JPS63115865A - デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 - Google Patents

デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤

Info

Publication number
JPS63115865A
JPS63115865A JP62199265A JP19926587A JPS63115865A JP S63115865 A JPS63115865 A JP S63115865A JP 62199265 A JP62199265 A JP 62199265A JP 19926587 A JP19926587 A JP 19926587A JP S63115865 A JPS63115865 A JP S63115865A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP62199265A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2542218B2 (ja
Inventor
フランソワ・クレマンス
オデイル・ル・マルトレ
フランソワーズ・ドレバレ
ミシエル・フオルタン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8611620A external-priority patent/FR2602770B1/fr
Priority claimed from FR8709747A external-priority patent/FR2617841B1/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS63115865A publication Critical patent/JPS63115865A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2542218B2 publication Critical patent/JP2542218B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製
造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用
並びにそれらを含む製薬組成物に関する。
〔発明の詳細な説明〕
本発明の主題は、次式（１） Ｒ，Ｎ−Ｒ２（１） Ｃ＝Ｏ 〔ここで、Ｒ１は１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル鎖を表わし、 Ｒ２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、 Ａは−（ＣＨ２）ｎ−鎖（ここでｎは０〜５の数を表わ
す）若しくは−ＣＨ２−０−を表わし、又はＡは全体で
２〜８個の炭素原子を含有するアルキル基置換アルキレ
ン鎖を表わし、　　′ Ｚは同−若しくは異なった１個以上の基で置換されてい
てよいフェニル基、ナフチル基、インデニル基、５若し
くは６員の複素単環式基又は複素二環式基を表わし、こ
れらの基のいずれも同−若しくは異なった１個以上の基
で置換されていてよい。
ただし、Ｚがアルコキシ基によりオルト位が置換された
フェニル基を表わすときはＡは−（Ｇ（２）ｎ−基（こ
こでｎは数０を表わす）を表わし得ないものとする〕 の化合物（この式（１）の化合物は全ての可能な光学的
対掌体及びジアステレオマーの形で並びに酸付加塩又は
第四アンモニウム塩の形であり得る）にある。
Ｚが置換フェニル基を猥わすときは、その置換基は、好
ましくは、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、
１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、ハロゲン
原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、ア
ミノ、アミノアルキル又はジアルキルアミノ基（このア
ルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する）よりなる群
から選ばれる。
Ｚが置換されたナフチル、インデニル又は複素環式基を
表わすときは、その置換基は、好ましくは、１〜５個の
炭素原子を含有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を
含有するアルコキシ基・　トリフルオルメチル、ニトロ
、アミノ、アミノアルキル又はジアルキルアミノ基（こ
のアルキル基は１〜５個の炭素原子を含有する）、及び
フェニル基（これは１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基又
はハロゲン原子のうちの１個以上で置換されていてよい
）よりなる群から選ばれる。
ここで、アルキル、アルコキシ又はハロゲン置換基とは
、好ましくは線状又は分岐状のメチル、エチル、プロピ
ル又はブチル、線状又は分岐状のメトキシ、エトキシ、
プロポキシ又はブトキシ、フルオル、クロル、ブロム又
はヨードである。
モノアルキル及びジアルキルアミノ基において、そのア
ルキル基は好ましくはメチル又はエチル基である。
Ｚが５又は６員の複素単環式基を表わすときは、それは
好ましくは次の基の一つ、即ち、チアゾリル、ピリジニ
ル、オキサシリル、インオキサシリル、イミダゾリル又
はチェニルである。
２が複素二環式基を表わすときは、それは好ましくは次
の基の一つ、即ち、インドリル、キノリル、ペン：、／
’（ｂ　）Ｆ−エール、ペンソイミタソリル、ベンゾオ
キサシリル又はベンゾチアゾリルである。
人が−（ＣＨ２）ｎ−鎖を表わすときは、ｎは好ましく
は０又は１に等しい。
人がアルキル基置換アルキレン鎖を表わすときは、アル
キル基とは好ましくはメチル又はエチル基を意味し、し
たがってＡは好ましくは次の基の一つ、即チ、ｉ、１−
エタンジイル、１−メチル−１，２−エタンジイル、１
−メチル−又は２−メチル−１３−プロパンジイル、１
−エチル−１，２−エタンジイルである。
さらに、式（Ｉ）の化合物は４個のラセミ体の形で、又
は対の光学的対掌体の形で存在できる。各対の光学的対
掌体は、標準的方法によって分離することができる。し
たがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な
光学的対掌体及びジアステレオマーの形のものを包含す
るものである。
無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こは
く酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、
アスパラギン酸、メタンスルホン酸のようなアルカンス
ルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアリールスル
ホン酸で形成された塩であってよい。
また、本発明は第四アンモニウム形の式（１）の化合物
に関する。
第四アンモニウム塩とは、Ｒ−Ｙ型化合物（Ｒは１〜４
個の炭Ｘ原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基であり、Ｙはハロ
ゲン化物イオン、例えば塩化物、臭化物又はよう化物イ
オンである）によって四級化された式（Ｉ）の化合物を
意味する。
特に、本発明は、Ｒ１が１〜５個の炭素原子を表わし、
Ａが−（ＯＨ，）ｎ−線状アルキレン鎖（ここでｎは０
〜５の整数を表わす）又は２〜８個の炭素原子を含有す
る分岐状アルキレン鎖を表わし、Ｒ２が水素原子又は１
〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、２が
同−又は異なるＸ及びＸＩ（これらは水素原子、１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭素原
子を含有スるアルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロケン
原子、そしてトリフルオルメチル、ニトロ、アミン、モ
ノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基の一つを表わ
す）で置換されたフェニル基を表わす式（１）の化合物
（ただし、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−を表わす場合において
、Ｘ又はＸＩがフェニル核のオルト位のアルコキシ基を
表わすときは、ｎは値０を表わし得ないものとし、また
この式（Ｉ）の化合物は全文の可能な光学的対掌体及び
ジアステレオマーの形で、さらには酸付加塩又は第四ア
ンモニウム塩の形であり得る）ＶＣ関する。
さらに詳しくは、本発明は、環の結合がｃｉｓであるこ
とを特徴とする式（１）の化合物、Ａが−ＣＨ２−又は
−ＣＨ２−０−基を表わすことを特徴とする式ＣＩ）の
化合物、並びにこれらの酸付加塩に関する。
特に；本発明の主題は、 Ｒ４がメチル又はエチル基を表わし、Ｒ２が水素原子、
メチル又はエチル基を表わし、Ｚがメチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、塩素、臭素、トリフルオルメチル又
はニトロ基から選ばれる１又は２個の基で置換されてい
てよいフェニル基を表わすことを特徴とする式（１）の
化合物並びにそれらの酸付加塩、並びに Ｒ１がメチル又はエチル基を表わし、Ｒ２が水素原子、
メチル又はエチル基を表わし、Ｚがナフチル、ピリジニ
ル又はベンゾ（ｂ）チェニル基を表わす式（１）の化合
物並びＫそれらの酸付加塩にある。
さらに特定すれば、本発明の主題は、（４ａｌＳ（４ａ
α、８α、８ａα）〕（±）−Ｎ−（デカヒドロ−１−
メチル−８−キノリニル）　−５，４−ジクロル−Ｎ−
メチルベンゼンアセトアミド及びその酸付加塩、並びに
（４ａα、８α、８ａα）（±）−Ｎ−＜デカヒドロ−
１−メチル−８−キノリニル）−Ｃｚ−（Ｒ４−ジクロ
ルフェノキシ）〕−〕Ｎ−メチルアセトアミドびその酸
付加塩にある。
また、本発明は、８−クロル−５，４７，８−テトラヒ
ドロキノリンに次式 （ここでＲ４は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基であり、Ｘはハロゲン原子を表わす）の化合物を作用
させて次式（ｎ） の化合物を得、この化合物に次式 ％式％ （ここでＲ２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基である） のアミンを反応させて次式（ＩＩＩ） Ｒ，ＮＨＲ２ の化合物を得、この化合物を還元して次式（ＩＶ）Ｒ，
ＮＨＲ２ の化合物を全ての可能な光学的対掌体及びジアステレオ
マーの形で得、この化合物に次式（Ｖ）ＨＯＯＣ−（Ａ
）　−Ｚ　　　　　　　（ｖ）（ここでＡ及びＺは先に
示した意味を有する）の酸又はこの酸の官能往訪導体と
縮合させて式（１）の化合物を全ての可能な光学的対掌
体及びジアステレオマーの形で得、それらを分割して光
学活性形にし又は所望ならば無機又は有機酸で処理して
それらの塩を形成させることを特徴とする式（１）の化
合物並びにそれらの酸付加塩の製造法に関する。
本発明の製造法の好ましい実施方法においては、ハロゲ
ン化紡導体Ｘ−Ｒ，はよう化アルキルであり、反応はア
セトニトリル中で行われる。
式（ｍ）の化合物の還元は接触水素化により行われる。
用いられる触媒は好ましくは酸化白金である。
式（ＩＶ）の化合物と縮合させるため式（Ｖ）の化合物
のカルボキシル官能基の活性化は、カルボニルジイミダ
ゾール又はジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で
行われる。式（Ｖ）の酸は、酸クロリド又は混成無水物
の形で活性化することができグラフィーにより分離され
る。得られたラセミ体のそれぞれは、通常の方法によっ
て、例えば、光学活性酸により得られたジアステレオマ
ーの塩を分離することによって分割することができる。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有
用な薬理学的性質を示す。％に、それらは、麻酔された
受容体、％ＫＫ受容体に対して強い親和性を示し、中枢
神経鎮痛活性を付与されている。
また、それらは利尿活性並びに不整脈防止、脳貧血防止
及び降圧活性を付与されている。
これらの性質は式（１）の化合物並びにそれらの酸付加
塩を薬剤として使用することを正当化するものであり、
したがって本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物並
びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩及び第四アンモ
ニウム塩よりなる薬剤にある。
本発明の主題である薬剤は、原因の如何にかかわらず全
ての痛み、例えば筋肉痛、関節痛又は神経痛を軽減させ
ることができる。
また、それらは歯痛又は片頭痛、帯状庖疹の治療に、激
痛、特に末梢鎮痛薬に対して無反応性の激痛、例えば新
形成過程における激痛の治療に、すい炎、腎又は胆痰痛
の治療に、手術後及び外傷後の痛みの治療に用いること
ができる。
薬用量は、特に、投与経路、治療すべき疾病及び患者に
よって変わる。
例えば、成人の場合に、経口投与で１日当り２０〜４０
０■の活性成分、非経口投与で１日当り５〜１００■で
ある。
本発明の主題をなす薬剤は、不整脈の治療に用いること
ができる。
この治療の場合の通常の薬量は、用いる化合物、患者及
び疾病によって変り得るが、例えば１日当り５０η〜Ｉ
Ｉ！である。
経口投与では、活性成分は、例えば心室性不整脈、王室
性不整脈及び連結部不整脈の治療に対しては１日当り２
００〜〜８００〜の薬量で、即ち、体重１ゆ当９３〜１
２■の量で投与することができる。
本発明の主題である薬剤は、また、浮腫性症候群、心不
全、ある種の肥満、ある種の硬変症の治療に、重症でか
つ無反応性の浮腫の治療に、特にうつ血性の心不全の治
療及び動脈高血圧の長期治療に用いることもできる。
この場合の１日当りの薬量は変動でき、例えば経口投与
で６０〜１００ダである。
本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有する製薬組
成まで及ぶ。
これらの粗成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的
に、成るいは皮屑及び粘膜への局部適用の場合には局所
経路で投与することができる。
これらの製薬組成物は固体又は液体であってよく、人の
医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物及び
エーロゾル調合剤の形で提供できる。それらは通常の方
法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
薬用量は、特に、投与経路、治療すべき疾病及び患者に
よって変る。
例えば、成人の場合において、経口投与で１日当り２０
〜４００１！Ｉ９の活性成分、非経口投与で１日当り５
〜１００ダの活性成分である。
さらに、式（［［）及び（ＩＶ）の化合物は新規な化学
物質である。
したがって、本発明の主題は、新規な工業用化合物とし
て、特に、本発明の製造法を実施するのに必要な中間体
化合物にある。
本発明の製造法で出発物質として用いられる８−クロル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、米国特許
第５．９９１０６５号に記載の方法に従って５．６．７
．８−テトラヒドロキノリン−Ｎ−オキシドを塩素化す
ることによって製造される。
下記の実施例は本発明を例示するためのものであり、こ
れを何ら制限するものではない。
工程Ａ：よう化８−ヨード−１−メチル−５，６，ス８
−テトラヒドロー１−キノリニウム １１７０１７ｃｌ）５．６．７．８−ｆト９ヒトｏ−８
−クロルキノリン（その製造を以下に示すＬ８６ｃｃの
アセトニトリル及び１５．２ｃｃのよう化メチルを含有
する溶液を周囲温度で６８時間かきませる。
５０分間反応させた後結晶化が始まるので、結晶を分離
し、アセトニトリルで、次いでエーテルで洗〜・、減圧
下に２０℃で乾燥し、２９．９６９の所期化合物を得た
。ｍｐ＝１７５℃。
３ＣＣの塩化メタンスルホニルヲ１．４９ｇ）５．６゜
ｚ８−テトラヒドロキノリン−Ｎ−オキシドに周囲温度
で不活性雰囲気下にかきまぜながらゆっくりと加える。
次いでこの混合物を８０〜８２℃で４時間加熱し、次い
で２０℃に冷却する。これを２０ｃｃの重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液上に注ぎ、次いで重炭酸ナトリウムをアルカ
リ性ｐＨが得られるまでゆっくりと加える。塩化メチレ
ンで抽出し、抽出物を水洗し、−緒にした有機溶液を乾
燥し、蒸留乾固し、ｔｓ３！！の′ＰＪ［期生成物を油
状物として得た。
工程Ｂ：よう化１−メチル−８−（メチルアミノ）−５
，４７，８−テトラヒドロ−１−キノリニウム８、０２
　ｇの工程Ａで得られた生成物を４０ｃｃのテトラヒド
ロフランに導入し、次いで７４ｃｃのモノメチルアミン
エタノール溶液をピペットで一度に加える。得られた懸
濁液を周囲温度で２０時間かきまぜ、結晶を分離し、テ
トラヒドロフラン及びエーテルで洗い、２０℃で減圧乾
燥し、４．７６１の所期化合物を得た。ｍり＝１８０℃
。
工程Ｃ：（４ａＲ３（４ａα、８α、８ａα）〕（±）
−デカヒドロ−Ｎ、１−ジメチル−８−キノリンアミン
及び［：ａａＲ８（４ａα、８α、８ａα）（±）−デ
カヒドロ−Ｎ、１−ジメチル−８−キノリンアミン ＩＣＬ２Ｊの工程Ａで得た化合物を１５０ＣＣの酢酸に
溶解してなる溶液に１０２９．＠の酸化白金を加える。
この懸濁液を２２〜２４℃で５０時間水素化する。２９
時間水素化した後、さらに１９以上の酸化白金を加える
。反応後に５ｏｃｃの水を加える。濾過し、メタノール
で洗い、減圧蒸留した後、残留物を２００ｃｃのエーテ
ルで溶解する。
２００ＣＣの水酸化ナトリウム溶液を半分に薄めたもの
を冷却下にかきまぜながらゆっくりと加える。
かきまぜ、デカンテーションした後、水性相をエーテル
で抽出する。有機相を乾燥し、減圧蒸留する。５．６０
　／ｉの生成物を得、これはｃｉｓ環の接合部における
２個のジアステレオマーの混合物である。
分取りロマトグラフイーは、大気圧下にシリカで行う（
溶離剤：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン８
５−１Ｏ−５）。１時間溶離剤と接触させ、５．５１ｉ
の粗塩基をクロマト分離する。
まず、３種の易動性物質の混合物５７９■の両分をまず
回収し、次いで８α−配向を有する異性体に相当する両
分を減圧下に乾固させる。８α配向を持つｔｉ２２Ｊの
生成物を得た。また、８β−配向を持つ異性体に相当す
る両分を減圧下に乾固する。１５６１９の８β−配向を
持つ生成物を得た。
工程Ｄ：（４ａＲ８（８ａα、８α、８ａα）〕（±）
−Ｎ−（デカヒト四−１−メチルー８−キノリニル）　
−３，４−シクロルーＮ−メチルベンゼンアセトアミド
及びその塩酸塩 １１３ｐの４４−ジクロルフェニル酢酸、１６９Ｉのカ
ルボニルジイミダゾール及び２０ｅＣのテトラヒドロフ
ランを２０℃で１時間混合する。次いで、工程Ｃにおけ
るようにして得た１４６Ｉの８α−ジアステレオマーを
５ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したものをかきまぜ
ながら２０〜２２°Ｃで３時間半で加える。テトラヒド
ロフランを減圧下に除去し、その残留物を５ｏｃｃのエ
ーテルで溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で、次いで
塩水で洗い、乾燥し、すすぎ、減圧下に濃縮する。
＆７５．９の粗生成物を得、これをしゆう酸塩を経由す
ることによって精製する。まず、５．６４５９の粗生成
物を１０ｃｃのエタノールに溶解し、ｔ５ｇのしゆう酸
を２．５ｅＣのエタノールに溶解したものを加える。得
られた不溶性物質を戸別し、エタノールで洗い、２０℃
で減圧乾燥し、４６４■の生成物を得た。母液に１２０
ｃｃのエーテルをゆっくりと加えるとガム質が沈殿する
。上澄溶液をデカンテーションし、エーテルで洗う。ガ
ム質を水で溶解し、５０ｃｃのエーテルの存在下に重炭
酸ナトリウムでアルカリ性とする。デカンテーションし
、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、２
．２９ｇの所期化合物を油状乾燥抽出物として得たが、
これは結晶化する。ｍ　ｐ　＝　９２℃。
塩酸塩の製造 ２．１５Ｊの乾燥抽出物を５　ｃｃの５０〜６０℃のエ
タノールに溶解し、濾過した後、涙液をエタノール及び
エーテルで洗う。２　ｅｅの塩酸エタノールを加え、結
晶化を開始させると濃厚物が生成する。
これをエーテルで希釈し、分離し、エーテルで、エーテ
ル−エタノール混合物（３−２）で、次いでエーテルで
希釈する。７０℃で減圧下に乾燥し、ｚｏｓ、ｐの所期
化合物を得た。ｍ　ｐ　＝　２５３℃。
ｔ４６１！ｉｌ！Ｉ、４−ジクロルフェニル酢酸、ｔ２
２２Ｉの例１の工程Ｃで得た８β−ジアステレオマー及
び２０ｃｃの塩化メチレンを含有する溶液に１４６Ｉの
ジシクロへキシルカルボジイミドを導入する。
この混合物を３時間３０分かきまぜ、次いで濾過し、塩
化メチレンで洗う。Ｆ液を減圧下に濃縮乾、固し、その
残留物をエーテルで溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液、次いで塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する
。２．８４５ｇの生成物を得、これを１５ｃｃのエーテ
ルで溶解する。結晶化を開。
始させ、結晶を乾燥し、エーテルで洗い、減圧乾燥し、
２．０５３ｇの生成物を得る。この生成物の１８８５、
！９をシリカでのクロマトグラフィーで精製する（溶離
剤：２Ｘのトリエチルアミンを含む酢酸エチル）。均質
画分を乾固させた後、ｔ４７７Ｉの生成物を回収し、塩
化メチレンに溶解し、濾過する。イソプロピルエーテル
を導入しながら塩化メチレンを減圧蒸留する。蒸留中に
生成物が結晶化する。結晶を分離し、インプロピルエー
テルで洗い、５０℃で減圧乾燥し、ｔ２７．ｐの所期化
合物を得た。ｍｐ＝１３９℃（塩基形）。
塩酸塩の製造 ｔ２，９の上で得た化合物を４．９　ｅｅのエタノール
と１ｃｃの塩酸エタノール（５，７５Ｎ）に２０℃で溶
解する。この溶液を濾過し、ｐ液をエタノールで洗い、
減圧下に濃縮乾固する。残留物をｊＱｅｃノエーテル中
ですり砕き、分離し、エーテルで洗い、７０℃で減圧乾
燥する。ｔ２５９ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝２５８
℃。
例１におけるように実施し、（４ａＲ５（４ａα、８α
、ＳｉＣ）〕（±）−デカヒドロ−Ｎ。
１−ジメチル−８−キノリンと適当な酸より出発するこ
とによって、例３〜１１の化合物（その化合物基は以下
の通りである）を製造した。
ンアセトアミド及びそのＥ−プテンジ酸塩塩酸塩 のＥ−プテンジ酸塩 ド 用いた酸、得られた化合物の微量分析の結果及び融点を
以下の表１に示す。
例１２ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例１の化合物　−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−２００ダ賦形剤−−−−−−１錠８００ダ
とするに要する量（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク
、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム） 例１３ 下記の処方に相当する注射用溶液（筋肉内投与用）を調
製した。
例７の化合物−−−−一一−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−ｍ−・　５０■無菌溶媒−−−−−−一−
−−−−−・　５ｃｃとするに要する量結合 モルモットの脳から調製し、−３０℃で（約３０日間）
保存した膜残渣を用いる。
この残渣をＴ　ｒｉｓ緩衝液ｐ　Ｈ７，７に懸濁させる
。
その２ｄづつを溶血用試験管に分配し、９−　Ｈ−エチ
ルケトシクラゾシン（１ｎＭ）と被検化合物を加える。
被検化合物はまず５ＸｔＯ−’Ｍで試験する（３回）。
被検化合物が受容体に特異的に結合した放射能を５０Ｘ
以上置き換えたときに、該化合物を７つの薬量の範囲に
応じて善び試験して受容体に特異的に結合した放射能を
５０％だけ抑止する薬量を決定する。このようにして、
５０Ｘ抑止濃度が決定される。
非特異的結合は、Ｕ−５０４８８Ｈと称する既知物質（
ラーチ氏他、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　　Ｓ上、２２
５７を参照）を１０−５Ｍで添加することによって決定
する（３回）。それを２５℃で４０分間インキュベート
し、次いで０℃の水浴中に５分間戻し、真空濾過し、Ｔ
ｒｉｓ　　緩衝液ｐ）ＩＺ７で洗〜・、放射能をシンチ
レーション用トリチオンの存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ５ｏ）、即ち、被検受容
体に結合した特異的放射能の５０％を置き換えるのに必
要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わす）として直接表わ
される。
椎迷− 得られたＩＣ５Ｇは、例１の化合物について１゜５ｎＭ
、例７の化合物について５．５　ｎ　Ｍであった。
２）ラットでの不整脈防止作用 ｔ２０Ｊ／ｋｇのウレタンを腹腔内投与することによっ
て麻酔させた体重３００〜３５０ｇの雄のラットを気管
切開し、人口呼吸に付す（３ｄ／分として４０〜５０回
の通気）。
ラットの心電図をＤＩ［８導シグナルについて記録する
ため針を皮下に植め込む。
被検化合物は静脈内投与する。
被検化合物を投与してから５分後に、ラットの頚静脈に
ＣＬ　２　ｒｎｌのアコニチン溶液を１０μｇ／分の量
で潅流させ、６博の乱れを発現させるのに要する時間を
記録する。
結果は、６博の乱れを発現させるのに要する時間を対照
例と比較してかつ被検化合物の薬量の関数として時間の
延長率として表わす。
下記の表に示す結果は、本発明のある種の化合物が良好
な不整脈防止作用を付与されていることを示している。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＿１は１〜５個の炭素原子を含有するアル
    キル鎖を表わし、 Ｒ＿２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わし、 Ａは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖（ここでｎは０〜５の数を
    表わす）若しくは−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わし、又はＡは
    全体で２〜８個の炭素原子を含有するアルキル基置換ア
    ルキレン鎖を表わし、 Ｚは同一若しくは異なつた１個以上の基で置換されてい
    てよいフェニル基、ナフチル基、インデニル基、５若し
    くは６員の複素単環式基又は複素二環式基を表わし、こ
    れらの基のいずれも同一若しくは異なつた１個以上の基
    で置換されていてよい。 ただし、Ｚがアルコキシ基によりオルト位が置換された
    フェニル基を表わすときはＡは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基
    （ここでｎは数０を表わす）を表わし得ないものとする
    〕 の化合物（この式（ I ）の化合物は全ての可能な光学
    的対掌体及びジアステレオマーの形で並びに酸付加塩又
    は第四アンモニウム塩の形であり得る）。
  2. （２）環の結合がｃｉｓであることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物並びにそれら
    の酸付加塩。
  3. （３）Ａが−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わ
    すことを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の
    式（ I ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。
  4. （４）Ｒ＿１がメチル又はエチル基を表わし、Ｒ＿２が
    水素原子、メチル又はエチル基を表わし、Ｚがメチル、
    エチル、メトキシ、エトキシ、塩素、臭素、トリフルオ
    ルメチル又はニトロ基から選ばれる１又は２個の基で置
    換されていてよいフェニル基を表わすことを特徴とする
    特許請求の範囲第１〜２項のいずれかに記載の式（ I
    ）の化合物並びにそれらの酸付加塩。
  5. （５）Ｒ＿１がメチル又はエチル基を表わし、Ｒ＿２が
    水素原子、メチル又はエチル基を表わし、Ｚがナフチル
    、ピリジニル又はベンゾ〔ｂ〕チエニル基を表わす特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の式（ I ）の
    化合物並びにそれらの酸付加塩。
  6. （６）〔４ａＲＳ（４ａα，８α，８ａα）〕（±）−
    Ｎ−（デカヒドロ−１−メチル−８−キノリニル）−３
    ，４−ジクロル−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド及び
    その酸付加塩、並びに（４ａα，８α，８ａα）（±）
    −Ｎ−（デカヒドロ−１−メチル−８−キノリニル）−
    〔２−（３，４−ジクロルフェノキシ）〕−Ｎ−メチル
    アセトアミド及びその酸付加塩である特許請求の範囲第
    １項記載の式（ I ）の化合物である。
  7. （７）８−クロル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
    リンに次式 Ｘ−Ｒ＿１ （ここでＲ＿１は１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基であり、Ｘはハロゲン原子を表わす）の化合物を作
    用させて次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を得、この化合物に次式 ＮＨ＿２−Ｒ＿２ （ここでＲ＿２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含
    有するアルキル基である） のアミンを反応させて次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物を得、この化合物を還元して次式（IV）▲数式
    、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を全ての可能な光学的対掌体及びジアステレオ
    マーの形で得、この化合物に次式（Ｖ）ＨＯＯＣ−（Ａ
    ）−Ｚ（Ｖ） （ここでＡ及びＺは先に示した意味を有する）の酸又は
    この酸の官能性誘導体と縮合させて式（ I ）の化合物
    を全ての可能な光学的対掌体及びジアステレオマーの形
    で得、それらを分割して光学活性形にし又は所望ならば
    無機又は有機酸で処理してそれらの塩を形成させること
    を特徴とする式（ I ）の化合物並びにそれらの酸付加
    塩の製造法。
  8. （８）特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式
    （ I ）の化合物よりなる薬剤。
  9. （９）特許請求の範囲第６項記載の式（ I ）の化合物
    よりなる薬剤。
  10. （１０）特許請求の範囲第８又は９項記載の薬剤を活性
    成分として含有する製薬組成物。
  11. （１１）中間体化合物としての式（III）及び（IV）の
    化合物。
JP62199265A 1986-08-12 1987-08-11 デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 Expired - Lifetime JP2542218B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8611620A FR2602770B1 (fr) 1986-08-12 1986-08-12 Nouveaux derives de la tetrahydroquinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR86-11620 1986-08-12
FR87-09747 1987-07-09
FR8709747A FR2617841B1 (fr) 1987-07-09 1987-07-09 Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63115865A true JPS63115865A (ja) 1988-05-20
JP2542218B2 JP2542218B2 (ja) 1996-10-09

Family

ID=26225432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62199265A Expired - Lifetime JP2542218B2 (ja) 1986-08-12 1987-08-11 デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤

Country Status (7)

Country Link
US (2) US4877796A (ja)
EP (1) EP0258095B1 (ja)
JP (1) JP2542218B2 (ja)
CA (1) CA1294623C (ja)
DE (1) DE3770726D1 (ja)
ES (1) ES2044964T3 (ja)
GR (1) GR3002264T3 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2013058258A1 (ja) * 2011-10-18 2015-04-02 アステラス製薬株式会社 二環式ヘテロ環化合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2592879B1 (fr) * 1986-01-13 1988-04-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2602770B1 (fr) * 1986-08-12 1988-10-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la tetrahydroquinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5312961A (en) * 1989-02-14 1994-05-17 Elf Sanofi 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers
US5202326A (en) * 1989-02-28 1993-04-13 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic ethers
US4965278A (en) 1989-04-21 1990-10-23 Warner-Lambert Company 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents
US5063242A (en) * 1989-04-21 1991-11-05 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
US5317028A (en) * 1992-09-08 1994-05-31 Warner-Lambert Co. 7-((substituted)amino)-8((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro(4,5)decanes useful in Parkinson's disease, dystonia, and other movement disorders
US5913513A (en) * 1997-05-22 1999-06-22 Troy Systems, Inc. Add-on modular paper mover

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
EP0068699A1 (en) * 1981-06-22 1983-01-05 Beecham Group Plc Decahydroquinolyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4600777A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 Eli Lilly And Company Method of preparing 1-alkyl-7-oxodecahydroquinolines, and cis(±) and tran(±)isomers so prepared
FR2592879B1 (fr) * 1986-01-13 1988-04-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2013058258A1 (ja) * 2011-10-18 2015-04-02 アステラス製薬株式会社 二環式ヘテロ環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
GR3002264T3 (en) 1992-12-30
US4877796A (en) 1989-10-31
ES2044964T3 (es) 1994-01-16
JP2542218B2 (ja) 1996-10-09
EP0258095B1 (fr) 1991-06-12
EP0258095A1 (fr) 1988-03-02
US4963567A (en) 1990-10-16
DE3770726D1 (de) 1991-07-18
CA1294623C (fr) 1992-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2285693C2 (ru) Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv
EP0584903B1 (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
CA2095587C (en) Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds
BG63992B1 (bg) Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
JPS5818361A (ja) キノリンの新誘導体及びその塩、それらの製造法、それらの薬剤としての使用並びにこれらを含む組成物
BG61367B2 (bg) Циклоалкилтриазоли
DK168068B1 (da) Decahydroquinolinderivater, en fremsgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
KR0155543B1 (ko) 1-[모노-또는 비스(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진을 함유한 약학조성물
JP2002510683A (ja) 末梢性ベンゾジアゼピン受容体結合物質としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
JPS63115865A (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
JPH0625091B2 (ja) ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物
PL144921B1 (en) Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone
RU2300532C2 (ru) Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция
AU568704B2 (en) Ether of n-propanolamine derivative
JPH09291089A (ja) 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩
JP4216337B2 (ja) ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
JP2002542247A (ja) モルフィノイド化合物
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
EP0146155A1 (en) Ether of N-propanolamine derivative
JPH023644A (ja) ベンゾシクロヘキサン及びベンゾシクロヘプタンの新誘導体並びにそれらの塩類、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
US3496186A (en) 2-aminomethyl benzofuran derivatives
CN118063489A (zh) 吴茱萸碱类化合物及其制药用途
JPS6036487A (ja) スピロスクシンイミド誘導体
JP3092827B2 (ja) アルケンアミド誘導体及びそのアルケンアミド誘導体を用いた抗アレルギー剤、アルケン酸、そのアルケン酸の製造方法