BG63992B1 - Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор - Google Patents

Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор Download PDF

Info

Publication number
BG63992B1
BG63992B1 BG107195/2002A BG10719502A BG63992B1 BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1 BG 107195/2002 A BG107195/2002 A BG 107195/2002A BG 10719502 A BG10719502 A BG 10719502A BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
isomer
kinase inhibitor
hydrogen
salt
Prior art date
Application number
BG107195/2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Masayoshi Uehata
Takashi Ono
Hiroyuki Satoh
Keiji Yamagami
Toshio Kawahara
Original Assignee
Welfide Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16622116&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63992(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Welfide Corporation filed Critical Welfide Corporation
Publication of BG63992B1 publication Critical patent/BG63992B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до амидно съединение с формула@@в която Rc' e по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидино или група с формула@ или@в която В е водород, алкил, алкокси,аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил,алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алфа-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 e водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, Х еалкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси,нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен. Изобретението се отнася също до изомер та посоченото съединение и/илинегова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и до приложението му като Rho киназен инхибитор.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до амидно съединение и приложението му като Rho киназен инхибитор за лечение на различни заболявания. 10
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че съединението с формула I от основната заявка (BG 103246) е полезно 15 като средство за профилактика и лечение на заболявания на органите на кръвообращението, церебралните, бъбречни и периферни артерии и други подобни (например силно и дълготрайно терапевтично средство при хипертен- 20 зия, ангина пекторис, бъбречно заболяване и заболяване на периферното кръвообращение и потискащ агент на цереброваскуларна контракция и други подобни), както и като терапевтично средство при астма (Japanese Patent 25 Unexamined Publication No 62-89679, Japanese Patent Unexamined Publication No 3-218356, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-273821, Japanese Patent Unexamined Publication No 5-194401, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-41080 30 и WO 95/28387).
Известно е съединение c формула II от основната заявка (BG 103246), полезно като съдоразширяващо средство, терапевтичен агент при хипертензия, средство, подобряващо фун- 35 кцията на мозъка, противоастматично средство, защитно средство за сърцето, инхибитор на тромбоцитно агрегиране, средство за лечение на психосиндром, противовъзпалително средство и средство за профилактика и лечение на повишен вискозитет на кръвта (Japanese Patent Unexamined Publication No 57-200366, Japanese Patent Unexamined Publication No 61-227581, Japanese Patent Unexamined Publication No 2256617, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-264030, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-56668, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-80569, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-293643, Japanese Patent Unexamined Publication No 7-41424 и Japanese Patent Unexamined Publication No 7-277979).
He е известно съединенията c формула I или II да блокират функциите на Rho или да имат Rho киназно инхибиторно действие.
Техническа същност на изобретението
Изобретението осигурява амидино съединение с формула (Ш) в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидно или група с формула о II в-с —
(81
в която В е водород, алкил, алкокси, лалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, феаралксил, аралкилокси, аминоалкил, хидрок- нил, фениламино, стирил или имидазопиридил, сиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбони- Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и У е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, което е най-малко едно терапевтично средство, избрано от групата, включваща терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство за цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при заболяване на периферни органи на кръвообращението, терапевтично средство за артериосклероза, противораково лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, лекарство, подобряващо функция на мозъка, профилактично средство за преждевременно раждане, средство против забременяване и профилактично средство за инфекция на храносмилателния тракт.
Изобретението осигурява фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява реагент, притежаващ Rho киназна инхибиторна активност, който съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина,сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява диагностично средство за заболяване, причинено от Rho киназа, което съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, и използване на съединение с формула III, не гов изомер и/или фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол за производство на терапевтично средство за наймалко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт, както и търговска опаковка, включваща съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и писмени указания, свързани с нея, като писмените указания посочват, че съединението може или ще се използва за лечение най-малко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS, остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт.
Амидно съединение с формула
IIs
о в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, съдържащ азот от посочения Rc освен пиридина, и другите символи са определени както по-горе, е ново съединение, което може да бъде синтезирано по следните методи.
Метод 1.
Съединение с формула
Rc’-NH-Rb IV в която всеки символ е както е определен по-горе, и съединение с формула с — он ί о в която всеки символ е както е определен по-горе, или негово реактивоспособно производно взаимодействат, за да се получи съединението. Реактивоспособното производно на карбонова киселина е съединение, илюстрира- 5 но чрез кисел халид, естер, кисел анхидрид, смесен кисел анхидрид и други подобни.
Тази реакция протича благоприятно при разбъркване в присъствието на инертен разтворител спрямо реакцията, като тетрахидро- 10 фуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, бензен, толуен, етанол и други подобни. Вода, алкохол или свободна киселина по време на реакцията се отделят от реакционната смес по метод, известен от подхо- 15 дящата област, като ацеотропна дестилация, образуване на комплекс, превръщане в сол и други подобни.
Метод 2.
От съединенията с формула III, съедине- 20 нието, в което L има заместител друг освен водород, може да се получи чрез взаимодействие на съединение, в което L е водород, със съединение с формула
L‘-M (VI) 25 в която L1 е от посочения L, заместител друг освен водород и М е реакционен атом, съответстващ на N-алкилиране или N-ацилиране, известно в тази област.
Метод 3.
От съединенията с формула III съединение, в което L е алкил или има заместител с формула i, може да се получи чрез редуцираща аминираща реакция на съединение, в което L е водород и съединение с формула
L2=C=O (VII) в която I? е група, която може да бъде превърната в алкил или група с формула i, чрез редуцираща аминираща реакция.
Метод 4.
От съединенията с формула III съединението, в което L е група с формула
в която Q1 е както е определено по-горе jq и W1 е хидрокситриметилен от заместителите на W, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула III, в която L е водо· род и съединение с формула о
в която Q1 е както е определено по-горе. Реакцията се провежда изгодно в подходящ разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни), алифатен или алициклен кетон (например 2-пропанон, 2-бутанон, циклопексан и други подобни) и други подобни. Допълване с подходяща основа, като карбонат на алкален метал, хидрогенкарбонат и други подобни, дават възможност за ускоряване на реакцията. Реакционната температура е повишена, която за предпочитане е температурата на дефлегмация на реакционната смес.
Метод 5.
От съединенията с формула III съединение, в което L е водород, може да се получи от съединение с формула
R5
(П1-а)
II в която В] е алкокси или аралкилокси, от между посочените заместители на В, и другите символи са както са определени по-горе.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е алкокси, се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни) и етер (например тетрахидрофуран и други подобни) в присъствието на подходяща основа, като хидроксид на алкален метал или алкалоземен метал, карбонат или хидрогенкарбонат (например натриев хидроксид, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат и други подобни) и се загрява, както е необходимо, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е аралкилокси, се подлага на редукционно разлагаща реакция в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, като се използва водороден източник на водород, хидразин, мравчена киселина, амониев формиат и други подобни, при нормална температура или при херметизация, където е необходимо.
Освен това съединение Ша се разбърква в 5-35% , за предпочитане 15-30% оцетна киселина в присъствието на бромоводород, чрез което съединението може да бъде преобразувано. Съединение с формула
Съединението с формула III може да съществува като оптичен изомер, негов рацемат или цис-транс изомер, като всички са включени в изобретението. Тези изомери могат да бъ5 дат изолирани по конвенционален метод или получени чрез използване на различни изходни съединения.
Когато Rho киназният инхибитор от изобретението се използва като фармацевтично 10 средство, специално като терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство на цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при 15 заболяване на периферни органи на кръвообращението, профилактично средство при прежв която Y1 е метилен, от между посочените заместители на Y, а другите символи са определени както по-горе, се подлага на каталитична хидрогенизационна разграждаща реакция, при което съединението се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, под водород, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
Така полученото съединение с формула III може да бъде отделено от реакционната смес и пречистено по метод, известен от нивото на техниката, като рекристализация, хроматография и други подобни.
В допълнение, съединението с формула III може да образува фармацевтично приемлива сол по конвенционален метод. Киселината, използвана за образуването на сол, може да бъде подходящо избрана от неорганични киселина, като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина и други подобни, органични киселини, като метансулфонова киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, бадемова киселина, лимонена киселина, винена киселина, салицилова киселина и други подобни, аминокиселини, като лизин и други подобни, и метал, като натрий, калий, калций, магнезий алуминий и други подобни. Тези соли, получени чрез добавяне на киселини, могат да бъдат превърнати в съответна свободна основа чрез реакция с основа, като натриев хидроксид, калиев хидроксид и други подобни в съответствие с известния метод. Солите също могат да бъдат превърнати в четвъртичен амониев радикал.
девременно раждане, терапевтично средство за артериосклероза, противоракова лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, средство против забременяване, профилактично средство при инфекция на храносмилателния тракт, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, или лекарство, подобряващо функция на мозъка, той може да бъде получен като обикновено фармацевтично средство. Например Rho киназният инхибитор от изобретението се смесва с фармацевтично приемлив носител (например инертен пълнител, свързващо вещество, средство за разлагане, коригиращо вещество, модификатор на фармацевтичния препарат, емулгатор, разредител, разтворител и други подобни), за да се получи фармацевтичен състав или фармацевтичен препарат под формата на таблетка, пилюла, прах, гранула, капсула, пастило, сироп, течност, емулсия, суспензия, инжекция (например течност, суспензия и други подобни), супозитории, лекарство, което се инхалира, перкутанен абсорбент, капки за очи, мехлем за очи и други подобни в подходяща форма за орално или парентерално приложение.
Когато се получава твърд препарат, се използват адитиви, като захароза, лактоза, целулозна захар, D-манитол, малтитол, декстран, нишестета, агар, аргинати, хитини, хитозани, пектини, трагант, гума арабика, желатини, колагени, казеин, албумин, калциев фосфат, сорбитол, глицин, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон , хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, глицерол, по6 лиетиленгликол, натриев хидрогенкарбонат, магнезиев стеарат, талк и други подобни. Таблетките могат да бъдат прилагани с типично покритие, където е необходимо, за да се получат таблетки, покрити със захар, интестинални таблетки, таблетки, покрити с филм, двуслойни и многослойни таблетки.
Когато се получава полутвърд препарат, се използват животински и растителни мазнини и масла (например маслинено масло, царевично масло, рициново масло и други подобни) , минерални мазнини и масла (например вазелин, бял вазелин, твърд парафин и други подобни), восък (например масло от жожоба, карнаубски восък, пчелен восък и други подобни) , синтетични или полусинтетични естери на глицеринови мастни киселини (например лауринова киселина, миристинова киселина, палмитинова киселина и други подобни) и други подобни. Примери на такива търговски достъпни продукти включват Witepsol (произведен от Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) и други подобни.
Когато се получава течен препарат, се използва конкурентно адитив, като натриев хлорид, глюкоза, сорбитол, глицерол, маслинено масло, пропилен гликол, етилов алкохол и други подобни. В частност, когато се получава инжекция, се използва стерилен воден разтвор, като физиологичен разтвор, изотонизираща течност, маслообразна течност (например сусамено масло и соево масло) и други подобни. Където е необходимо, конкурентно може да се използва подходящо суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, нейонно повърхностно активно вещество, разтворител (например бензилов бензоат и бензилов алкохол) и други подобни. Освен това, когато се получават капки за очи, се използва водна течност или разтвор, който е специален стерилен инжектабилен воден разтвор. Течността за капки за очи може подходящо да съдържа различни адитиви, като буфер (предпочитани са боратен буфер, ацетатен буфер, карбонатен буфер и други подобни за по-малко възпаление), изотонизиращо средство, разтворител, консервиращо средство, сгъстител, хелатообразуващо средство, pH регулатор (за предпочитане pH обикновено се довежда до около 6-8,5) и ароматно средство.
Съдържанието на активния компонент в този препарат е 0,1-100% тегл., по-подходя що 1-50% тегл., от препарата. Всеки отделен вариант е в зависимост от състоянието, телесното тегло, възрастта и други подобни на пациента, обикновено 1 -500 mg от активния компонент се прилага орално на ден при възрастен за една доза или няколко дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението е описано по-подробно в следващите примери за получаване, примерни състави и фармакологично действие, които не го ограничават.
В следващото изложение, методът за синтез на новото съединение с формула III от изобретението е описан чрез споменаване на примери.
Пример 1. (а) N-бензилоксикарбонилизонипекотил хлорид (5 g) се добавя към разтвор на 4-амино-1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин (3 g) и диизопропилетамин (2,16 g) в ацетонитрил (40 ml) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава се и след това се концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 6,3 g от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1 бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбрксамид.
PMR(CDC13): 1,67 (9Н, s), 1,79 (2Н, т), 1,95 (2Н, т), 2,53 (1Н, т), 2,89 (2Н, т), 4,29 (2Н, т), 5,15 (2Н, s), 6,48 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,36 (5Н, т), 7,59 (1Н, br), 7,61 (1Н, d, J-4,4Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,43 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) N- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1Hпироло- [2,3-b] пиридин-4-ил) -1-бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбоксамид (2 g) се разтваря в метанол (30 ml) и се добавя 10% паладиев въглероден хидроксид (0,5 g) за хидрогениране (нормално налягане). След завършване на реакцията катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получат 1,2 g от N(1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,3Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,83 (2Н, т), 2,01 (2Н, т), 2,89 (2Н, т), 3.01 (1Н, т), 3,32 (2Н, т), 7.19 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,68 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,97 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,24 (1H, d, >5,4 Hz), 8,81 (1H, br), 10,45 (1H, s).
(с) Мравчена киселина (10 ml) се добавя към М-(1-третичен-бутоксикарбонил-1Нпироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид (lg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават се и след това се концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (5 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 650 mg от М-(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид монохидрохлорид монохидрат, точка на топене 273°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6): 1,52 (2Н, s), 1,69 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 2,70 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,32 (1Н, br), 6,79 (1Н, d, J=3,4 Hz), 7,31 (1Н, d, >3,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,04 (1H, d, >5,4 Hz), 9,82 (1H, s), 11,54 (1H, br).
Пример 2. (а) Разтвор на Ν-(1-τρβτΗчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (0,6 g), етоксифенол бромид (390 mg) и калиев карбонат (290 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 550 mg от N-Ц-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2фенилетил)-4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,66 (2Н, ш), 1,80 (2Н, т), 2,50 (2Н, т), 2,56 (1Н, т), 2,74 (2Н, т), 3,01 (2Н, т), 7,05 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,23 (5Н, т). 7,68 (1Н, d,>4,4 Hz), 7,97 (1Н, >5,4 Hz), 8,23 (1Н, d, >5,4 Hz), 10,03 (1Н, s).
(b) Мравчена киселина (5 ml) се добавя към Ν- (1 - третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2-фенетил) -4-пиперидинкарбоксамид (550 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 250 mg от N(1Н-пироло- [2,З-d] пиридин-4-ил)-1-(2-фенилетил) -4-пиперидинкарабоксамид дихидрохлорид 1 /4 хидрат, точка на топене 272°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,19 (4Н, т), 2,93-3,41 (7Н, т), 3,63-3,68 (2Н, т), 7,227,37 (5Н, т), 7,50 (1Н, d, >2,00 Hz), 7,56 (1Н, t, >2,0 Hz), 8,25 (1H, d, >6,8 Hz), 8,33 (1H, d. >6,8 Hz), 10,86 (1H, br), 11,36 (1H, s), 12,77 (1H, br).
Пример 3. (а) Разтвор на N-(1-Tperaчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,3-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (500 mg), бензил бромид (370 mg) и калиев карбонат (300 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 4 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 300 mg от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(CDC13): 1,65 (9Н, s), 1,91 (4Н, т), 2,04 (2Н, т), 2,35 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,51 (2Н, s), 6,44 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,30 (5Н, т), 7,49 (1Н, br), 7,57 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,41 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) Мравчена киселина (4 ml) се добавя към Ν- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 -бензил-4-пиперидинкарбоксамид (300 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 1 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 120 mg от Ν-(1Η-ππροло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид монохидрат, точка на топене 260°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,15 (4Н, т), 2,92-2,98 (2Н, т), 3,13-3,19 (1Н, т), 3,363,43 (2Н, т), 4,32 (2Н, s), 7,55 (1Н, br), 7,63
I (2H, m), 8,20 (IH, d. J=6,4 Hz), 8,31 (IH, d, J= 6,4 Hz), 10,76 (IH, br), 11,25 (IH, br), 12,69 (IH, br).
Следващите съединения могат да бъдат получени по същия начин както в горните при- 5 мери.
Пример 4. М-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 277°С (разлагане). 10
Пример 5. Ь}-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 1 /2 хидрат, точка на топене 264°С (разлагане).
Пример 6.1Ч-(1-метоксиметил-1Н-пира- 15 золо- [3,4-Ь] пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид монохидрат, точка на топене 240-241 °C (разлагане).
Пример 7. 1Ч-(2,3-дихидро-1Н-пироло[2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид 20 дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 235°С (разлагане).
Пример 8. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 -амидино-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 5/4 хидрат, точка на топене 246°С 25 (разлагане).
Пример 9. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид, точка на топене 276°С (разлагане). 30
Пример 10. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 - (2-фенилетил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид хидрат, точка на топене 259-261 °C (разлагане).
Пример 11. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пи- 35 ридин-4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид ? хидрат, точка на топене 240-244°С (разлагане).
Методът за получаване на фармацевтичния препарат от изобретението е обяснен в след- 40 ващото изложение.
Пример 1 за състав: таблетки.
Изобретено съединение 10,0 mg
Лактоза 50,0 mg
Царевично нишесте 20,0 mg 45
Кристална целулоза 29,7 mg
Поливинилпиролидон КЗО 5,0 mg
Талк 5,0 mg
Магнезиев стеарат 0,3 mg 120,0 mg 50
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристалната целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С да 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Като се използва щанца 7, се получават таблетки с тегло 120 mg всяка.
Пример 2 за състав: капсули.
Изобретено съединение 10,0 mg
Лактоза 70,0 mg
Царевично нишесте 35,0 mg
Поливинилпиролидон КЗО 2,0 mg
Талк 2,7 mg
Магнезиев стеарат 0,3 mg 120,0 mg
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристална целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С за 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Сместа се напълва в здрави капсули (No 4), за да се получат капсули, тежащи 120 mg.
Фармакологичното действие на фармацевтичния препарат от изобретението се обяснява по следния начин в примерите.
Експериментален пример 1. Rho киназно инхибиторно действие (инхибиране на Rho киназа от волска артерия на гръдния кош).
Rho киназата се получава от волска аорта на гръдния кош чрез частично очистване, както следва. Артерията се смила и хомогенизира с 9-кратно количество от 50 тМ трисхидроксиметиламинометан (Tris) (pH-7,4).1 тМ дитиотрейтол, 1 mM EDTA, 1 тМ, 100 μΜ рамидинофенилметилсулфонилхлорид, 5 μΜ леупептин и 5 μΜ пепстатин А. Хомогенатът се центрофугира (10,000 х g, 30 min), за да се получи супернатанта. Супернатантът се адсорбира върху хидроксиапатитна колона. Колоната се промива с 0,2 М фосфатен буфер (pH - 6,8). Стандартният продукт от Rho киназа се анализира, както следва.
Реакционна смес (общо количество 50 μ 1) съдържа 50 mM Tris, 1 тМ EDTAq 5 тМ MgCl2, 50 pg/ml хистон, 10 μΜ GTP6S 100 pg/ml Rho, 2 μΜ [32P]ATP, Rho киназата (30 μΐ), получена по-горе, и изследваното съединение реагират при 30°С в продължение на 5 min. Реакцията завършва чрез добавяне на 25% разтвор на трихлороцетна киселина (ТСА) (1 ml), сместа се изстудява при 4°С в продължение на 30 min. След това сместа се филтрира през филтърна мембрана (HAWP type, Millipore) и радиоактивността се изчислява с течен сцинтилационен брояч. Инхибиторното действие на изследваното съединение се изчислява от средната формула, базираща се на сравняването на радиоактивност с проба без изследваното съединение 5 (контрола). Резултатите са показани в таблица 1.
срт под контрол-срт в присъствие на изсл.съед.
Инхибиране (%) = х 100
Срт под контрол
Таблица 1
Изследвано съединение Инхибиране %
Съединение 109.2НС1 (1 μΜ)
(10 μΜ) 81
Съединение 165.2НС1.3/2Н2О (10 μΜ) 100
Съединение 80.2НС1.Н2О (10 μΜ) 100
Съединение 203.2HCI (10 μΜ) 93
Патентни претенции

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Амидно съединение с формула R5
    О в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R3 30 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, ами35 дино или група с формула о II в-с — (ί) (hl или в която В е водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, хало50 ген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен,
    Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-З-оксо10
  2. 2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.
    2. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  3. 3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  4. 4. Реагент, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  5. 5. Диагностично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  6. 6. Терапевтично средство за хипертензия, ангина пекторис, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, автоимунно заболяване, остеопороза, ретинопатия, характеризиращо се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  7. 7. Потискащо средство за цереброваскуларна контракция, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  8. 8. Противораково лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова
    5 фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  9. 9. Противовъзпалително средство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно
  10. 10 количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
    15 10. Имуносупресант, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на 20 киселина, сал и фармацевтично приемлив адитив.
  11. 11. Лекарство против AIDS или за подобряване на функционирането на мозъка, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-
    25 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  12. 12. Профилактично средство за прежде30 временно раждане или при инфекция на храносмилателния тракт, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично при-
    35 емлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  13. 13. Средство против забременяване, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-
    40 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
BG107195/2002A 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор BG63992B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21240996 1996-08-12
PCT/JP1997/002793 WO1998006433A1 (fr) 1996-08-12 1997-08-08 MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG63992B1 true BG63992B1 (bg) 2003-09-30

Family

ID=16622116

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107195/2002A BG63992B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG103246A BG63991B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор
BG107195/2002A BG107195A (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG107645/2003A BG107645A (bg) 1996-08-12 2003-03-19 ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103246A BG63991B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор
BG107195/2002A BG107195A (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG107645/2003A BG107645A (bg) 1996-08-12 2003-03-19 ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6218410B1 (bg)
EP (1) EP0956865B2 (bg)
JP (1) JP3669711B2 (bg)
KR (2) KR100595740B1 (bg)
CN (1) CN100389828C (bg)
AT (1) ATE359822T1 (bg)
AU (1) AU738620B2 (bg)
BG (4) BG63992B1 (bg)
BR (1) BR9711154A (bg)
CA (1) CA2263425C (bg)
CZ (1) CZ301044B6 (bg)
DE (1) DE69737631T3 (bg)
DK (1) DK0956865T4 (bg)
EE (1) EE9900050A (bg)
ES (1) ES2286834T5 (bg)
HK (1) HK1022436A1 (bg)
HU (1) HU229864B1 (bg)
IL (1) IL128456A0 (bg)
IS (1) IS4973A (bg)
NO (1) NO990622L (bg)
NZ (2) NZ513800A (bg)
PL (1) PL331561A1 (bg)
PT (1) PT956865E (bg)
RU (3) RU2206321C2 (bg)
SI (1) SI0956865T2 (bg)
WO (1) WO1998006433A1 (bg)

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU738620B2 (en) 1996-08-12 2001-09-20 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor
US20080233098A1 (en) * 1997-10-31 2008-09-25 Mckerracher Lisa RHO Family Antagonists and Their Use to Block Inhibition of Neurite Outgrowth
EP1074545A4 (en) * 1998-04-23 2001-08-22 Hiroyoshi Hidaka ISOCHINOLINE SULPHONAMIDE DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT
AU5198199A (en) * 1998-08-17 2000-03-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
US7169783B2 (en) 1998-11-02 2007-01-30 Universite De Montreal (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridycarbamoyl)-cyclohexane and method for promoting neural growth in the central nervous system and in a patient at a site of neuronal lesion
AU3328600A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Ocular tension-lowering agents
DE60036540T2 (de) 1999-03-25 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose
KR20010110793A (ko) * 1999-04-22 2001-12-13 가마쿠라 아키오 혈관협착증 예방 및 치료제
KR100812972B1 (ko) * 1999-04-27 2008-03-13 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 간질환 예방/치료제
WO2000078351A1 (fr) * 1999-06-18 2000-12-28 Mitsubishi Pharma Corporation Promoteurs de l'osteogenese
JP2001081031A (ja) * 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
WO2001017562A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Osteogenesis promoting agents
WO2001022997A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Mitsubishi Pharma Corporation Analgesiques
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
EP1270570B1 (en) * 2000-03-16 2006-05-31 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and use thereof
CA2404594C (en) * 2000-03-31 2010-12-21 Mitsubishi Pharma Corporation Agent for prophylaxis and treatment of renal disease
WO2001097849A1 (fr) * 2000-06-23 2001-12-27 Mitsubishi Pharma Corporation Potentialisateurs d'effet antitumoral
US20040044204A1 (en) * 2000-09-20 2004-03-04 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
BR0114020A (pt) * 2000-09-20 2003-07-22 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas
JP4582561B2 (ja) * 2000-10-23 2010-11-17 旭化成ファーマ株式会社 移植による血管病変の発生抑制剤
JP2002139493A (ja) * 2000-11-01 2002-05-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なハイスループット・スクリーニング方法
CA2325842C (en) 2000-11-02 2007-08-07 Lisa Mckerracher Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof
US20020177207A1 (en) * 2001-03-14 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated Tsg101-interacting proteins and use thereof
AU2002246924A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-16 The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors
JP2002226375A (ja) * 2001-01-31 2002-08-14 Asahi Kasei Corp 線維化予防、治療剤
AU2002322478A1 (en) * 2001-03-02 2002-12-16 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
ATE325795T1 (de) * 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
JP4320705B2 (ja) * 2001-03-23 2009-08-26 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
CA2707827A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
JP5042419B2 (ja) * 2001-08-15 2012-10-03 旭化成ファーマ株式会社 骨形成促進剤および骨形成促進組成物
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
DE10153605A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-28 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens
JP4525964B2 (ja) * 2001-11-30 2010-08-18 旭化成ファーマ株式会社 肺高血圧症予防治療剤
FR2833840B1 (fr) * 2001-12-21 2010-06-18 Rytek Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires
US20040014755A1 (en) * 2002-01-10 2004-01-22 Dhanapalan Nagarathnam Rho-kinase inhibitors
ATE381557T1 (de) * 2002-01-23 2008-01-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
JP4469179B2 (ja) * 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
WO2003082808A1 (fr) * 2002-04-03 2003-10-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Derives de benzamide
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
WO2004006947A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Yihai Cao A method for inhibiting vascular permeability and tissue edema
AU2003281623B8 (en) * 2002-07-22 2009-06-11 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
DE10233737A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen
WO2004016739A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Cell modulation using a cytoskeletal protein
KR101092048B1 (ko) 2002-08-29 2011-12-12 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는녹내장 치료제
CA2400996A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-03 Lisa Mckerracher 1,4-substituted cyclohexane derivatives
CA2502583A1 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinase inhibitory activity and medicament containing the same
US20050215601A1 (en) * 2002-09-25 2005-09-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
JP4314433B2 (ja) * 2002-11-18 2009-08-19 参天製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
AU2003901270A0 (en) * 2003-03-18 2003-04-03 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating muscle cell functioning
AU2004221792C1 (en) * 2003-03-18 2009-09-24 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating smooth muscle cell functioning by modulating sphingosine kinase mediated signalling
GB2400316A (en) * 2003-04-10 2004-10-13 Richard Markoll Electromagnetic stimulation in patients with osteoporosis
AU2004229501B2 (en) 2003-04-11 2011-08-18 Medimmune, Llc Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof
ATE525111T1 (de) * 2003-04-18 2011-10-15 Senju Pharma Co 2-chloro-6,7-dimethoxy-n-5 ä5-(1)h- indazolylüquinazolin-4-amin, n-(1-benzyl-4- piperidinyl)-1h-indazol-5-amin dihydrochlorid, 4- ä2-(2,3,4,5,6-
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
US20110098232A1 (en) * 2003-05-30 2011-04-28 Zeilig Charles E Methods For The Selective Treatment Of Tumors By Calcium-Mediated Induction Of Apoptosis
WO2004108142A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 The University Of Manchester Inhibitors of tip-1 for treatment tissue damage
US7160894B2 (en) 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
EP1656156A2 (en) * 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
EP1656451A2 (en) * 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
EP1660186B1 (en) 2003-08-18 2013-12-25 MedImmune, LLC Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
US7371850B1 (en) 2003-08-20 2008-05-13 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for reducing expression of ROCK-II
TWI344961B (en) 2003-10-15 2011-07-11 Ube Industries Novel indazole derivative
US20050238666A1 (en) * 2003-12-05 2005-10-27 Williams David A Methods of enhancing stem cell engraftment
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
US20050137147A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Alcon, Inc. Agents for treatment of diabetic retinopathy and drusen formation in macular degeneration
BRPI0417987A (pt) * 2003-12-22 2007-04-27 Alcon Inc agentes para o tratamento de retinopatia glaucomatosa e de neuropatia óptica
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
EP1720874A4 (en) * 2004-02-24 2010-03-03 Bioaxone Therapeutique Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4
WO2005094824A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 East Carolina University Methods of enhancing cancer therapy by protecting nerve cells
WO2005102345A1 (en) * 2004-03-30 2005-11-03 Alcon, Inc. Use of rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
US20060115870A1 (en) * 2004-03-30 2006-06-01 Alcon, Inc. High throughput assay for human Rho kinase activity
JP5223072B2 (ja) 2004-04-02 2013-06-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ａｖβ５インテグリンに関連のある疾患を治療および予防するための方法および組成物
CN1795196B (zh) * 2004-06-03 2013-07-24 千寿制药株式会社 酰胺化合物在制备用于修复角膜敏感性的药剂中的应用
US20060121042A1 (en) 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
FR2879100B1 (fr) 2004-12-09 2007-07-06 Lionel Bueno Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CN101102773B (zh) * 2004-12-27 2010-10-27 爱尔康公司 治疗青光眼和其他rho激酶-介导疾病的氨基吡嗪类似物
WO2006088088A1 (ja) * 2005-02-16 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤
WO2006102095A2 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
WO2007002543A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
PT1899322E (pt) * 2005-06-28 2009-11-09 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina como inibidores de rho-cinase
EP1912949B1 (en) 2005-07-26 2011-08-24 Sanofi Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
EP2385047B1 (en) 2005-07-26 2013-05-29 Sanofi Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007026664A1 (ja) 2005-08-30 2007-03-08 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
WO2007026920A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
JP4832051B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-07 学校法人順天堂 半月体形成性腎病変治療剤
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
ATE551059T1 (de) 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
CN101340912A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 爱尔康研究有限公司 用于治疗rho激酶介导的疾病和病状的(吲唑-5-基)-吡嗪和(1,3-二氢-吲哚-2-酮)-吡嗪
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US8227480B2 (en) 2006-06-08 2012-07-24 Ube Industries, Ltd. Indazole derivative having spiro ring structure in side chain
RU2476219C2 (ru) * 2006-07-31 2013-02-27 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Жидкая композиция на водной основе, содержащая амидное соединение
WO2008022182A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 The Uab Research Foundation Methods for promoting coupling between bone formation and resorption
EP2292663B1 (en) 2006-08-28 2013-10-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20090036465A1 (en) * 2006-10-18 2009-02-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
DK2132194T3 (da) 2006-12-27 2011-06-27 Sanofi Aventis Substituerede isoquinoliner og deres anvendelse som Rho-kinase inhibitorer
AU2007338408B2 (en) 2006-12-27 2012-07-26 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
WO2008077554A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
MY150746A (en) 2006-12-27 2014-02-28 Sanofi Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
AU2007338412B2 (en) 2006-12-27 2013-03-14 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
NZ577980A (en) 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
US7892830B2 (en) * 2007-01-17 2011-02-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Clonal culture of human pluripotent stem cells
WO2008105058A1 (ja) 2007-02-27 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
CN101622243B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
KR101566171B1 (ko) 2007-03-09 2015-11-06 삼성전자 주식회사 디지털 저작권 관리 방법 및 장치
AU2008232902B2 (en) 2007-03-30 2013-10-03 Medlmmune, Llc Antibody formulation
EP2155769B1 (en) * 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
EP2179997B1 (en) 2007-07-02 2012-11-14 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound, and crystal thereof
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9248125B2 (en) 2007-08-29 2016-02-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
KR20110011669A (ko) * 2008-05-12 2011-02-08 엠네스틱스, 인코포레이티드 Ｒｈｏ 키나제를 억제하고 학습 및 기억력을 개선하기 위한 화합물
HUE026617T2 (en) 2008-06-24 2016-06-28 Sanofi Sa Substituted isoquinolines and isoquinolinones as RHO kinase inhibitors
CN102131785B (zh) 2008-06-24 2014-10-29 赛诺菲-安万特 6-取代的异喹啉和异喹啉酮
DK2303845T3 (da) 2008-06-24 2013-12-16 Sanofi Sa Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere
JPWO2010010702A1 (ja) 2008-07-24 2012-01-05 国立大学法人大阪大学 軸性近視の予防または治療剤
MX2011002825A (es) * 2008-09-18 2011-04-05 Astellas Pharma Inc Compuestos heterociclicos de carboxamida.
EP2177218A1 (en) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative therapy
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MX349923B (es) 2009-04-03 2017-08-21 Hoffmann La Roche Composiciones del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-amida y el uso de las mismas.
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
CN102741394B (zh) 2009-10-16 2016-05-04 斯克里普斯研究所 多能细胞的诱导
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
CN102188697B (zh) * 2010-03-03 2014-11-05 中国医学科学院药物研究所 重组人Rho激酶在制备药物中的应用
CA2797033C (en) 2010-04-22 2021-10-19 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
CN103380212B (zh) 2010-12-22 2017-04-05 菲特治疗公司 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台
EP3763740A1 (en) 2011-01-26 2021-01-13 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
EP2846834A1 (en) * 2012-05-08 2015-03-18 Syddansk Universitet Anabolic compounds for treating and preventing bone loss diseases
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9334332B2 (en) 2012-07-25 2016-05-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
WO2014059028A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
WO2014145718A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
TWI629985B (zh) 2013-04-24 2018-07-21 國立大學法人九州大學 眼底疾患治療劑
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
JP6824735B2 (ja) 2013-06-06 2021-02-03 ピエール、ファーブル、メディカマン 抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法
DK3041507T3 (da) 2013-08-26 2021-07-26 Biontech Res And Development Inc Nukleinsyrer, der koder for humane antistoffer mod sialyl-lewis a
KR102460549B1 (ko) 2014-03-04 2022-10-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
KR102226248B1 (ko) 2014-06-04 2021-03-12 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체
MX2017000181A (es) 2014-06-27 2017-05-01 Univ California Celulas madre limbales de mamifero cultivadas, metodos para generarlas y sus usos.
WO2016094837A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
JP6970017B2 (ja) 2015-02-09 2021-11-24 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター ヒトａ３３抗原とｄｏｔａ金属複合体に親和性を有する多重特異性抗体及びその使用
ES2937020T3 (es) 2015-03-03 2023-03-23 Kymab Ltd Anticuerpos, usos y métodos
CN107708739A (zh) 2015-06-24 2018-02-16 日东电工株式会社 可电离化合物、组合物及它们的用途
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP3362570A4 (en) 2015-10-16 2019-03-20 Fate Therapeutics, Inc. PLATFORM FOR INDUCTION AND MAINTENANCE OF PLURIPOTENCE IN THE FUNDAMENTAL STATE
EP3909983A1 (en) 2015-12-02 2021-11-17 STCube & Co. Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
KR20180100122A (ko) 2015-12-02 2018-09-07 주식회사 에스티사이언스 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US20200148768A1 (en) 2017-05-31 2020-05-14 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
JP2020522512A (ja) 2017-05-31 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
WO2019014322A1 (en) * 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
EP3694889A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Human antibodies to thomsen-nouvelle (tn) antigen
CN111479568A (zh) 2017-12-21 2020-07-31 参天制药株式会社 司培前列素与Rho激酶抑制剂的组合药物
US20230243836A1 (en) 2018-07-20 2023-08-03 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista
WO2020047229A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
CN111116555B (zh) * 2018-10-30 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
JP2023522784A (ja) 2020-04-27 2023-05-31 ノバルティス アーゲー 眼細胞療法のための方法及び組成物
CN111707831A (zh) * 2020-07-16 2020-09-25 首都医科大学附属北京朝阳医院 Rock激酶活性在辅助诊断sle以及评价sle病情中的应用
EP4274578A1 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
CN113262226B (zh) * 2021-04-19 2023-05-16 杭州市第一人民医院 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用
KR20240099268A (ko) 2021-10-18 2024-06-28 에비아 라이프 사이언시스 인코포레이션 간 섬유증 치료를 한 조성 및 사용 방법
AU2022369459A1 (en) 2021-10-22 2024-05-30 Evia Life Sciences Inc. Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
WO2023122213A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Byomass Inc. Targeting gdf15-gfral pathway cross-reference to related applications
WO2023147107A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Byomass Inc. Myeloproliferative conditions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58121278A (ja) 1982-01-12 1983-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS57200366A (en) 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
US4456757A (en) † 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPH0227992B2 (ja) 1982-01-14 1990-06-20 Asahi Kasei Kogyo Kk Isokinorinsuruhonirukagobutsu
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS6081168A (ja) 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61152658A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Asahi Chem Ind Co Ltd 置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPS61227581A (ja) 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
DE3583287D1 (de) † 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPH0680054B2 (ja) * 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JPH062741B2 (ja) 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
WO1990005723A1 (en) † 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
JP2770497B2 (ja) 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
JP2720348B2 (ja) * 1989-03-30 1998-03-04 旭化成工業株式会社 脳細胞機能障害改善剤
JP3408546B2 (ja) * 1991-02-19 2003-05-19 旭化成株式会社 抗喘息剤
JP2864489B2 (ja) * 1991-02-27 1999-03-03 吉富製薬株式会社 喘息治療剤
DK0641781T3 (da) 1991-09-06 2000-09-18 Yoshitomi Pharmaceutical 4-Amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidforbindelser og anvendelse af disse
JP3275389B2 (ja) * 1991-09-06 2002-04-15 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JPH05273821A (ja) 1992-03-24 1993-10-22 Nippon Steel Corp 静電画像形成装置
JP3265695B2 (ja) * 1992-05-12 2002-03-11 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP2893029B2 (ja) 1992-08-10 1999-05-17 旭化成工業株式会社 心臓保護剤
JPH0680569A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH06289679A (ja) * 1993-04-01 1994-10-18 Hitachi Metals Ltd 画像形成方法
JP3464012B2 (ja) * 1993-04-05 2003-11-05 旭化成株式会社 精神症候治療剤
DE4323295C1 (de) * 1993-07-12 1995-02-09 Manfred R Dr Hamm Dosiervorrichtung
JPH0741424A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
AU738620B2 (en) * 1996-08-12 2001-09-20 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
NO990622D0 (no) 1999-02-10
NZ513800A (en) 2001-09-28
CZ46099A3 (cs) 1999-07-14
BG107645A (bg) 2004-05-31
RU2003104284A (ru) 2004-08-27
KR100576148B1 (ko) 2006-05-03
HK1022436A1 (en) 2000-08-11
NZ334613A (en) 2002-02-01
KR100595740B1 (ko) 2006-07-03
ES2286834T3 (es) 2007-12-01
JP3669711B2 (ja) 2005-07-13
SI0956865T2 (sl) 2011-04-29
RU2206321C2 (ru) 2003-06-20
US6906061B2 (en) 2005-06-14
NO990622L (no) 1999-04-12
CN100389828C (zh) 2008-05-28
DE69737631T3 (de) 2011-08-18
IS4973A (is) 1999-02-11
RU2003103606A (ru) 2004-08-27
KR20050055022A (ko) 2005-06-10
BG107195A (bg) 2003-05-30
EP0956865A1 (en) 1999-11-17
WO1998006433A1 (fr) 1998-02-19
KR20000029918A (ko) 2000-05-25
HU229864B1 (en) 2014-10-28
PT956865E (pt) 2007-07-30
ATE359822T1 (de) 2007-05-15
US6218410B1 (en) 2001-04-17
EP0956865B2 (en) 2010-08-18
US20030134775A1 (en) 2003-07-17
DE69737631D1 (de) 2007-05-31
US20020032148A1 (en) 2002-03-14
BG63991B1 (bg) 2003-09-30
AU738620B2 (en) 2001-09-20
PL331561A1 (en) 1999-07-19
ES2286834T5 (es) 2011-01-31
EP0956865B1 (en) 2007-04-18
DK0956865T4 (da) 2010-11-22
HUP9903694A3 (en) 2002-10-28
HUP9903694A2 (hu) 2000-03-28
AU3785197A (en) 1998-03-06
CA2263425C (en) 2008-09-30
IL128456A0 (en) 2000-01-31
BG103246A (bg) 2000-05-31
CZ301044B6 (cs) 2009-10-21
DK0956865T3 (da) 2007-09-03
DE69737631T2 (de) 2007-12-27
CA2263425A1 (en) 1998-02-19
US6451825B1 (en) 2002-09-17
BR9711154A (pt) 1999-08-17
SI0956865T1 (sl) 2007-10-31
EE9900050A (et) 1999-08-16
EP0956865A4 (en) 2001-05-16
CN1233188A (zh) 1999-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63992B1 (bg) Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
US5712270A (en) 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JPS6148517B2 (bg)
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
JP2010505747A (ja) Ａ２ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト
US5342960A (en) Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process
JPS62145049A (ja) アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
JPH02209876A (ja) イミダゾール誘導体
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
JPS63115865A (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
US20090163541A1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
US4851414A (en) Anti-dementia agent
JPH0368574A (ja) 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
EP0346115A1 (en) Morpholine derivatives
JPS61218596A (ja) アルキルアミノ−フラノン誘導体
US4644004A (en) Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives
JPH04270222A (ja) 脳機能改善剤
CS264293B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline