiera de las reivindicaciones 1-12, En donde dicho derivado de indol es administrado por inyección intravitreal . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para reducir la presión intraocular mediante la administración de composiciones farmacéuticas que contienen derivados de indol. Las composiciones farmacéuticas útiles en esta invención contienen derivados de indol. y análogos de melatonina de las Una modalidad preferida es un método para reducir la presión intraocular utilizando 5-metoxicarbónilamino) -N- acetiltriptamina (5-MCA-NAT) , también conocido como GR 135531, que tiene duración de acción prolongada y mayor eficacia en la reducción de la presión intraocular en comparación con ,1a melatonina. La presente invención además proporciona un método . para tratar los trastornos asociados con la hipertensión intraocular, y un método para tratar las diferentes formas de glaucoma; el método consiste en administrar una dosis eficaz de una composición farmacéutica que contiene un derivados de indol con o sin los agentes comúnmente utilizados para tratar estos trastornos.