BG63992B1 - Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор - Google Patents
Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор Download PDFInfo
- Publication number
- BG63992B1 BG63992B1 BG107195/2002A BG10719502A BG63992B1 BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1 BG 107195/2002 A BG107195/2002 A BG 107195/2002A BG 10719502 A BG10719502 A BG 10719502A BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- isomer
- kinase inhibitor
- hydrogen
- salt
- Prior art date
Links
- -1 AMIDE COMPOUND Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RJQRRHKKVYLEOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(piperidine-4-carbonylamino)pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1NC(=O)C1CCNCC1 RJQRRHKKVYLEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULIJSWWWWIAMQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(1-benzylpiperidine-4-carbonyl)amino]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1NC(=O)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ULIJSWWWWIAMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPIDFGXFLLKMDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)amino]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1NC(=O)C(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CPIDFGXFLLKMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PFJBDJMHROEGAT-UHFFFAOYSA-N O.Cl.C=1C=NC=2NC=CC=2C=1NC(=O)C1CCNCC1 Chemical compound O.Cl.C=1C=NC=2NC=CC=2C=1NC(=O)C1CCNCC1 PFJBDJMHROEGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100409194 Rattus norvegicus Ppargc1b gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- BUSBKJKFLAAIFS-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)piperidine-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=NC=2NN=CC=2C=1NC(=O)C1CCNCC1 BUSBKJKFLAAIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKBOPOBTCLFSSZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=2NCCC=2C=1NC(=O)C1CCNCC1 DKBOPOBTCLFSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- HQLJQUSFCIFUOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbonyl]amino]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1NC(=O)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 HQLJQUSFCIFUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBSQUGWTCZTRK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1N SVBSQUGWTCZTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до амидно съединение с формула@@в която Rc' e по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидино или група с формула@ или@в която В е водород, алкил, алкокси,аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил,алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алфа-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 e водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, Х еалкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси,нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен. Изобретението се отнася също до изомер та посоченото съединение и/илинегова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и до приложението му като Rho киназен инхибитор.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до амидно съединение и приложението му като Rho киназен инхибитор за лечение на различни заболявания. 10
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че съединението с формула I от основната заявка (BG 103246) е полезно 15 като средство за профилактика и лечение на заболявания на органите на кръвообращението, церебралните, бъбречни и периферни артерии и други подобни (например силно и дълготрайно терапевтично средство при хипертен- 20 зия, ангина пекторис, бъбречно заболяване и заболяване на периферното кръвообращение и потискащ агент на цереброваскуларна контракция и други подобни), както и като терапевтично средство при астма (Japanese Patent 25 Unexamined Publication No 62-89679, Japanese Patent Unexamined Publication No 3-218356, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-273821, Japanese Patent Unexamined Publication No 5-194401, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-41080 30 и WO 95/28387).
Известно е съединение c формула II от основната заявка (BG 103246), полезно като съдоразширяващо средство, терапевтичен агент при хипертензия, средство, подобряващо фун- 35 кцията на мозъка, противоастматично средство, защитно средство за сърцето, инхибитор на тромбоцитно агрегиране, средство за лечение на психосиндром, противовъзпалително средство и средство за профилактика и лечение на повишен вискозитет на кръвта (Japanese Patent Unexamined Publication No 57-200366, Japanese Patent Unexamined Publication No 61-227581, Japanese Patent Unexamined Publication No 2256617, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-264030, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-56668, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-80569, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-293643, Japanese Patent Unexamined Publication No 7-41424 и Japanese Patent Unexamined Publication No 7-277979).
He е известно съединенията c формула I или II да блокират функциите на Rho или да имат Rho киназно инхибиторно действие.
Техническа същност на изобретението
Изобретението осигурява амидино съединение с формула (Ш) в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидно или група с формула о II в-с —
(81
в която В е водород, алкил, алкокси, лалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, феаралксил, аралкилокси, аминоалкил, хидрок- нил, фениламино, стирил или имидазопиридил, сиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбони- Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и У е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, което е най-малко едно терапевтично средство, избрано от групата, включваща терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство за цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при заболяване на периферни органи на кръвообращението, терапевтично средство за артериосклероза, противораково лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, лекарство, подобряващо функция на мозъка, профилактично средство за преждевременно раждане, средство против забременяване и профилактично средство за инфекция на храносмилателния тракт.
Изобретението осигурява фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява реагент, притежаващ Rho киназна инхибиторна активност, който съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина,сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява диагностично средство за заболяване, причинено от Rho киназа, което съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, и използване на съединение с формула III, не гов изомер и/или фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол за производство на терапевтично средство за наймалко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт, както и търговска опаковка, включваща съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и писмени указания, свързани с нея, като писмените указания посочват, че съединението може или ще се използва за лечение най-малко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS, остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт.
Амидно съединение с формула
IIs
о в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, съдържащ азот от посочения Rc освен пиридина, и другите символи са определени както по-горе, е ново съединение, което може да бъде синтезирано по следните методи.
Метод 1.
Съединение с формула
Rc’-NH-Rb IV в която всеки символ е както е определен по-горе, и съединение с формула с — он ί о в която всеки символ е както е определен по-горе, или негово реактивоспособно производно взаимодействат, за да се получи съединението. Реактивоспособното производно на карбонова киселина е съединение, илюстрира- 5 но чрез кисел халид, естер, кисел анхидрид, смесен кисел анхидрид и други подобни.
Тази реакция протича благоприятно при разбъркване в присъствието на инертен разтворител спрямо реакцията, като тетрахидро- 10 фуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, бензен, толуен, етанол и други подобни. Вода, алкохол или свободна киселина по време на реакцията се отделят от реакционната смес по метод, известен от подхо- 15 дящата област, като ацеотропна дестилация, образуване на комплекс, превръщане в сол и други подобни.
Метод 2.
От съединенията с формула III, съедине- 20 нието, в което L има заместител друг освен водород, може да се получи чрез взаимодействие на съединение, в което L е водород, със съединение с формула
L‘-M (VI) 25 в която L1 е от посочения L, заместител друг освен водород и М е реакционен атом, съответстващ на N-алкилиране или N-ацилиране, известно в тази област.
Метод 3.
От съединенията с формула III съединение, в което L е алкил или има заместител с формула i, може да се получи чрез редуцираща аминираща реакция на съединение, в което L е водород и съединение с формула
L2=C=O (VII) в която I? е група, която може да бъде превърната в алкил или група с формула i, чрез редуцираща аминираща реакция.
Метод 4.
От съединенията с формула III съединението, в което L е група с формула
в която Q1 е както е определено по-горе jq и W1 е хидрокситриметилен от заместителите на W, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула III, в която L е водо· род и съединение с формула о
в която Q1 е както е определено по-горе. Реакцията се провежда изгодно в подходящ разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни), алифатен или алициклен кетон (например 2-пропанон, 2-бутанон, циклопексан и други подобни) и други подобни. Допълване с подходяща основа, като карбонат на алкален метал, хидрогенкарбонат и други подобни, дават възможност за ускоряване на реакцията. Реакционната температура е повишена, която за предпочитане е температурата на дефлегмация на реакционната смес.
Метод 5.
От съединенията с формула III съединение, в което L е водород, може да се получи от съединение с формула
R5
(П1-а)
II в която В] е алкокси или аралкилокси, от между посочените заместители на В, и другите символи са както са определени по-горе.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е алкокси, се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни) и етер (например тетрахидрофуран и други подобни) в присъствието на подходяща основа, като хидроксид на алкален метал или алкалоземен метал, карбонат или хидрогенкарбонат (например натриев хидроксид, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат и други подобни) и се загрява, както е необходимо, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е аралкилокси, се подлага на редукционно разлагаща реакция в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, като се използва водороден източник на водород, хидразин, мравчена киселина, амониев формиат и други подобни, при нормална температура или при херметизация, където е необходимо.
Освен това съединение Ша се разбърква в 5-35% , за предпочитане 15-30% оцетна киселина в присъствието на бромоводород, чрез което съединението може да бъде преобразувано. Съединение с формула
Съединението с формула III може да съществува като оптичен изомер, негов рацемат или цис-транс изомер, като всички са включени в изобретението. Тези изомери могат да бъ5 дат изолирани по конвенционален метод или получени чрез използване на различни изходни съединения.
Когато Rho киназният инхибитор от изобретението се използва като фармацевтично 10 средство, специално като терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство на цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при 15 заболяване на периферни органи на кръвообращението, профилактично средство при прежв която Y1 е метилен, от между посочените заместители на Y, а другите символи са определени както по-горе, се подлага на каталитична хидрогенизационна разграждаща реакция, при което съединението се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, под водород, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
Така полученото съединение с формула III може да бъде отделено от реакционната смес и пречистено по метод, известен от нивото на техниката, като рекристализация, хроматография и други подобни.
В допълнение, съединението с формула III може да образува фармацевтично приемлива сол по конвенционален метод. Киселината, използвана за образуването на сол, може да бъде подходящо избрана от неорганични киселина, като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина и други подобни, органични киселини, като метансулфонова киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, бадемова киселина, лимонена киселина, винена киселина, салицилова киселина и други подобни, аминокиселини, като лизин и други подобни, и метал, като натрий, калий, калций, магнезий алуминий и други подобни. Тези соли, получени чрез добавяне на киселини, могат да бъдат превърнати в съответна свободна основа чрез реакция с основа, като натриев хидроксид, калиев хидроксид и други подобни в съответствие с известния метод. Солите също могат да бъдат превърнати в четвъртичен амониев радикал.
девременно раждане, терапевтично средство за артериосклероза, противоракова лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, средство против забременяване, профилактично средство при инфекция на храносмилателния тракт, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, или лекарство, подобряващо функция на мозъка, той може да бъде получен като обикновено фармацевтично средство. Например Rho киназният инхибитор от изобретението се смесва с фармацевтично приемлив носител (например инертен пълнител, свързващо вещество, средство за разлагане, коригиращо вещество, модификатор на фармацевтичния препарат, емулгатор, разредител, разтворител и други подобни), за да се получи фармацевтичен състав или фармацевтичен препарат под формата на таблетка, пилюла, прах, гранула, капсула, пастило, сироп, течност, емулсия, суспензия, инжекция (например течност, суспензия и други подобни), супозитории, лекарство, което се инхалира, перкутанен абсорбент, капки за очи, мехлем за очи и други подобни в подходяща форма за орално или парентерално приложение.
Когато се получава твърд препарат, се използват адитиви, като захароза, лактоза, целулозна захар, D-манитол, малтитол, декстран, нишестета, агар, аргинати, хитини, хитозани, пектини, трагант, гума арабика, желатини, колагени, казеин, албумин, калциев фосфат, сорбитол, глицин, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон , хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, глицерол, по6 лиетиленгликол, натриев хидрогенкарбонат, магнезиев стеарат, талк и други подобни. Таблетките могат да бъдат прилагани с типично покритие, където е необходимо, за да се получат таблетки, покрити със захар, интестинални таблетки, таблетки, покрити с филм, двуслойни и многослойни таблетки.
Когато се получава полутвърд препарат, се използват животински и растителни мазнини и масла (например маслинено масло, царевично масло, рициново масло и други подобни) , минерални мазнини и масла (например вазелин, бял вазелин, твърд парафин и други подобни), восък (например масло от жожоба, карнаубски восък, пчелен восък и други подобни) , синтетични или полусинтетични естери на глицеринови мастни киселини (например лауринова киселина, миристинова киселина, палмитинова киселина и други подобни) и други подобни. Примери на такива търговски достъпни продукти включват Witepsol (произведен от Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) и други подобни.
Когато се получава течен препарат, се използва конкурентно адитив, като натриев хлорид, глюкоза, сорбитол, глицерол, маслинено масло, пропилен гликол, етилов алкохол и други подобни. В частност, когато се получава инжекция, се използва стерилен воден разтвор, като физиологичен разтвор, изотонизираща течност, маслообразна течност (например сусамено масло и соево масло) и други подобни. Където е необходимо, конкурентно може да се използва подходящо суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, нейонно повърхностно активно вещество, разтворител (например бензилов бензоат и бензилов алкохол) и други подобни. Освен това, когато се получават капки за очи, се използва водна течност или разтвор, който е специален стерилен инжектабилен воден разтвор. Течността за капки за очи може подходящо да съдържа различни адитиви, като буфер (предпочитани са боратен буфер, ацетатен буфер, карбонатен буфер и други подобни за по-малко възпаление), изотонизиращо средство, разтворител, консервиращо средство, сгъстител, хелатообразуващо средство, pH регулатор (за предпочитане pH обикновено се довежда до около 6-8,5) и ароматно средство.
Съдържанието на активния компонент в този препарат е 0,1-100% тегл., по-подходя що 1-50% тегл., от препарата. Всеки отделен вариант е в зависимост от състоянието, телесното тегло, възрастта и други подобни на пациента, обикновено 1 -500 mg от активния компонент се прилага орално на ден при възрастен за една доза или няколко дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението е описано по-подробно в следващите примери за получаване, примерни състави и фармакологично действие, които не го ограничават.
В следващото изложение, методът за синтез на новото съединение с формула III от изобретението е описан чрез споменаване на примери.
Пример 1. (а) N-бензилоксикарбонилизонипекотил хлорид (5 g) се добавя към разтвор на 4-амино-1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин (3 g) и диизопропилетамин (2,16 g) в ацетонитрил (40 ml) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава се и след това се концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 6,3 g от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1 бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбрксамид.
PMR(CDC13): 1,67 (9Н, s), 1,79 (2Н, т), 1,95 (2Н, т), 2,53 (1Н, т), 2,89 (2Н, т), 4,29 (2Н, т), 5,15 (2Н, s), 6,48 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,36 (5Н, т), 7,59 (1Н, br), 7,61 (1Н, d, J-4,4Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,43 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) N- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1Hпироло- [2,3-b] пиридин-4-ил) -1-бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбоксамид (2 g) се разтваря в метанол (30 ml) и се добавя 10% паладиев въглероден хидроксид (0,5 g) за хидрогениране (нормално налягане). След завършване на реакцията катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получат 1,2 g от N(1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,3Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,83 (2Н, т), 2,01 (2Н, т), 2,89 (2Н, т), 3.01 (1Н, т), 3,32 (2Н, т), 7.19 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,68 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,97 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,24 (1H, d, >5,4 Hz), 8,81 (1H, br), 10,45 (1H, s).
(с) Мравчена киселина (10 ml) се добавя към М-(1-третичен-бутоксикарбонил-1Нпироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид (lg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават се и след това се концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (5 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 650 mg от М-(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид монохидрохлорид монохидрат, точка на топене 273°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6): 1,52 (2Н, s), 1,69 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 2,70 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,32 (1Н, br), 6,79 (1Н, d, J=3,4 Hz), 7,31 (1Н, d, >3,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,04 (1H, d, >5,4 Hz), 9,82 (1H, s), 11,54 (1H, br).
Пример 2. (а) Разтвор на Ν-(1-τρβτΗчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (0,6 g), етоксифенол бромид (390 mg) и калиев карбонат (290 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 550 mg от N-Ц-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2фенилетил)-4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,66 (2Н, ш), 1,80 (2Н, т), 2,50 (2Н, т), 2,56 (1Н, т), 2,74 (2Н, т), 3,01 (2Н, т), 7,05 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,23 (5Н, т). 7,68 (1Н, d,>4,4 Hz), 7,97 (1Н, >5,4 Hz), 8,23 (1Н, d, >5,4 Hz), 10,03 (1Н, s).
(b) Мравчена киселина (5 ml) се добавя към Ν- (1 - третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2-фенетил) -4-пиперидинкарбоксамид (550 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 250 mg от N(1Н-пироло- [2,З-d] пиридин-4-ил)-1-(2-фенилетил) -4-пиперидинкарабоксамид дихидрохлорид 1 /4 хидрат, точка на топене 272°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,19 (4Н, т), 2,93-3,41 (7Н, т), 3,63-3,68 (2Н, т), 7,227,37 (5Н, т), 7,50 (1Н, d, >2,00 Hz), 7,56 (1Н, t, >2,0 Hz), 8,25 (1H, d, >6,8 Hz), 8,33 (1H, d. >6,8 Hz), 10,86 (1H, br), 11,36 (1H, s), 12,77 (1H, br).
Пример 3. (а) Разтвор на N-(1-Tperaчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,3-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (500 mg), бензил бромид (370 mg) и калиев карбонат (300 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 4 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 300 mg от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(CDC13): 1,65 (9Н, s), 1,91 (4Н, т), 2,04 (2Н, т), 2,35 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,51 (2Н, s), 6,44 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,30 (5Н, т), 7,49 (1Н, br), 7,57 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,41 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) Мравчена киселина (4 ml) се добавя към Ν- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 -бензил-4-пиперидинкарбоксамид (300 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 1 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 120 mg от Ν-(1Η-ππροло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид монохидрат, точка на топене 260°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,15 (4Н, т), 2,92-2,98 (2Н, т), 3,13-3,19 (1Н, т), 3,363,43 (2Н, т), 4,32 (2Н, s), 7,55 (1Н, br), 7,63
I (2H, m), 8,20 (IH, d. J=6,4 Hz), 8,31 (IH, d, J= 6,4 Hz), 10,76 (IH, br), 11,25 (IH, br), 12,69 (IH, br).
Следващите съединения могат да бъдат получени по същия начин както в горните при- 5 мери.
Пример 4. М-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 277°С (разлагане). 10
Пример 5. Ь}-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 1 /2 хидрат, точка на топене 264°С (разлагане).
Пример 6.1Ч-(1-метоксиметил-1Н-пира- 15 золо- [3,4-Ь] пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид монохидрат, точка на топене 240-241 °C (разлагане).
Пример 7. 1Ч-(2,3-дихидро-1Н-пироло[2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид 20 дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 235°С (разлагане).
Пример 8. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 -амидино-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 5/4 хидрат, точка на топене 246°С 25 (разлагане).
Пример 9. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид, точка на топене 276°С (разлагане). 30
Пример 10. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 - (2-фенилетил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид хидрат, точка на топене 259-261 °C (разлагане).
Пример 11. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пи- 35 ридин-4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид ? хидрат, точка на топене 240-244°С (разлагане).
Методът за получаване на фармацевтичния препарат от изобретението е обяснен в след- 40 ващото изложение.
Пример 1 за състав: таблетки.
Изобретено съединение | 10,0 mg | |
Лактоза | 50,0 mg | |
Царевично нишесте | 20,0 mg | 45 |
Кристална целулоза | 29,7 mg | |
Поливинилпиролидон КЗО | 5,0 mg | |
Талк | 5,0 mg | |
Магнезиев стеарат | 0,3 mg 120,0 mg | 50 |
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристалната целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С да 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Като се използва щанца 7, се получават таблетки с тегло 120 mg всяка.
Пример 2 за състав: капсули.
Изобретено съединение | 10,0 mg |
Лактоза | 70,0 mg |
Царевично нишесте | 35,0 mg |
Поливинилпиролидон КЗО | 2,0 mg |
Талк | 2,7 mg |
Магнезиев стеарат | 0,3 mg 120,0 mg |
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристална целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С за 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Сместа се напълва в здрави капсули (No 4), за да се получат капсули, тежащи 120 mg.
Фармакологичното действие на фармацевтичния препарат от изобретението се обяснява по следния начин в примерите.
Експериментален пример 1. Rho киназно инхибиторно действие (инхибиране на Rho киназа от волска артерия на гръдния кош).
Rho киназата се получава от волска аорта на гръдния кош чрез частично очистване, както следва. Артерията се смила и хомогенизира с 9-кратно количество от 50 тМ трисхидроксиметиламинометан (Tris) (pH-7,4).1 тМ дитиотрейтол, 1 mM EDTA, 1 тМ, 100 μΜ рамидинофенилметилсулфонилхлорид, 5 μΜ леупептин и 5 μΜ пепстатин А. Хомогенатът се центрофугира (10,000 х g, 30 min), за да се получи супернатанта. Супернатантът се адсорбира върху хидроксиапатитна колона. Колоната се промива с 0,2 М фосфатен буфер (pH - 6,8). Стандартният продукт от Rho киназа се анализира, както следва.
Реакционна смес (общо количество 50 μ 1) съдържа 50 mM Tris, 1 тМ EDTAq 5 тМ MgCl2, 50 pg/ml хистон, 10 μΜ GTP6S 100 pg/ml Rho, 2 μΜ [32P]ATP, Rho киназата (30 μΐ), получена по-горе, и изследваното съединение реагират при 30°С в продължение на 5 min. Реакцията завършва чрез добавяне на 25% разтвор на трихлороцетна киселина (ТСА) (1 ml), сместа се изстудява при 4°С в продължение на 30 min. След това сместа се филтрира през филтърна мембрана (HAWP type, Millipore) и радиоактивността се изчислява с течен сцинтилационен брояч. Инхибиторното действие на изследваното съединение се изчислява от средната формула, базираща се на сравняването на радиоактивност с проба без изследваното съединение 5 (контрола). Резултатите са показани в таблица 1.
срт под контрол-срт в присъствие на изсл.съед.
Инхибиране (%) = х 100
Срт под контрол
Таблица 1
Изследвано съединение | Инхибиране % | |
Съединение 109.2НС1 | (1 μΜ) | |
(10 μΜ) | 81 | |
Съединение 165.2НС1.3/2Н2О | (10 μΜ) | 100 |
Съединение 80.2НС1.Н2О | (10 μΜ) | 100 |
Съединение 203.2HCI | (10 μΜ) | 93 |
Патентни претенции
Claims (13)
- Патентни претенции1. Амидно съединение с формула R5О в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R3 30 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, ами35 дино или група с формула о II в-с — (ί) (hl или в която В е водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, хало50 ген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен,Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-З-оксо10
- 2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.2. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
- 3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
- 4. Реагент, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
- 5. Диагностично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
- 6. Терапевтично средство за хипертензия, ангина пекторис, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, автоимунно заболяване, остеопороза, ретинопатия, характеризиращо се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
- 7. Потискащо средство за цереброваскуларна контракция, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
- 8. Противораково лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова5 фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
- 9. Противовъзпалително средство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно
- 10 количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.15 10. Имуносупресант, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на 20 киселина, сал и фармацевтично приемлив адитив.
- 11. Лекарство против AIDS или за подобряване на функционирането на мозъка, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-25 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
- 12. Профилактично средство за прежде30 временно раждане или при инфекция на храносмилателния тракт, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично при-35 емлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
- 13. Средство против забременяване, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-40 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21240996 | 1996-08-12 | ||
PCT/JP1997/002793 WO1998006433A1 (fr) | 1996-08-12 | 1997-08-08 | MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG63992B1 true BG63992B1 (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=16622116
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107195/2002A BG63992B1 (bg) | 1996-08-12 | 1999-03-12 | Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор |
BG103246A BG63991B1 (bg) | 1996-08-12 | 1999-03-12 | Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор |
BG107195/2002A BG107195A (bg) | 1996-08-12 | 1999-03-12 | Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор |
BG107645/2003A BG107645A (bg) | 1996-08-12 | 2003-03-19 | ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103246A BG63991B1 (bg) | 1996-08-12 | 1999-03-12 | Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор |
BG107195/2002A BG107195A (bg) | 1996-08-12 | 1999-03-12 | Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор |
BG107645/2003A BG107645A (bg) | 1996-08-12 | 2003-03-19 | ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6218410B1 (bg) |
EP (1) | EP0956865B2 (bg) |
JP (1) | JP3669711B2 (bg) |
KR (2) | KR100595740B1 (bg) |
CN (1) | CN100389828C (bg) |
AT (1) | ATE359822T1 (bg) |
AU (1) | AU738620B2 (bg) |
BG (4) | BG63992B1 (bg) |
BR (1) | BR9711154A (bg) |
CA (1) | CA2263425C (bg) |
CZ (1) | CZ301044B6 (bg) |
DE (1) | DE69737631T3 (bg) |
DK (1) | DK0956865T4 (bg) |
EE (1) | EE9900050A (bg) |
ES (1) | ES2286834T5 (bg) |
HK (1) | HK1022436A1 (bg) |
HU (1) | HU229864B1 (bg) |
IL (1) | IL128456A0 (bg) |
IS (1) | IS4973A (bg) |
NO (1) | NO990622L (bg) |
NZ (2) | NZ513800A (bg) |
PL (1) | PL331561A1 (bg) |
PT (1) | PT956865E (bg) |
RU (3) | RU2206321C2 (bg) |
SI (1) | SI0956865T2 (bg) |
WO (1) | WO1998006433A1 (bg) |
Families Citing this family (201)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU738620B2 (en) | 1996-08-12 | 2001-09-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor |
US20080233098A1 (en) * | 1997-10-31 | 2008-09-25 | Mckerracher Lisa | RHO Family Antagonists and Their Use to Block Inhibition of Neurite Outgrowth |
EP1074545A4 (en) * | 1998-04-23 | 2001-08-22 | Hiroyoshi Hidaka | ISOCHINOLINE SULPHONAMIDE DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT |
AU5198199A (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for glaucoma |
US7169783B2 (en) | 1998-11-02 | 2007-01-30 | Universite De Montreal | (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridycarbamoyl)-cyclohexane and method for promoting neural growth in the central nervous system and in a patient at a site of neuronal lesion |
AU3328600A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Ocular tension-lowering agents |
DE60036540T2 (de) | 1999-03-25 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. | Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose |
KR20010110793A (ko) * | 1999-04-22 | 2001-12-13 | 가마쿠라 아키오 | 혈관협착증 예방 및 치료제 |
KR100812972B1 (ko) * | 1999-04-27 | 2008-03-13 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 간질환 예방/치료제 |
WO2000078351A1 (fr) * | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Promoteurs de l'osteogenese |
JP2001081031A (ja) * | 1999-08-30 | 2001-03-27 | Schering Ag | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
WO2001017562A1 (en) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Osteogenesis promoting agents |
WO2001022997A1 (fr) * | 1999-09-29 | 2001-04-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Analgesiques |
US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
EP1270570B1 (en) * | 2000-03-16 | 2006-05-31 | Mitsubishi Pharma Corporation | Amide compounds and use thereof |
CA2404594C (en) * | 2000-03-31 | 2010-12-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Agent for prophylaxis and treatment of renal disease |
WO2001097849A1 (fr) * | 2000-06-23 | 2001-12-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | Potentialisateurs d'effet antitumoral |
US20040044204A1 (en) * | 2000-09-20 | 2004-03-04 | Werner Mederski | 4-amino-quinazolines |
BR0114020A (pt) * | 2000-09-20 | 2003-07-22 | Merck Patent Gmbh | 4-amino-quinazolinas |
JP4582561B2 (ja) * | 2000-10-23 | 2010-11-17 | 旭化成ファーマ株式会社 | 移植による血管病変の発生抑制剤 |
JP2002139493A (ja) * | 2000-11-01 | 2002-05-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なハイスループット・スクリーニング方法 |
CA2325842C (en) | 2000-11-02 | 2007-08-07 | Lisa Mckerracher | Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof |
US20020177207A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-11-28 | Myriad Genetics, Incorporated | Tsg101-interacting proteins and use thereof |
AU2002246924A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-16 | The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors |
JP2002226375A (ja) * | 2001-01-31 | 2002-08-14 | Asahi Kasei Corp | 線維化予防、治療剤 |
AU2002322478A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-12-16 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders |
ATE325795T1 (de) * | 2001-03-23 | 2006-06-15 | Bayer Corp | Rho-kinase inhibitoren |
JP4320705B2 (ja) * | 2001-03-23 | 2009-08-26 | バイエル コーポレイション | Rhoキナーゼ阻害剤 |
CA2707827A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors |
US7442686B2 (en) | 2001-04-12 | 2008-10-28 | Bioaxone Therapeutique Inc. | Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions |
JPWO2002100833A1 (ja) * | 2001-06-12 | 2004-09-24 | 住友製薬株式会社 | Rhoキナーゼ阻害剤 |
JP5042419B2 (ja) * | 2001-08-15 | 2012-10-03 | 旭化成ファーマ株式会社 | 骨形成促進剤および骨形成促進組成物 |
US7829566B2 (en) * | 2001-09-17 | 2010-11-09 | Werner Mederski | 4-amino-quinazolines |
DE10153605A1 (de) * | 2001-11-02 | 2003-05-28 | Morphochem Ag Komb Chemie | Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens |
JP4525964B2 (ja) * | 2001-11-30 | 2010-08-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 肺高血圧症予防治療剤 |
FR2833840B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2010-06-18 | Rytek | Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires |
US20040014755A1 (en) * | 2002-01-10 | 2004-01-22 | Dhanapalan Nagarathnam | Rho-kinase inhibitors |
ATE381557T1 (de) * | 2002-01-23 | 2008-01-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Rho-kinase inhibitoren |
JP4469179B2 (ja) * | 2002-01-23 | 2010-05-26 | バイエル ファーマセチカル コーポレーション | Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
GB0206860D0 (en) * | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7645878B2 (en) * | 2002-03-22 | 2010-01-12 | Bayer Healthcare Llc | Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof |
WO2003082808A1 (fr) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. | Derives de benzamide |
US20040028716A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-02-12 | Marks Andrew R. | Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
WO2004006947A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Yihai Cao | A method for inhibiting vascular permeability and tissue edema |
AU2003281623B8 (en) * | 2002-07-22 | 2009-06-11 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 5-substituted isoquinoline derivative |
US7094789B2 (en) | 2002-07-22 | 2006-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 5-substituted isoquinoline derivatives |
DE10233737A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
WO2004016739A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Cell modulation using a cytoskeletal protein |
KR101092048B1 (ko) | 2002-08-29 | 2011-12-12 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는녹내장 치료제 |
CA2400996A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-03 | Lisa Mckerracher | 1,4-substituted cyclohexane derivatives |
CA2502583A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Isoquinoline derivatives having kinase inhibitory activity and medicament containing the same |
US20050215601A1 (en) * | 2002-09-25 | 2005-09-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient |
US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
JP4314433B2 (ja) * | 2002-11-18 | 2009-08-19 | 参天製薬株式会社 | Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 |
AU2003901270A0 (en) * | 2003-03-18 | 2003-04-03 | Medvet Science Pty. Ltd. | A method of modulating muscle cell functioning |
AU2004221792C1 (en) * | 2003-03-18 | 2009-09-24 | Medvet Science Pty. Ltd. | A method of modulating smooth muscle cell functioning by modulating sphingosine kinase mediated signalling |
GB2400316A (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-13 | Richard Markoll | Electromagnetic stimulation in patients with osteoporosis |
AU2004229501B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
ATE525111T1 (de) * | 2003-04-18 | 2011-10-15 | Senju Pharma Co | 2-chloro-6,7-dimethoxy-n-5 ä5-(1)h- indazolylüquinazolin-4-amin, n-(1-benzyl-4- piperidinyl)-1h-indazol-5-amin dihydrochlorid, 4- ä2-(2,3,4,5,6- |
US20040266755A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-30 | Schering Aktiengesellschaft | Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine |
US20110098232A1 (en) * | 2003-05-30 | 2011-04-28 | Zeilig Charles E | Methods For The Selective Treatment Of Tumors By Calcium-Mediated Induction Of Apoptosis |
WO2004108142A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | The University Of Manchester | Inhibitors of tip-1 for treatment tissue damage |
US7160894B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-01-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Tricyclic compound |
EP1656156A2 (en) * | 2003-08-13 | 2006-05-17 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
EP1656451A2 (en) * | 2003-08-13 | 2006-05-17 | Children's Hospital Medical Center | Chimeric peptides for the regulation of gtpases |
EP1660186B1 (en) | 2003-08-18 | 2013-12-25 | MedImmune, LLC | Humanization of antibodies |
US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
US7371850B1 (en) | 2003-08-20 | 2008-05-13 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for reducing expression of ROCK-II |
TWI344961B (en) | 2003-10-15 | 2011-07-11 | Ube Industries | Novel indazole derivative |
US20050238666A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-10-27 | Williams David A | Methods of enhancing stem cell engraftment |
PT1696920E (pt) | 2003-12-19 | 2015-01-14 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret |
US20050137147A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Alcon, Inc. | Agents for treatment of diabetic retinopathy and drusen formation in macular degeneration |
BRPI0417987A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-27 | Alcon Inc | agentes para o tratamento de retinopatia glaucomatosa e de neuropatia óptica |
TW200526224A (en) * | 2003-12-22 | 2005-08-16 | Alcon Inc | Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma |
EP1720874A4 (en) * | 2004-02-24 | 2010-03-03 | Bioaxone Therapeutique Inc | SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4 |
WO2005094824A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-13 | East Carolina University | Methods of enhancing cancer therapy by protecting nerve cells |
WO2005102345A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-11-03 | Alcon, Inc. | Use of rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance |
US20080096238A1 (en) * | 2004-03-30 | 2008-04-24 | Alcon, Inc. | High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio |
US20060115870A1 (en) * | 2004-03-30 | 2006-06-01 | Alcon, Inc. | High throughput assay for human Rho kinase activity |
JP5223072B2 (ja) | 2004-04-02 | 2013-06-26 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | avβ5インテグリンに関連のある疾患を治療および予防するための方法および組成物 |
CN1795196B (zh) * | 2004-06-03 | 2013-07-24 | 千寿制药株式会社 | 酰胺化合物在制备用于修复角膜敏感性的药剂中的应用 |
US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
FR2879100B1 (fr) | 2004-12-09 | 2007-07-06 | Lionel Bueno | Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
CN101102773B (zh) * | 2004-12-27 | 2010-10-27 | 爱尔康公司 | 治疗青光眼和其他rho激酶-介导疾病的氨基吡嗪类似物 |
WO2006088088A1 (ja) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Astellas Pharma Inc. | Rock阻害剤を含有する疼痛治療剤 |
WO2006102095A2 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
CR9465A (es) | 2005-03-25 | 2008-06-19 | Surface Logix Inc | Compuestos mejorados farmacocineticamente |
WO2007002543A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
PT1899322E (pt) * | 2005-06-28 | 2009-11-09 | Sanofi Aventis | Derivados de isoquinolina como inibidores de rho-cinase |
EP1912949B1 (en) | 2005-07-26 | 2011-08-24 | Sanofi | Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors |
EP2385047B1 (en) | 2005-07-26 | 2013-05-29 | Sanofi | Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
WO2007026664A1 (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
WO2007026920A2 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
JP4832051B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2011-12-07 | 学校法人順天堂 | 半月体形成性腎病変治療剤 |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
ATE551059T1 (de) | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US7867999B1 (en) | 2005-12-22 | 2011-01-11 | Alcon Research, Ltd. | Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions |
CN101340912A (zh) * | 2005-12-22 | 2009-01-07 | 爱尔康研究有限公司 | 用于治疗rho激酶介导的疾病和病状的(吲唑-5-基)-吡嗪和(1,3-二氢-吲哚-2-酮)-吡嗪 |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US8227480B2 (en) | 2006-06-08 | 2012-07-24 | Ube Industries, Ltd. | Indazole derivative having spiro ring structure in side chain |
RU2476219C2 (ru) * | 2006-07-31 | 2013-02-27 | Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. | Жидкая композиция на водной основе, содержащая амидное соединение |
WO2008022182A1 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | The Uab Research Foundation | Methods for promoting coupling between bone formation and resorption |
EP2292663B1 (en) | 2006-08-28 | 2013-10-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
GB0617222D0 (en) * | 2006-08-31 | 2006-10-11 | Vereniging Het Nl Kanker I | Antibiotics |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20090036465A1 (en) * | 2006-10-18 | 2009-02-05 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for pulmonary arterial hypertension |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
WO2008079945A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | University Of South Florida | Rock inhibitors and uses thereof |
AR064420A1 (es) * | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Alcon Mfg Ltd | Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop). |
DK2132194T3 (da) | 2006-12-27 | 2011-06-27 | Sanofi Aventis | Substituerede isoquinoliner og deres anvendelse som Rho-kinase inhibitorer |
AU2007338408B2 (en) | 2006-12-27 | 2012-07-26 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives |
WO2008077554A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Sanofi-Aventis | Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives |
MY150746A (en) | 2006-12-27 | 2014-02-28 | Sanofi Aventis | Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
AU2007338412B2 (en) | 2006-12-27 | 2013-03-14 | Sanofi-Aventis | Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives |
NZ577980A (en) | 2006-12-27 | 2012-01-12 | Sanofi Aventis | Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives |
US7892830B2 (en) * | 2007-01-17 | 2011-02-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Clonal culture of human pluripotent stem cells |
WO2008105058A1 (ja) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
CN101622243B (zh) | 2007-02-28 | 2013-12-04 | 旭化成制药株式会社 | 磺酰胺衍生物 |
KR101566171B1 (ko) | 2007-03-09 | 2015-11-06 | 삼성전자 주식회사 | 디지털 저작권 관리 방법 및 장치 |
AU2008232902B2 (en) | 2007-03-30 | 2013-10-03 | Medlmmune, Llc | Antibody formulation |
EP2155769B1 (en) * | 2007-05-04 | 2012-06-27 | Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development | Tissue degeneration protection |
EP2179997B1 (en) | 2007-07-02 | 2012-11-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound, and crystal thereof |
WO2009012283A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US9248125B2 (en) | 2007-08-29 | 2016-02-02 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion |
KR20110011669A (ko) * | 2008-05-12 | 2011-02-08 | 엠네스틱스, 인코포레이티드 | Rho 키나제를 억제하고 학습 및 기억력을 개선하기 위한 화합물 |
HUE026617T2 (en) | 2008-06-24 | 2016-06-28 | Sanofi Sa | Substituted isoquinolines and isoquinolinones as RHO kinase inhibitors |
CN102131785B (zh) | 2008-06-24 | 2014-10-29 | 赛诺菲-安万特 | 6-取代的异喹啉和异喹啉酮 |
DK2303845T3 (da) | 2008-06-24 | 2013-12-16 | Sanofi Sa | Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere |
JPWO2010010702A1 (ja) | 2008-07-24 | 2012-01-05 | 国立大学法人大阪大学 | 軸性近視の予防または治療剤 |
MX2011002825A (es) * | 2008-09-18 | 2011-04-05 | Astellas Pharma Inc | Compuestos heterociclicos de carboxamida. |
EP2177218A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-21 | Medizinische Universität Wien | Regenerative therapy |
EP2177510A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Universität des Saarlandes | Allosteric protein kinase modulators |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
MX349923B (es) | 2009-04-03 | 2017-08-21 | Hoffmann La Roche | Composiciones del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-amida y el uso de las mismas. |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
WO2011021221A2 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Compositions for spinal cord injury |
CN102741394B (zh) | 2009-10-16 | 2016-05-04 | 斯克里普斯研究所 | 多能细胞的诱导 |
ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
CN102188697B (zh) * | 2010-03-03 | 2014-11-05 | 中国医学科学院药物研究所 | 重组人Rho激酶在制备药物中的应用 |
CA2797033C (en) | 2010-04-22 | 2021-10-19 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
CN103380212B (zh) | 2010-12-22 | 2017-04-05 | 菲特治疗公司 | 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台 |
EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
PT2672967T (pt) | 2011-02-07 | 2018-12-07 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
EP2628482A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-21 | Academisch Medisch Centrum | Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma |
EP2846834A1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-03-18 | Syddansk Universitet | Anabolic compounds for treating and preventing bone loss diseases |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
US9334332B2 (en) | 2012-07-25 | 2016-05-10 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies |
WO2014059028A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
WO2014145718A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Longevity Biotech, Inc. | Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same |
TWI629985B (zh) | 2013-04-24 | 2018-07-21 | 國立大學法人九州大學 | 眼底疾患治療劑 |
WO2014177699A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease |
JP6824735B2 (ja) | 2013-06-06 | 2021-02-03 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 抗C10orf54抗体およびその使用方法 |
DK3041507T3 (da) | 2013-08-26 | 2021-07-26 | Biontech Res And Development Inc | Nukleinsyrer, der koder for humane antistoffer mod sialyl-lewis a |
KR102460549B1 (ko) | 2014-03-04 | 2022-10-28 | 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 | 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼 |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
KR102226248B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-03-12 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 gd2에 대한 사람 단클론 항체 |
MX2017000181A (es) | 2014-06-27 | 2017-05-01 | Univ California | Celulas madre limbales de mamifero cultivadas, metodos para generarlas y sus usos. |
WO2016094837A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
US10857157B2 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-08 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
US10106525B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-10-23 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
US10149856B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-12-11 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
JP6970017B2 (ja) | 2015-02-09 | 2021-11-24 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | ヒトa33抗原とdota金属複合体に親和性を有する多重特異性抗体及びその使用 |
ES2937020T3 (es) | 2015-03-03 | 2023-03-23 | Kymab Ltd | Anticuerpos, usos y métodos |
CN107708739A (zh) | 2015-06-24 | 2018-02-16 | 日东电工株式会社 | 可电离化合物、组合物及它们的用途 |
WO2017064119A1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion |
EP4088719A1 (en) | 2015-10-13 | 2022-11-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion |
EP3362570A4 (en) | 2015-10-16 | 2019-03-20 | Fate Therapeutics, Inc. | PLATFORM FOR INDUCTION AND MAINTENANCE OF PLURIPOTENCE IN THE FUNDAMENTAL STATE |
EP3909983A1 (en) | 2015-12-02 | 2021-11-17 | STCube & Co. Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
US11198680B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-12-14 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
US20200148768A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-05-14 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
JP2020522512A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1又はbtn1a1リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
WO2019014322A1 (en) * | 2017-07-11 | 2019-01-17 | BioAxone BioSciences, Inc. | KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
EP3694889A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Human antibodies to thomsen-nouvelle (tn) antigen |
CN111479568A (zh) | 2017-12-21 | 2020-07-31 | 参天制药株式会社 | 司培前列素与Rho激酶抑制剂的组合药物 |
US20230243836A1 (en) | 2018-07-20 | 2023-08-03 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
WO2020047229A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | University Of Massachusetts | Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia |
UY38427A (es) | 2018-10-26 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Métodos y composiciones para terapia con células oculares |
CN111116555B (zh) * | 2018-10-30 | 2023-06-02 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2020193802A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe | Polymeric conjugates and uses thereof |
JP2023522784A (ja) | 2020-04-27 | 2023-05-31 | ノバルティス アーゲー | 眼細胞療法のための方法及び組成物 |
CN111707831A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-09-25 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | Rock激酶活性在辅助诊断sle以及评价sle病情中的应用 |
EP4274578A1 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor |
CN113262226B (zh) * | 2021-04-19 | 2023-05-16 | 杭州市第一人民医院 | 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用 |
KR20240099268A (ko) | 2021-10-18 | 2024-06-28 | 에비아 라이프 사이언시스 인코포레이션 | 간 섬유증 치료를 한 조성 및 사용 방법 |
AU2022369459A1 (en) | 2021-10-22 | 2024-05-30 | Evia Life Sciences Inc. | Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof |
WO2023122213A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Byomass Inc. | Targeting gdf15-gfral pathway cross-reference to related applications |
WO2023147107A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Byomass Inc. | Myeloproliferative conditions |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58121278A (ja) | 1982-01-12 | 1983-07-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 |
JPS57200366A (en) | 1981-06-01 | 1982-12-08 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Isoquinoline compound |
US4456757A (en) † | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
JPH0227992B2 (ja) | 1982-01-14 | 1990-06-20 | Asahi Kasei Kogyo Kk | Isokinorinsuruhonirukagobutsu |
JPS5993054A (ja) | 1982-11-18 | 1984-05-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 |
JPS6081168A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | アミジン誘導体 |
US4678783B1 (en) | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
JPS61152658A (ja) | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体 |
JPS61227581A (ja) | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 血管拡張剤 |
DE3583287D1 (de) † | 1984-12-27 | 1991-07-25 | Asahi Chemical Ind | Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen. |
JPH0680054B2 (ja) * | 1985-06-19 | 1994-10-12 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン誘導体 |
JPH062741B2 (ja) | 1985-10-29 | 1994-01-12 | 旭化成工業株式会社 | 2級のイソキノリンスルホンアミド誘導体 |
WO1990005723A1 (en) † | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use |
JP2770497B2 (ja) | 1988-11-24 | 1998-07-02 | 吉富製薬株式会社 | トランス―4―アミノ(アルキル)―1―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途 |
JP2720348B2 (ja) * | 1989-03-30 | 1998-03-04 | 旭化成工業株式会社 | 脳細胞機能障害改善剤 |
JP3408546B2 (ja) * | 1991-02-19 | 2003-05-19 | 旭化成株式会社 | 抗喘息剤 |
JP2864489B2 (ja) * | 1991-02-27 | 1999-03-03 | 吉富製薬株式会社 | 喘息治療剤 |
DK0641781T3 (da) | 1991-09-06 | 2000-09-18 | Yoshitomi Pharmaceutical | 4-Amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidforbindelser og anvendelse af disse |
JP3275389B2 (ja) * | 1991-09-06 | 2002-04-15 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 4−アミノ(アルキル)シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド化合物 |
JPH05273821A (ja) | 1992-03-24 | 1993-10-22 | Nippon Steel Corp | 静電画像形成装置 |
JP3265695B2 (ja) * | 1992-05-12 | 2002-03-11 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 4−置換アミノ(アルキル)シクロヘキサン−1−カルボン酸アミド化合物 |
JP2893029B2 (ja) | 1992-08-10 | 1999-05-17 | 旭化成工業株式会社 | 心臓保護剤 |
JPH0680569A (ja) * | 1992-09-03 | 1994-03-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 血小板凝集阻害剤 |
JP3218356B2 (ja) | 1993-03-31 | 2001-10-15 | ヤンマー農機株式会社 | 管理機 |
JPH06289679A (ja) * | 1993-04-01 | 1994-10-18 | Hitachi Metals Ltd | 画像形成方法 |
JP3464012B2 (ja) * | 1993-04-05 | 2003-11-05 | 旭化成株式会社 | 精神症候治療剤 |
DE4323295C1 (de) * | 1993-07-12 | 1995-02-09 | Manfred R Dr Hamm | Dosiervorrichtung |
JPH0741424A (ja) * | 1993-07-28 | 1995-02-10 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 抗炎症剤 |
JPH07277979A (ja) * | 1994-04-12 | 1995-10-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 過粘性症候群治療または予防剤 |
EP1195372A1 (en) * | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
AU738620B2 (en) * | 1996-08-12 | 2001-09-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor |
-
1997
- 1997-08-08 AU AU37851/97A patent/AU738620B2/en not_active Ceased
- 1997-08-08 CZ CZ0046099A patent/CZ301044B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 IL IL12845697A patent/IL128456A0/xx unknown
- 1997-08-08 CA CA002263425A patent/CA2263425C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 EP EP97934756A patent/EP0956865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 PL PL97331561A patent/PL331561A1/xx unknown
- 1997-08-08 CN CNB971987386A patent/CN100389828C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 KR KR1020057006623A patent/KR100595740B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 SI SI9730764T patent/SI0956865T2/sl unknown
- 1997-08-08 AT AT97934756T patent/ATE359822T1/de active
- 1997-08-08 WO PCT/JP1997/002793 patent/WO1998006433A1/ja active IP Right Grant
- 1997-08-08 DE DE69737631T patent/DE69737631T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 HU HU9903694A patent/HU229864B1/hu unknown
- 1997-08-08 RU RU99104798/14A patent/RU2206321C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 NZ NZ513800A patent/NZ513800A/xx unknown
- 1997-08-08 ES ES97934756T patent/ES2286834T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 PT PT97934756T patent/PT956865E/pt unknown
- 1997-08-08 US US09/242,261 patent/US6218410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 DK DK97934756.4T patent/DK0956865T4/da active
- 1997-08-08 EE EEP199900050A patent/EE9900050A/xx unknown
- 1997-08-08 BR BR9711154A patent/BR9711154A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 JP JP50959298A patent/JP3669711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 KR KR1019997001121A patent/KR100576148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 NZ NZ334613A patent/NZ334613A/xx unknown
-
1999
- 1999-02-10 NO NO990622A patent/NO990622L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-02-11 IS IS4973A patent/IS4973A/is unknown
- 1999-03-12 BG BG107195/2002A patent/BG63992B1/bg unknown
- 1999-03-12 BG BG103246A patent/BG63991B1/bg unknown
- 1999-03-12 BG BG107195/2002A patent/BG107195A/bg unknown
-
2000
- 2000-03-08 HK HK00101455A patent/HK1022436A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-26 US US09/791,648 patent/US6451825B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-31 US US10/208,100 patent/US6906061B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-06 RU RU2003103606/15A patent/RU2003103606A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 RU RU2003104284/15A patent/RU2003104284A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-03-19 BG BG107645/2003A patent/BG107645A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG63992B1 (bg) | Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор | |
US5712270A (en) | 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity | |
JPS6148517B2 (bg) | ||
JPS6072891A (ja) | ピリミド〔4,5−g〕キノリンおよびその製造中間体 | |
RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
JP2005232179A (ja) | 3−フェニルスルホニル−3,7−ジアザビシクロ[3,3,1]ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤 | |
JP2010505747A (ja) | A2aアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト | |
US5342960A (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process | |
JPS62145049A (ja) | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 | |
CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
JPH02209876A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
EP0163537A1 (en) | 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
JPS63115865A (ja) | デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
US20090163541A1 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
US4851414A (en) | Anti-dementia agent | |
JPH0368574A (ja) | 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン | |
JP2567593B2 (ja) | イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤 | |
JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
EP0346115A1 (en) | Morpholine derivatives | |
JPS61218596A (ja) | アルキルアミノ−フラノン誘導体 | |
US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
JPH04270222A (ja) | 脳機能改善剤 | |
CS264293B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline |