JP2000514075A - ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体 本発明は、新規ベンゾ[ｇ]キノリン誘導体、その製造、それらを含有する医薬 品および医薬組成物としての使用に関する。 詳述すると、本発明は、式Ｉ ［式中、 ＡおよびＢは、各々Ｈであるか、または共に二重結合を形成し、 ＸはＣＨ₂またはＣＯであり、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＮＲ₁[Ｒ₁はＨまたは(Ｃ_1-4)アルキル]、ＣＨ₂またはＯ −ＣＨ₂であり、 Ｒは、式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)または(ｉ) 〔式中、 Ｒ₁は上記で定義した通りであり、Ｒ₂はＨまたはトリフルオロメチルであり、Ｚ₁ はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｚ₂はＣＨまたはＮである〕 で示され、 ただし、ＸはＣＨ₂であり、ＹはＳであり、Ｒは式(ａ)（式中、フリー結合は窒 素に隣接しており、Ｒ₂はＨである）で示されるならば、ＡおよびＢはＨでない ］ で示される遊離塩基または酸付加塩形の化合物を提供する。 上記に定義したアルキル基は、好ましくは、メチルである。Ｘは好ましくはＣ Ｈ₂である。Ｙは好ましくはＯまたはＳである。 本発明の化合物は、３、４ａおよび１０ａ位に、およびおそらくＸ−Ｙ−Ｒ置 換基に不斉中心を有する。それ故、それらは、光学活性形または光学異性体混合 物の形、例えばラセミ混合物の形で存在し得る。ラセミ混合物を含む全ての光学 異性体およびその混合物は、本発明の一部である。 式Ｉで示される化合物群において、ＡおよびＢは各々水素であり、ＸはＣＨ₂ であり、ＹはＯまたはＳであり、Ｒは式(ｂ)または(ｃ)である。 式Ｉで示される化合物の別の群において、ＡおよびＢは共に二重結合を形成し 、ＸはＣＨ₂であり、ＹはＯまたはＳであり、Ｒは式(ａ)または(ｅ)である。 さらに別の群において、ＡおよびＢおよびＸは上記で定義した通りであり、Ｙ はＯ、Ｓ、ＮＲ₁[Ｒ₁はＨまたは(Ｃ_1-4)アルキル]、ＣＨ₂またはＯ−ＣＨ₂であ り、Ｒは、式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、または(ｇ)（式中、Ｒ₁は上記で定義し た通りであり、Ｒ₂はＨである）であるか、または式(ｅ)または(ｆ)（式中、Ｒ₁ はＨであり、Ｚ₁はＯまたはＳであり、Ｚ₂はＣＨである）である。 ＡおよびＢが各々Ｈである場合、Ｘ−Ｙ−Ｒ置換基は好ましくは３Ｒ立体配置 を示す。 さらに別の態様において、本発明は、式II ［式中、 Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲは上記で定義した通りであり、Ｒ₂は(Ｃ_1-4)アルキルで ある］ で示される化合物において、アルコキシ基をヒドロキシ基に変換し、かくして得 られた式Ｉで示される化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する、式Ｉで示 される化合物およびその酸付加塩の製造法を提供する。 反応は公知の方法に従って、例えば臭化水素酸または三臭化ホウ素を用いて行 うことができる。式IIにおいて、Ｒ₂は好ましくはメチルである。 上記の方法で得られた反応混合物の後処理およびかくして得られた化合物の精 製は、公知の方法に従って行い得る。 酸付加塩は、公知の方法で遊離塩基から生成し得、またその逆もあり得る。本 発明で使用するに適当な酸付加塩には、例えば、塩酸塩がある。 式II（式中、ＡおよびＢは各々Ｈである）で示される出発化合物は、例えば、 実施例１に記載のように、式III_a ［式中、 Ｒ₂は上記で定義した通りである］ で示される対応する化合物から生成し得る。 式III_aで示される化合物は公知であるか、または公知の方法と類似した方法で 生成し得る。 式II（式中、ＡおよびＢは共に二重結合を形成する）で示される出発化合物は 、実施例２４に記載のように、式III_b ［式中、 Ｒ₂は、上記で定義した通りである］ で示される対応する化合物から生成し得る。 式III_bで示される化合物は、次の反応スキームに従って式Ｘで示される化合物 から生成し得る： このスキームの全ての反応は、公知の方法に従って行い得る。 式Ｘで示される化合物は公知であるか、または公知の方法と類似の方法で生成 し得る。 式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容される酸付加塩（以後、本発 明の薬剤と呼ぶ）は動物試験において価値ある薬理学的特性を示し、それ故、医 薬品として有用である。 特に、本発明の薬剤は、ウサギにおいて、０．１−１００μmolの用量で、眼 内圧降下作用を示す。約３−６kgの雄ウサギを、その頭を自由にさせてケージ中 に固定する。試験する化合物を含む溶液を、右眼に適用し、プラセボを左眼に適 用する(各５０μｌ)。初めに、０.４％ノベシン（Ciba Vision Ophtha1mics、Sw itzer1and）含有溶液の一滴を用いて眼を麻酔し、眼圧を、投与後様々な時間間 隔で(１０、３０、６０、１２０、１８０および２４０分)、検息計（MentorO&O Inc.、Norwe11、USA）を使用して測定する。 それ故、本発明の薬剤は、緑内障の治療に有用である。 さらに、本発明の薬剤は、視覚神経の血流量を増加させ、これは、Ｇｄ(ＤＴ ＰＡ)による動的イメージングを用いたラットにおける非浸襲的局所脳血流量測 定についてM.RudinおよびA.Sauterにより記載された通りに実施した実験により 実証される(Magnetic Res.in Med.22,32-46(1991))。この試験では、ラットはイ ソフルランで麻酔する。常磁性造影剤であるＧｄ（ジエチレントリアミンペンタ −アセテート）を注入するために、大腿静脈にカニューレを挿入する。ＮＭＲ像 による血流量（ml/１００g/分）の測定は、直前および皮下薬物投与３０分後に 実施する。８−２６匹の動物のグループについて二重盲検試験で実験を行う。第 一の実験で、全視覚神経を調べる。第二の実験で、視覚神経頭の基部を含む視覚 神経の小領域に対する効果を決定する。 この試験において、本発明の薬剤は、０．１−０.５mg/kgの皮下投与量で顕著 に視覚神経への血流を改善するが、線条体における血流は改善しない。第二の実 験において、本発明の薬剤は、指示された用量で、頭を含む視覚神経の基部およ び遠隔部分における血液還流を選択的に改善する。 それ故、本発明の薬剤は、視覚神経の進行性萎縮の予防または遅延が望ましい 症状、例えば、視野が損なわれた状態、特に、β−ブロッカーを含む標準的な緑 内障の治療が無効である、眼内圧増加を特徴としない緑内障の形態（低圧緑内障 ）において有用である。 さらに、本発明の薬剤は、例えば、線条体スライス［R.Markstein et al.,J.N eural.Transm.103,17-30(1996)］からのアヤチルコリンの電気的に誘発放出を阻 害する能力によりインビトロで実証されているように、１−１００ｎＭの濃度で ドーパミン擬似活性を示す。 眼透過性ドーパミン擬似化合物は、ヒトにおいて近視の発達の予防に適応する [P.M.Iuvone et al.,Inv.Ophtal Vis.Sci.32,1674-1677(1991)]。 それ故、本発明の薬剤は、標準的な試験、例えば、約０.１から約１mg/kgを点 眼投与して実験的な近視を鶏において生じさせた、R.A.Stone et al.[Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)86,704-706(1989)]に記載のモデルにおいて確認 できるように、近視の治療に有用である。 上記の適応症において、適当な用量は、必然的に、例えば、使用する化合物、 宿主、投与形態、および治療すべき症状の重度などにより変化する。しかし、一 般的に、１日量にして約０.１-約１００μmolの点眼液で動物において満足のい く結果が得られる。より大型の動物、例えばヒトにおける、１日の指示用量は、 この化合物を、上記と同じ範囲の量、好ましくは約０.１から約１０μmolの範囲 の量で、簡便には、１日に１回または２回または持続放出形で投与する。 本発明の薬剤は、遊離形または医薬的に許容される塩の形で投与し得る。かか る塩は、慣用的な方法で製造し得、遊離化合物と同程度の活性を示す。 従って、本発明は、医薬品として、例えば、緑内障および近視の治療に使用す るための本発明の薬剤を提供する。 本発明はさらに、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体と共 に、本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的な方法 で調剤し得る。単一用量形は、例えば、約０.１０から約２mgの本発明の薬剤を 含む。 本発明の薬剤は、任意の慣用的な経路、例えば、注射溶液または懸濁液の形な どの非経口投与、または、例えば錠剤またはカプセル剤の形などの経口投与し得 る。しかし、好ましくは、これらは約０.０１−０.５％の点眼液で眼に局所適用 する。 点眼基剤は、化合物が角膜および眼の内部領域に浸透するに十分な時間、化合 物の眼表面への接触が維持されるものである。 医薬的に許容される点眼基剤は、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化物 質であり得る。 上記の適応に用いる好ましい本発明の薬剤は、遊離塩基または酸付加塩形の[ ３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル-３β−{４−メチル−(４Ｈ)−１,２,４− トリアゾ−３−イル}チオメチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１ ０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン（化合物Ａ）、[４ａＳ,１０ａ Ｒ]−１,２,４ａα,５,１０,１０ａβ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１−メ チル−３−(２−ピリジルオキシメチル)−ベンゾ[ｇ]キノリン（化合物Ｂ）、[ ４ａＳ,１０ａＲ]−１,２,４ａα,５,１０,１０ａβ−ヘキサヒドロ−６−ヒド ロキシ−１−メチル−３−(２−イミダゾリル−チオメチル)−ベンゾ[ｇ]キノリ ン（化合物Ｃ）および[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル-３β−(２−ピリジ ル−Ｎ−オキシド)チオメチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０, １０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン（化合物Ｄ）、特に化合物Ｃである 。 上記の眼内圧（ＩＯＰ）試験において、塩酸塩形の化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ は、正常のウサギにおいて、０.９μmolを点眼投与後に、ＩＯＰを、それぞれ、 最大３.３、３.８、３.３および４.５mmHgまで減少させるが、同量の標準的なβ −ブロッカーであるチモロールでは、ＩＯＰの減少は全く観察されない。さらに 、４つの化合物の持続作用時間は予測以上に長い。 上記の血流試験において、塩酸塩形の化合物Ｃは、０.１mg/kgを皮下投与大後 に血流量を３０％増加させるが、０.５mg/kg以下の用量の皮下投与では、チモロ ールは血流量を増加することができなかった。 本発明の薬剤は、上記の試験で投与した用量で十分に許容される。さらに化合 物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ネズミチフス菌において全く変異原性を示さない(す なわち、よく知られているアメス試験において陰性)。 前述に従って、本発明はまた、緑内障および近視の治療における医薬品として 使用する本発明の薬剤を提供する。 さらに、本発明は、緑内障および近視の治療の医薬品の製造における本発明の 薬剤の使用を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、患者に治療有効量の本発明の薬剤を投与 することを含む、治療を必要とする患者における緑内障および近視の治療法を提 供する。 下記の実施例は本発明を説明するものである。温度は摂氏で示し、未修正であ る。実施例１ [ ３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３−{４−メチル−(４Ｈ)−１,２,４− トリアゾ−３−イル}チオメチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１ ０,１０ａＢ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン ａ）[ ３Ｒ,４ａＲ１０ａＲ]−１−メチル−３−ヒドロキシメチル−６−メトキ シ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン ５.７８ｇ(２０ｍＭ)の[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−メトキ シカルボニル−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタ ヒドロベンゾ[ｇ]キノリンの１００mlトルエン溶液に、１２ml ＳＤＢＡ（７０ ％トルエン溶液、４２ｍＭ）溶液を、アルゴン下、室温で１時間以内に滴下して 加える。次いで、１０ml ＮａＯＨ（３０％）を氷冷反応混合物に滴下して加え る。沈殿した結晶を濾別し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥させる。得られた 表題化合物の融点は、１４８°；[α]²⁰ _D＝−１２０°（エタノール中、ｃ＝０ ．４２５）である。 ｂ）[ ３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３β−メシルオキシメチル−６−メ トキシ-１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリ ン １２ml（１５３ｍＭ）のメタンスルホクロライドを、２０g（７６.５ｍＭ）の ａ）で得られた化合物の１５０mlピリジン溶液に室温で滴下して加える。温度は 氷冷により４５°以下に維持する。２時間室温で撹拌した後、溶液を飽和ＫＨＣ Ｏ₃溶液で０°でｐＨ７−８に調節し、酢酸エチルで抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した後、表題化合物がベージュ色の結晶として 得られ、次段階に直接使用する。 ｃ）[ ３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３−{４−メチル−(４Ｈ)−１,２, ４−トリアゾ−３−イル}チオメチル−６−メトキシ−１,２,３,４，４ａα,５, １０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン ６ｇ（１７.７ｍＭ）のｂ）で得られた化合物および３.１ｇ（２７ｍＭ）の３ −メルカプト−４−メチル−(４Ｈ)−１,２,４−トリアゾールの６０mlジメチル ホルムアミド溶液を、６mlの２Ｎ ＮａＯＨと混合し、６５℃で１８時間撹拌す る。かくして得られた懸濁液を蒸発により濃縮する。粗生成物を結晶化させる。 懸濁液を５−１０℃に冷却し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。１０％エタノ ールおよび０.０１％ＮＨ₃を含有する酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグ ラフィーにかけると、融点２０５−２０７°、[α]²⁰ _D＝−１０７°（エタノー ル中、ｃ＝０.７０）のベージュ色の結晶である表題化合物が得られる。 ｄ）[ ３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル−３−{４−メチル−(４Ｈ)−１,２, ４−トリアゾ−３−イル}チオメチル−６−ヒドロキシ−１,２,３,４,４ａα,５ １０,１０aβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン ４ｇ（１１.２ｍＭ）の工程ｃ）で得られた生成物の２５０ml塩化メチレン溶 液に、４０ml三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液）を−４０℃の温度で滴下し てゆっくりと加える。懸濁液を２時間室温で撹拌し、ＮＨ₃で中和し、１５０ml 塩化メチレンおよび１００mlイソプロパノールの混合物で抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した後、表題化合物が結晶化する。対応す る塩酸塩が、蒸発させる間にメタノール/エタノール１：１から結晶化する。融 点１８５°（分解）；[α]²⁰ _D=−７７°(エタノール/水１：１中、ｃ＝０．６４ ０)。 ＡおよびＢは各々水素である下記の表で定義した式Ｉで示される化合物は、実 施例１と類似の方法で製造する： ^*(＋)−ジアステレオマー^** (−)−ジアステレオマー (１)ハイドロクロライド (２)ジヒドロクロライド実施例２４ [ ４ａＳ,１０ａＲ]−１,２,４ａα,５,１０,１０ａβ−ヘキサヒドロ−６−ヒド ロキシ−１−メチル−３−(２−ピリジルオキシメチル)−ベンゾ[ｇ]キノリン ａ）[ ４ａＳ,１０ａＲ]−１,２,４ａα,５,１０,１０ａβ−ヘキサヒドロ−３− ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１−メチル−ベンゾ[ｇ]キノリン １０ｇの[４ａＳ,１０ａＲ]−３−メトキシカルボニル−１,２,４ａα,５,１ ０,１０ａβ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−ベンゾ[ｇ]キノリン の５０mlテトラヒドロフラン溶液を、５°で、２.９ｇの水素化アルミニウムリ チウムの２００mlテトラヒドロフラン懸濁液に滴下しながら加え、反応混合物を 室温で一晩撹拌する。過剰の水素化アルミニウムリチウムを水／テトラヒドロフ ラン溶液を滴下しながら加えることにより加水分解し、沈殿物を濾別し、濾液を 濃縮し、残渣をエーテルで粉砕する。表題化合物が、融点１４２−１４３°、[ α]²⁰ _D＝− ２２２.８°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝３．５）の結晶として得られる。 ｂ）［４ａＳ,１０ａＲ]−１,２,４aα,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メ トキシ−１−メチル−３−(２−ピリジルオキシメチル)−ベンゾ[ｇ]キノリン ４.６２ｇの水素化ナトリウム（６０％油性エマルション）を、１５ｇのａ） で得られた化合物の５００mlジメチルホルムアミド溶液に少しずつ加える。懸濁 液を、１２m1の２−クロロピリジンを添加する前に、水素発生が停止するまで６ ０°で加熱する。反応混合物を６０°で６時間撹拌し、ＮＨ₄Ｃｌで反応を停止 し、蒸発により濃縮し、水/塩化メチレンで抽出し、次いで、有機層についてメ チル−tert−ブチルエーテル/ＭｅＯＨ（９６／４）を用いてシリカゲル上でフ ラッシュクロマトグラフィーを行う。粗表題化合物をその塩酸塩に変換し、Ｅｔ ＯＨ/Ｅｔ₂Ｏから結晶化する。融点＝２４４−２４７°；［α]²⁰ _D＝−９８.４ °（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝０.６２)。 ｃ）［４ａＳ,１０ａＲ]−１,２,４aα,５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒ ドロキシ−１−メチル−３−(２−ピリジルオキシメチル)−ベンゾ[ｇ]キノリン メチルエーテル開裂は、上記ｂ）で得られた化合物を出発物質として、実施例 ｌｄ)と同様に三臭化ホウ素を用いて行う。対応する塩酸塩の融点は２２３−２ ２５°；［α]²⁰ _D＝−１２５.６°（ジメチルホルムアミド中、ｃ＝０．４５） である。 ＡおよびＢがともに二重結合を形成している下記の表で定義した式Ｉで示され る化合物は、実施例１と類似の方法で製造する：＊（分解） （１）ハイドロクロライド （２）ジヒドロクロライド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/12 403/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 473/00 473/00 473/26 473/26 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ザイラー，マックス・ペーター スイス、ツェーハー―4125リーヘン、ボッ クラインヴェーク16番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、 ＡおよびＢは、各々Ｈであるか、または共に二重結合を形成し、 ＸはＣＨ₂またはＣＯであり、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＮＲ₁［Ｒ₁はＨまたは(Ｃ_1-4)アルキル]、ＣＨ₂または Ｏ−ＣＨ₂であり、 Ｒは、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)または(i) 〔式中、 Ｒ₁は上記で定義した通りであり、Ｒ₂はＨまたはトリフルオロメチルであり、Ｚ₁ はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｚ₂はＣＨまたはＮである〕 で示され、 ただし、ＸはＣＨ₂であり、ＹはＳであり、Ｒは式(a)（式中、フリー結合は窒 素に隣接しており、Ｒ₂はＨである）で示されるならば、ＡおよびＢはＨでない ］ で示される、遊離塩基または酸付加塩形の化合物。 ２．ＡおよびＢおよびＸは請求項１で定義した通りであり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ₁[ Ｒ₁はＨまたは(Ｃ_1-4)アルキル]、ＣＨ₂またはＯ−ＣＨ₂であり、Ｒは式(ａ)、( ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｇ)（式中、Ｒ₁は上記で定義した通りであり、Ｒ₂はＨ である）または式(ｅ)または(ｆ)（式中、Ｒ₁はＨであり、Ｚ₁はＯまたはＳであ り、Ｚ₂はＣＨである）で示される、請求項１に定義した遊離塩基または酸付加 塩形の式Ｉで示される化合物。 ３．[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ]−１−メチル-３β−{４−メチル−(４Ｈ)−１,２, ４−トリアゾ-３-イル}チオメチル-６−ヒドロキシ-１,２,３,４,４ａα,５,１ ０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン、[４ａＳ,１０ａＲ]−１,２,４ ａα,５,１０,１０ａβ-ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ-１−メチル-３−(２− ピリジルオキシメチル)−ベンゾ[ｇ]キノリン、[４ａＳ,１０ａＲ]−１,２,４ａ α,５,１０,１０ａβ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ-１−メチル−３−(２− イミダゾリルチオメチル)−ベンゾ[ｇ]キノリンおよび[３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ] −１−メチル−３β−(２−ピリジル−Ｎ−オキシド)チオメチル−６−ヒドロキ シ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ[ｇ]キノリン から選択した遊離塩基または酸付加塩形の請求項１に記載の化合物。 ４．式II ［式中、 Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲは請求項１で定義した通りであり、Ｒ₂は(Ｃ_1-4)アルキ ルである］ で示される化合物において、アルコキシ基をヒドロキシ基に変換し、かくして得 られた式Ｉで示される化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する段階を含む 、請求項１で定義した式Ｉで示される化合物またはその塩の製造法。 ５．医薬品として使用する遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩形の請求 項１−３のいずれか１つに記載の化合物。 ６．緑内障および近視の治療に使用する遊離塩基または医薬的に許容される酸付 加塩形の請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物。 ７．医薬担体または希釈剤と共に、遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩 形の請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。 ８．緑内障および近視の治療の医薬品としての、遊離塩基または医薬的に許容さ れる酸付加塩形の請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物の使用。 ９．緑内障および近視の治療の医薬品製造における、遊離塩基または医薬的に許 容される酸付加塩形の請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物の使用。 １０．患者に治療有効量の遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩形の請求 項１−３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、治療を必要とす る患者における緑内障および近視の治療法。