CN1225093A - 苯并[g]喹啉衍生物 - Google Patents

苯并[g]喹啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1225093A
CN1225093A CN97196208A CN97196208A CN1225093A CN 1225093 A CN1225093 A CN 1225093A CN 97196208 A CN97196208 A CN 97196208A CN 97196208 A CN97196208 A CN 97196208A CN 1225093 A CN1225093 A CN 1225093A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
methyl
free alkali
exists
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97196208A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1125065C (zh
Inventor
P·古尔
R·马克斯坦因
M·P·塞勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614282.3A external-priority patent/GB9614282D0/en
Priority claimed from GBGB9626093.0A external-priority patent/GB9626093D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1225093A publication Critical patent/CN1225093A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1125065C publication Critical patent/CN1125065C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物,其中A、B、X、Y和R如说明书所定义,和一种制备该化合物的方法。式(Ⅰ)化合物可用作治疗青光眼和近视的药物。

Description

苯并[g]喹啉衍生物
本发明涉及新颖的苯并[g]喹啉衍生物、其制备方法、其作为药物的用途及含有它们的药物组合物。
更具体地说，本发明提供了一种式Ⅰ化合物其中A与B各为H或共同构成另外一根键，X为CH2或CO,Y为O、S、S=O、NR1(R1为H或(C1-4)烷基)、CH2或O-CH2,R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)
Figure A9719620800052
其中R1定义同上，R2为H或三氟甲基，Z1为O、S或NH，Z2为CH或N，其条件是若X为CH2,Y为S,R为式(a)、其中自由键邻近氮，且R2为H，则A与B不是H，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
上述定义的烷基优选以甲基为代表。
X优选为CH2。
Y优选为O或S。
本发明化合物在位置3、4a和10a具有不对称中心，并在X-Y-R取代基中可能具有不对称中心。因此这些化合物可以呈旋光活性的形式或旋光异构体混合物的形式，例如为外消旋混合物的形式。所有的旋光异构体及其混合物-包括外消旋混合物-都是本发明的一部分。
在一组式Ⅰ化合物中，A与B各为氢，X为CH2,Y为O或S,R为式(b)或(c)。
在另一组式Ⅰ化合物中，A与B共同构成另外一根键，X为CH2，Y为O或S,R为式(a)或(e)。
进而，在另一组式Ⅰ化合物中，A与B和X定义同上，Y为O、S、NR1(R1为H或(C1-4)烷基)、CH2或O-CH2,R为式(a)、(b)、(c)、(d)或(g)，其中R1定义同上，R2为H，或者R为式(e)或(f)，其中R1为H,Z1为O或S,Z2为CH。
当A与B各为H时，X-Y-R取代基优选为3R构型。
本发明进一步提供了式Ⅰ化合物及其酸加成盐的制备方法，其中在一种式Ⅱ化合物中，其中A、B、X、Y和R定义同上，R2为(C1-4)烷基，使烷氧基转化为羟基，再将如此得到的式Ⅰ化合物以游离碱或酸加成盐的形式回收。
反应可以按照已知的方法进行，例如使用氢溴酸或三溴化硼。式Ⅱ中，R2优选为甲基。
可以按照已知工艺对按照上述方法得到的反应混合物进行加工和对如此得到的化合物进行纯化。
按照已知方法可从游离碱制得酸加成盐，反之亦然。按照本发明，适用的酸加成盐例如包括盐酸盐。
从相应的式Ⅲa化合物，
Figure A9719620800071
其中R2定义同上，可以制得式Ⅱ的原料化合物，其中A与B各为H，例如如实施例1所述。
式Ⅲa化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。
从相应的式Ⅲb化合物，
Figure A9719620800072
其中R2定义同上，可以制得式Ⅱ的原料化合物，其中A与B共同构成另外一根键，例如如实施例24所述。
式Ⅲb化合物可按下列反应方案从式Ⅹ化合物制得：
Figure A9719620800081
该方案中的所有反应均可按照已知工艺进行。
式Ⅹ化合物是已知的，或者可以用与已知工艺类似的方法制备。
式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的酸加成盐-以下称为本发明试剂-在动物试验中表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。
特别是，按照本发明的试剂在0.1至100μmol剂量下，具有降低兔眼内压力的作用。将大约3至6kg的雄兔固定在笼中，保持其头部可以自由活动。对右眼使用含有供试化合物的溶液，左眼使用对照剂溶液(各为50μl)。双眼首先用一滴含有0.4％Novesine(Ciba VisionOphthalmics，瑞士)的溶液麻醉，在给药后不同时间间隔(10、30、60、120、180和240分钟)测定眼压，测定使用一种呼吸气量测定计(pneumatonometer)(Mentor 0 & 0 Inc.,Norwell，美国)。
因此，按照本发明的试剂可用于治疗青光眼。
而且有实验证实，本发明试剂提高了视神经的血流量，如M.Rudin和A.Sauter在《医学中的磁性研究(Magnetic Res.in Med.)》22,32-46(1991)所述，使用Gd动态显像法(DTPA)非侵入性地测定大鼠局部脑血流量。该试验中，大鼠用异氟烷麻醉。股静脉插管注射顺磁性对照剂Gd(二亚乙基三胺五乙酸盐)。用NMR成像法，在s.c.给药前立即测定血流量，给药30分钟后再测定一次。按双盲法进行实验，每组8-26只动物。在第一系列实验中，对整个视神经进行测量。在第二系列中，测定对包括视神经乳头近端在内的视神经亚区的作用。
该试验中，剂量为0.1至0.5 mg/kg s.c.的本发明试剂显著提高了视神经的血流量，但不提高纹状体的血流量。在第二系列实验中，在如上所示剂量下的本发明试剂优先增加包括视神经乳头在内的视神经近端和末梢部位的血液灌注。
本发明试剂因此用于需要防止或延迟视神经进行性萎缩的症状，例如视野减小的症状，特别是不以眼内压力升高为特征的青光眼(低眼压性青光眼)类型，此时用标准的青光眼疗法-包括β阻滞剂-治疗是无效的。
体外证实，本发明试剂进一步具有多巴胺能(dopaminominetic)活性，例如在1至100nM浓度下，它们能够抑制被电流唤起的乙酰胆碱从纹状体切片中释放(R.Markstein等，《神经传导杂志(J.Neural.Transm.)》103,17-30(1996))。
眼可透过的多巴胺能化合物已被指出可防止人近视的产生(P.M.Iuvone等，《眼科学研究与视觉科学(Inv.Ophthal Vis.Sci.)》32,1674-1677(1991))。
本发明试剂因此可用于治疗近视，这一点可在标准试验中得到确认，例如在按照R.A.Stone等所述的模型中(《美国国家科学院院报(USA)》86,704-706(1989))，用小鸡产生实验性近视，用约0.1至约1 mg/kg的滴眼剂给药。
对上述适应症来说，适宜的剂量当然要因-例如-所用化合物、被治疗者、给药方式以及所治疗疾病的严重性而异。不过一般来说，每日剂量为约0.1至约100μmol眼科溶液预示可得到令人满意的动物结果。在较大的哺乳动物、例如人中，所指示的每日剂量在相同的范围内，优选在约0.1至约10μmol化合物范围内，化合物可方便地一天一次或两次给药，或以缓释剂型给药。
本发明试剂可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式给药。这样的盐可以用常规方法制备，并显示出与游离化合物相同的活性。
因此，本发明提供了一种用作药物的本发明试剂，例如用于治疗青光眼和近视。
本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物含有本发明试剂并结合有至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。该组合物可以用常规方法进行配制。单位剂型例如含有约0.10至约2mg的本发明试剂。
按照本发明的试剂可以通过任意常规途径给药，例如胃肠外途径，如以可注射的溶液或悬浮液的方式，或者肠内途径，如以片剂或胶囊的方式。不过优选将它们以大约0.01至0.5％的眼科溶液方式局部用药于眼部。
眼科赋型剂使该化合物保持与眼表面接触充分长的时间，从而使化合物渗入眼角膜和内部区域。
药学上可接受的眼科赋型剂例如可以是软膏、植物油或一种封装材料。
优选用于如上所示用途的本发明试剂为[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉(化合物A)、[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉(化合物B)、[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-咪唑基-硫甲基)-苯并[g]喹啉(化合物C)和[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-(2-吡啶基-N-氧化物)硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉(化合物D)，它们呈游离碱或酸加成盐的形式，特别是化合物C。
在上述眼内压力(IOP)试验中，化合物A、B、C和D的盐酸盐在以0.9μmol滴眼剂方式给药后，分别降低正常兔IOP最大至3.3、3.8、3.3和4.5mmHg，而在使用同样剂量的标准β阻滞剂噻吗洛尔时，没有观察到IOP降低。此外，这四种化合物的作用持续时间之长是出乎意料的。
在上述血流量试验中，化合物C的盐酸盐在以0.1mg/kg s.c.给药后增加30％血流量，而剂量高达0.5mg/kg s.c.给药的噻吗洛尔仍没能增加血流量。
本发明试剂在如上所示试验中的给药剂量下具有良好耐受性。而且，化合物A、B、C和D对鼠伤寒沙门氏菌没有显示诱变性(即在公知的艾姆斯(Ames)试验中结果为阴性)。
按照上述内容，本发明还提供了一种在青光眼和近视的治疗中作为药物使用的本发明试剂。
本发明进一步提供了本发明试剂在制备治疗青光眼和近视的药物中的用途。
本发明更进一步提供了一种青光眼和近视的治疗方法，用于治疗需要接受该治疗的患者，该方法包括将治疗有效量的本发明试剂对该患者给药。
下列实施例举例说明本发明。温度以摄氏度给出，并且未经校正。
实施例1
[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉
a)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-羟甲基-6-甲氧基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在氩气、室温下，在一小时内向5.78g(20mM)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-甲氧基羰基-6-甲氧基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉的100ml甲苯溶液中滴加12ml SDBA(70％甲苯溶液，42mM)溶液。然后向冰冷却的反应混合物中滴加10ml NaOH(30％)。滤出沉淀的结晶，用水和甲苯洗涤，并干燥。所得目标化合物熔点为148°；[α]20 D=-120°(c=0.425，在乙醇中)。
b)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-甲磺酰氧基甲基-6-甲氧基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在室温下，向20g(76.5mM)a)中得到的化合物的150ml吡啶溶液中滴加12ml(153mM)甲磺酰氯。用冰冷却使温度保持在45°以下。在室温下搅拌2小时后，在0°下用饱和KHCO3溶液调节该溶液至pH7-8，用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥后，过滤并蒸发浓缩，得到目标化合物，为米黄色结晶，将其直接用在下一步中。
c)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-甲氧基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉
将6g(17.7mM)b)中得到的化合物与3.1g(27mM)3-巯基-4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑的60ml二甲基甲酰胺溶液与6ml 2N NaOH混合，并在65°下搅拌18小时。将所得悬浮液蒸发浓缩。使粗产物结晶。将悬浮液冷却至5-10°，用乙酸乙酯洗涤，并干燥。使用含有10％乙醇和0.01％NH3的乙酸乙酯进行的硅胶色谱法得到目标化合物，为米黄色结晶，熔点为205-207°；[α]20 D=-107°(c=0,70，在乙醇中)。
d)[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉
在-40°温度下，向4g(11.2mM)c)中得到的产物的250ml二氯甲烷溶液中缓慢滴加40ml三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)。悬浮液在室温下搅拌2小时，用NH3中和，并用150ml二氯甲烷与100ml异丙醇的混合物萃取。经Na2SO4干燥后过滤，蒸发浓缩，使目标化合物结晶。在蒸发过程中从甲醇/乙醇1∶1中结晶出相应的盐酸盐。熔点185°(分解)；[α]20 D=-77°(c=0,640，在乙醇/水1∶1中)。
按照类似于实施例1的方法制备如下表定义的式Ⅰ化合物，其中A与B各为H：
实施例 X Y R 熔点(分解)
 234567891011121314151617181920212223 CH2“““““““““CO““CH2““““““““ OS““““““NHNCH3NHCH2OCH2SOS““““S=O“ 3-(a)(R2=H)4-(a)(R2=H)(f)(Z1=S,Z2=CH,R1=H)“(Z1=O,Z2=CH,R1=H)2-(b)(c)(R1=H)(e)(R1=H)(g)2-(a)(R2=H)““““(h)2-(b)(f)(R1=H,Z1=S,Z2=N)(f),(R1=5-CH3,Z1=NH,Z2=CH)(i)(R1=CH3)2-(a)(R2=O-CF3)2-(a)(R2=p=CF3)2-(a)(R2=H)*2-(a)(R2=H)** 230°(1)260°(1)280°(1)270°(1)260°(1)275°(1)200°(1)280°(1)275°(1)280°(2)220°(1)215°(1)275°(2)265°(1)250°(1)270°(1)245°(1)260°255°(1)250°(1)240°(1)226°(1)
*(+)-非对映体
**(-)-非对映体
(1)盐酸盐
(2)二盐酸盐
实施例24
[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基-甲基)-苯并[g]喹啉
a)[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-3-羟甲基-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉
在5°下，向2.9g氢化铝锂的200ml四氢呋喃悬浮液中滴加10g[4aS,10aR]-3-甲氧基羰基-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉的50ml四氢呋喃溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。通过滴加水/四氢呋喃溶液水解过量的氢化铝锂，滤出沉淀，浓缩滤液，残余物用乙醚研制。得到目标化合物，为晶体，在142-143°熔化；[α]20 D=-222.8°(c=3.5，在二甲基甲酰胺中)。
b)[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-甲氧基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉
向15g a)中得到的化合物的500ml二甲基甲酰胺溶液中分次加入4.62g氢化钠(60％油乳液)。悬浮液在60°下加热，直至氢气停止放出时为止，然后加入12ml 2-氯吡啶。反应混合物在60°下搅拌6小时，用NH4Cl淬灭，蒸发浓缩后用水/二氯甲烷萃取，然后将有机相用甲基叔丁基醚/MeOH(96/4)在硅胶上进行快速色谱分离。将粗制目标化合物转化为它的盐酸盐，从EtOH/Et2O中结晶。熔点244-247°；[α]20 D=-98.4°(c=0.62，在二甲基甲酰胺中)。
c)[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉
从上述b)中得到的化合物开始，按类似于实施例1 d)的方法用三溴化硼进行甲基醚的裂解。相应的盐酸盐熔点为223-225°；[α]20 D=-125.6°(c=0.45，在二甲基甲酰胺中)。
按照类似于实施例1的方法制备如下表定义的式Ⅰ化合物，其中A与B共同构成另外一根键：
实施例 X  Y  R 熔点
25 CH2  O 2-(a)(R2=H) 223-225°(1)
26 “  S (e)(R1=H) 226-228°*(1)
27 “ “ 4-(a)(R2=H) 200-202°(2)
28 “ “ (c)(R1=H) 230°*(1)
29 “ “ (d)(R1=CH3) 230-232°(2)
30 “  O  4-(a)(R2=H) 235°*(2)
*(分解)
(1)盐酸盐
(2)二盐酸盐

Claims (10)

1．一种式Ⅰ化合物其中A与B各为H或共同构成另外一根键，X为CH2或CO,Y为O、S、S=O、NR1(R1为H或(C1-4)烷基)、CH2或O-CH2,R为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)
Figure A9719620800022
其中R1定义同上，R2为H或三氟甲基，Z1为O、S或NH,Z2为CH或N，其条件是若X为CH2,Y为S,R为式(a)、其中自由键邻近氮，且R2为H，则A与B不是H，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
2．如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物，其中A与B和X如权利要求1所定义，Y为O、S、NR1(R1为H或(C1-4)烷基)、CH2或O-CH2,R为式(a)、(b)、(c)、(d)或(g)，其中R1定义同上，R2为H，或者R为式(e)或(f)，其中R1为H,Z1为O或S,Z2为CH，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
3．权利要求1的化合物，选自[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-{4-甲基-(4H)-1,2,4-三唑-3-基}硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉、[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10aβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-吡啶氧基甲基)-苯并[g]喹啉、[4aS,10aR]-1,2,4aα,5,10,10αβ-六氢-6-羟基-1-甲基-3-(2-咪唑基-硫甲基)-苯并[g]喹啉和[3R,4aR,10aR]-1-甲基-3β-(2-吡啶基-N-氧化物)硫甲基-6-羟基-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-八氢苯并[g]喹啉，该化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在。
4．一种制备如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物或其盐的方法，该方法包括在一种式Ⅱ化合物中，
Figure A9719620800031
其中A、B、X、Y和R定义同上，R2为(C1-4)烷基，使烷氧基转化为羟基，再将如此得到的式Ⅰ化合物以游离碱或酸加成盐的形式回收的步骤。
5．权利要求1至3任一项的化合物，以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在，用作一种药物。
6．权利要求1至3任一项的化合物，以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在，用于治疗青光眼和近视。
7．一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1至3任一项的化合物并结合有一种药物载体或稀释剂，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
8．权利要求1至3任一项的化合物作为一种治疗青光眼和近视的药物的用途，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
9．权利要求1至3任一项的化合物在制备治疗青光眼和近视的药物中的用途，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
10．一种治疗青光眼和近视的方法，用于治疗需要接受该治疗的患者，该方法包括将治疗有效量的权利要求1至3任一项的化合物对该患者给药，该化合物以游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
CN97196208A 1996-07-08 1997-07-07 苯并[g]喹啉衍生物 Expired - Fee Related CN1125065C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9614282.3 1996-07-08
GBGB9614282.3A GB9614282D0 (en) 1996-07-08 1996-07-08 Organic compounds
GBGB9626093.0A GB9626093D0 (en) 1996-12-16 1996-12-16 Organic compounds
GB9626093.0 1996-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1225093A true CN1225093A (zh) 1999-08-04
CN1125065C CN1125065C (zh) 2003-10-22

Family

ID=26309658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97196208A Expired - Fee Related CN1125065C (zh) 1996-07-08 1997-07-07 苯并[g]喹啉衍生物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6057334A (zh)
EP (1) EP0912553B1 (zh)
JP (1) JP4216337B2 (zh)
KR (1) KR100491478B1 (zh)
CN (1) CN1125065C (zh)
AR (1) AR007814A1 (zh)
AT (1) ATE211470T1 (zh)
AU (1) AU719119B2 (zh)
BR (1) BR9710218A (zh)
CA (1) CA2257646C (zh)
CO (1) CO4870760A1 (zh)
CY (1) CY2322B1 (zh)
CZ (1) CZ2799A3 (zh)
DE (1) DE69709869T2 (zh)
DK (1) DK0912553T3 (zh)
ES (1) ES2170402T3 (zh)
HK (1) HK1020569A1 (zh)
ID (1) ID18896A (zh)
IL (1) IL127376A (zh)
NO (1) NO319401B1 (zh)
NZ (1) NZ333311A (zh)
PE (1) PE87998A1 (zh)
PL (1) PL330723A1 (zh)
PT (1) PT912553E (zh)
SK (1) SK399A3 (zh)
TR (1) TR199900016T2 (zh)
TW (1) TW378209B (zh)
WO (1) WO1998001444A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1293070C (zh) * 2002-03-07 2007-01-03 诺瓦提斯公司 喹啉衍生物
CN1293071C (zh) * 2001-07-09 2007-01-03 诺瓦提斯公司 用于治疗青光眼和近视的苯并[g]喹啉衍生物
CN105434439B (zh) * 2015-11-11 2018-07-24 温州医科大学 一种多巴胺d2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1757601T1 (sl) * 2002-03-07 2009-12-31 Novartis Ag Kinolinski derivati in njihova uporaba pri glavkomu in miopiji
US20070093507A1 (en) * 2003-09-05 2007-04-26 Lambrou George N Compositions comprising benzo (g) quinoline derivatives and prostaglandin derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19575006I2 (de) * 1981-10-16 2003-01-09 Novartis Ag 1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-Octahydrobenzo(g)chinolin-Derivate mit pharmazeutischer Wirkung
AU3879789A (en) * 1988-07-22 1990-02-19 Sandoz Ag Use of benzo(g)quinolines in treatment of nicotine addiction
GB8829330D0 (en) * 1988-12-16 1989-02-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5262422A (en) * 1991-05-02 1993-11-16 Sandoz Ltd. Octahydrobenzo[g]quinoline
DE4114325A1 (de) * 1991-05-02 1992-11-05 Sandoz Ag Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung
GB9326010D0 (en) * 1993-12-21 1994-02-23 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
FR2729145A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1293071C (zh) * 2001-07-09 2007-01-03 诺瓦提斯公司 用于治疗青光眼和近视的苯并[g]喹啉衍生物
CN1293070C (zh) * 2002-03-07 2007-01-03 诺瓦提斯公司 喹啉衍生物
CN105434439B (zh) * 2015-11-11 2018-07-24 温州医科大学 一种多巴胺d2受体的部分激动剂在制备抑制近视药物上的应用及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU3542297A (en) 1998-02-02
AR007814A1 (es) 1999-11-24
US6057334A (en) 2000-05-02
PL330723A1 (en) 1999-05-24
IL127376A0 (en) 1999-10-28
AU719119B2 (en) 2000-05-04
CA2257646A1 (en) 1998-01-15
BR9710218A (pt) 1999-08-10
DE69709869T2 (de) 2002-08-14
SK399A3 (en) 1999-06-11
CZ2799A3 (cs) 1999-03-17
PE87998A1 (es) 1998-12-30
WO1998001444A1 (en) 1998-01-15
JP4216337B2 (ja) 2009-01-28
DE69709869D1 (de) 2002-02-28
ID18896A (id) 1998-05-20
IL127376A (en) 2003-12-10
ATE211470T1 (de) 2002-01-15
EP0912553B1 (en) 2002-01-02
CN1125065C (zh) 2003-10-22
KR20000023572A (ko) 2000-04-25
NO990035D0 (no) 1999-01-05
CY2322B1 (en) 2003-11-14
JP2000514075A (ja) 2000-10-24
NZ333311A (en) 2000-06-23
HK1020569A1 (en) 2000-05-12
CO4870760A1 (es) 1999-12-27
NO319401B1 (no) 2005-08-08
EP0912553A1 (en) 1999-05-06
PT912553E (pt) 2002-06-28
DK0912553T3 (da) 2002-04-22
TR199900016T2 (xx) 1999-04-21
TW378209B (en) 2000-01-01
KR100491478B1 (ko) 2005-05-27
ES2170402T3 (es) 2002-08-01
CA2257646C (en) 2006-05-09
NO990035L (no) 1999-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020143086A (ja) アミロイド標的剤及びその使用方法
KR101772834B1 (ko) 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
CN109641836A (zh) 氟化的2-氨基-4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
UA102730C2 (uk) Композиція і спосіб застосування похідних арилпіперазину
EP0771563B1 (en) Use of 5-HT1A receptor ligands for the treatment of glaucoma
EP4025211A1 (en) Methods of treating epilepsy using the same
CN1125065C (zh) 苯并[g]喹啉衍生物
BG62332B1 (bg) Съединение с формула 4-[/2-бензотиазолил/метиламино]-алфа-[/3,4-дифлуорофенокси/метил]-1-пиперидинетанол, методи занеговото получаване и използване, както и фармацевтични състави стова съединение и методи за получаването им
CN110372557B (zh) 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
TWI820847B (zh) 含三并環類衍生物調節劑、其製備方法和應用
AU2017204652B2 (en) Treatment of Type I and Type II diabetes
JPS63115865A (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
RU2300532C2 (ru) Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
JP5044562B2 (ja) オキセピン誘導体
CN114685292A (zh) 反式金刚烷氨衍生物或其盐的用途
JP7175878B2 (ja) 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
CN111233820A (zh) 含有冠醚和二（2-甲氧基乙氧基）结构的芬戈莫德衍生物
JPWO2018168894A1 (ja) 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
KR102253721B1 (ko) 벤조티오펜 화합물
JP3958391B2 (ja) 眼疾患用薬剤
WO2021208850A1 (zh) 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
WO1993024471A1 (en) Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics
JP3092827B2 (ja) アルケンアミド誘導体及びそのアルケンアミド誘導体を用いた抗アレルギー剤、アルケン酸、そのアルケン酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20031022

Termination date: 20140707

EXPY Termination of patent right or utility model