发明概述
本发明旨在以一种新的药物制剂提供Rho激酶抑制剂。作为深入研究的结果,本发明发现抑制Rho激酶的化合物具有抗高血压作用、抗心绞痛作用、脑血管痉孪抑制作用、抗哮喘作用、改善外周循环作用、防止早产作用、抗动脉硬化作用、抗癌作用、抗炎作用、免疫抑制作用、改善自身免疫疾病作用、抗AIDJ作用、防止受精和受精卵着床作用、治疗骨质疏松作用、治疗视网膜病作用、脑功能改善作用、预防消化道细菌感染作用,并且Rho激酶抑制剂可用作药物制剂,特别是高血压的治疗剂、心绞痛的治疗剂、脑血管痉孪的抑制剂、哮喘的治疗剂、外周循环紊乱的治疗剂、早产的预防剂、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松的治疗剂、视网膜病的治疗剂、改进脑功能药、避孕药及消化道感染的预防剂。
还发现抑制Rho激酶的化合物可抑制Rho和Rho激酶研究用试剂及与其有关疾病的诊断试剂,这样就完成了本发明。
因此,本发明提供了如下方面:
(1)含Rho激酶抑制剂的药物制剂。
(2)含Rho激酶抑制剂的药物制剂,它至少选自下列之一:高血压的治疗剂、心绞痛的治疗剂、脑血管痉孪的抑制剂、哮喘的治疗剂、外周循环紊乱的治疗剂、早产的预防剂、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松的治疗剂、视网膜病的治疗剂、改进脑功能药、早产预防剂、避孕药及消化道感染的预防剂。
(3)含治疗有效量的Rho激酶抑制剂和一种药用添加剂的药物组合物。
(4)含Rho激酶抑制剂的试剂。
(5)含Rho激酶抑制剂的诊断试剂。
(6)含式(I)酰胺化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐的Rho激酶抑制剂,
其中Ra是下式基团
在式(a)和(b)中,
R是氢原子、烷基或环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基,其环上可选择性带有取代基,或R是下式的基团,
其中R6是氢原子、烷基或式-NR8R9,其中R8和R9可相同或不同并各表示氢原子、烷基、芳烷基或苯基,R7是氢原子、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基,或R6和R7一起形成杂环基团,在其环上选择性含有氧原子、硫原子或选择性取代的氮原子;
R1是氢原子、烷基或环烷基、环烷基烷基、苯基或芳烷基,其环上可选择性带有取代基,或
R和R1与相邻的氮原子一起形成杂环基团,在其环上选择性含有氧原子、硫原子或选择性取代的氮原子;
R2是氢原子或烷基;
R3和R4可相同或不同并各表示氢原子、烷基、芳烷基、卤原子、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷基硫基、芳烷基硫基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或叠氮基,且
A是下式基团
其中R10和R11相同或不同并各表示氢原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟基烷基、羧基或烷氧羰基,或R10和R11结合在一起表示环烷基,而l、m和n各表示0或1-3的整数,
在式(c)中,
L是氢原子、烷基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、四氢呋喃甲基、氨基甲酰基烷基、苯二酰亚氨基烷基、脒基或下式基团
其中B是氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧羰基烷基、α-氨基苄基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基,
Q1是氢原子、卤原子、羟基、芳烷氧基或噻吩甲基,
W是亚烷基,
Q2是氢原子、卤原子、羟基或芳烷氧基,
X是亚烷基,
Q3是氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、硝基、氨基、2,3-二氢呋喃基或5-甲基-3-氧-2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基;而Y是单键、亚烷基或亚烯基,并且
在式(c)中,
虚线是单键或双键,且
R5是氢原子、羟基、烷氧基、烷氧羰基氧基、烷酰氧基或芳烷氧羰基氧基;
Rb是氢原子、烷基、芳烷基、氨基烷基或单或二烷基氨基烷基;且
Rc是选择性取代的含氮杂环。
(7)含式(I)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐的药物制剂,它是至少下列一种疾病的治疗剂:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘和外周循环紊乱,这些疾病是Rho引起的。
(8)含式(I)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐的药物制剂,它是至少下列一种治疗剂:动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎药、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松的治疗剂、视网膜病的治疗剂、脑功能改善药物、早产的预防剂、避孕药及消化道感染的预防剂。
(9)具有Rho激酶抑制活性的试剂,其中含有式(I)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(10)Rho激酶引起疾病的诊断试剂,其中含有式(I)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(11)含式(II)的取代的异喹啉磺酰胺衍生物、其异构体和/或其药用酸加成盐的Rho激酶抑制剂,
其中
R12是氢原子、氯或羟基,而
当R12是氢原子时,
Alk是含2至6个碳原子的亚烷基,它选择性带有含1至10个碳原子的烷基,芳基或芳烷基取代基;
R13是氢原子;
R14是氢原子,或含1至6个碳原子的直链或支链烷基,芳基或芳烷基;
R15是氢原子,含1至6个碳原子的直链或支链烷基,芳基或芳烷基,苯甲酰基,肉桂基、肉桂酰基、呋喃甲酰基或下式基团,
其中R16是含1至6个碳原子的直链或支链烷基或下式基团,
其中R17和R18为氢原子或直接连接形成含2至4个碳原子的亚烷基;或者
R13和R14直接连接形成含4个或少于4个碳原子的亚烷基,该基团可选择性被含1至10个碳原子的烷基、苯基或苄基取代,或
R14和R15直接或通过氧原子结合并与相邻的氮原子一起形成杂环,并且
当R12是氯原子或羟基时,
Alk是含2至6个碳原子的亚烷基,它与碳原子连接的氢原子位置上选择性地取代有含1至6个碳原子的烷基,
R13和R14各为氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基或直接互相连接为亚乙基或1,3-亚丙基,其中与碳原子连接的氢原子位置是选择性地取代有含1至6个碳原子的烷基;或者
R15是氢原子、含1至6个碳原子的直链或支链烷基或脒基。
(12)含式(II)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐的药物制剂,它是至少下列一种疾病的治疗剂:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、炎症和脑功能紊乱,这些疾病是Rho引起的。
(13)含式(II)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐的药物制剂,它是至少下列一种治疗剂:外周循环紊乱的治疗剂、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松的治疗剂、视网膜病的治疗剂、早产的预防剂、避孕药及消化道感染的预防剂。
(14)具有Rho激酶抑制活性的试剂,其中含有式(II)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(15)Rho激酶引起疾病的诊断试剂,其中含有式(II)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(16)式(III)的化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐,
其中Rc’是选择性取代的含氮杂环,它是除吡啶之外的Rc,而其它符号定义如上。
(17)上述(1)的药物制剂,其中含有式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐作为Rho激酶抑制剂。
(18)含式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐的药物制剂,它是至少下列一种治疗剂:高血压治疗剂、心绞痛的治疗剂、脑血管痉孪抑制剂、哮喘的治疗剂、外周循环紊乱的治疗剂、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎药、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、骨质疏松的治疗剂、视网膜病的治疗剂、脑功能改善药物、早产的预防剂、避孕药及消化道感染的预防剂。
(19)上述(3)的药物组合物,其中含有式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐作为Rho激酶抑制剂。
(20)具有Rho激酶抑制活性的试剂,其中含有式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐作为Rho激酶抑制剂。
(21)Rho激酶引起疾病的诊断试剂,其中含有式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(22)基于抑制Rho激酶的治疗疾病的方法,其中包括给患者使用药学有效量的Rho激酶抑制剂。
(23)上述(22)的治疗方法,其中通过抑制Rho激酶治疗的疾病至少选自下列之一:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(24)治疗至少一种选自如下疾病的方法:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱,以上这些疾病是Rho激酶引起的,以及动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、早产、受精及受精卵着床及消化道感染,其中包括使用药学有效量的式(I)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(25)治疗至少一种选自如下疾病的方法:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、炎症及脑功能紊乱,以上这些疾病是Rho激酶引起的,以及外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、早产、受精及受精卵着床及消化道感染,其中包括使用药学有效量的式(II)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(26)治疗至少一种选自如下疾病的方法:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染,其中包括使用药学有效量的式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐。
(27)Rho激酶抑制剂在制备通过抑制Rho激酶可治疗疾病的治疗剂方面的用途。
(28)上述(27)的Rho激酶抑制剂的用途,其中通过抑制Rho激酶可治疗的疾病至少选自下列疾病之一:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(29)式(I)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐在制备选自至少下列疾病之一的治疗剂方面的用途,所述疾病包括高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、Rho激酶引起的外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(30)式(II)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐在制备选自至少下列疾病之一的治疗剂方面的用途,所述疾病包括高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、炎症、Rho激酶引起的脑功能紊乱、外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(31)式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐在制备选自至少下列疾病之一的治疗剂方面的用途,所述疾病包括高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(32)一种商业试剂盒,其中包括Rho激酶抑制剂和说明书,该说明书陈述Rho激酶抑制剂可或应用于治疗至少下列疾病之一:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(33)一种商业试剂盒,其中包括式(I)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐以及一份说明书,该说明书陈述该化合物可或应用于治疗至少下列疾病之一:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱,这些疾病是由Rho激酶引起的,以及动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(34)一种商业试剂盒,其中包括式(II)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐以及一份说明书,该说明书陈述该化合物可或应用于治疗至少下列疾病之一:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、炎症和脑功能紊乱,这些疾病是由Rho激酶引起的,以及外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
(35)一种商业试剂盒,其中包括式(III)化合物、其异构体和/或其药用酸加成盐以及一份说明书,该说明书陈述该化合物可或应用于治疗至少下列疾病之一:高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱、早产、受精及受精卵着床及消化道感染。
发明详述
本发明的Rho激酶抑制作用、抗高血压作用、抗心绞痛作用、脑血管痉孪抑制作用、抗哮喘作用、改善外周循环作用、防止早产作用、抗动脉硬化作用、抗癌作用、抗炎作用、免疫抑制作用、改善自身免疫疾病作用、抗AIDS作用、防止受精和受精卵着床作用、预防消化道细菌感染作用、治疗骨质疏松作用、治疗视网膜病作用及脑功能改善作用可通过Rho激酶抑制活性、血管减压作用、气管松弛作用、外周血流增加作用、细胞粘着诱导抑制作用、噁性肿瘤转移抑制作用、骨吸收抑制作用、小鼠同种异体MLR抑制活性、肿瘤细胞增殖抑制作用、血管生成抑制作用、血管平滑肌细胞增殖抑制作用等证实。
本发明Rho激酶抑制剂治疗有效的、与Rho有关的疾病包括,例如,高血压、心绞痛、脑血管痉孪、哮喘、外周循环紊乱、早产、动脉硬化、癌症、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病、AIDS、消化道细菌感染、骨质疏松、视网膜病、脑功能紊乱等,以及生理现象如受精及受精卵着床。
在本文中,本发明的Rho激酶指同Rho一起活化的活化丝氨酸/苏氨酸激酶,例如上述ROCα(ROCKII)、p160ROCK(ROCβ,ROCK-I)及具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的其它蛋白。
癌症包括骨髓白血病、淋巴细胞性白血病、胃癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、食道癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸瘤、成神经细胞瘤、尿道上皮癌、多发性骨髓瘤、子宫癌、黑素瘤、脑瘤等,而抗癌指抑制这些肿瘤的形成、侵润、转移、生长等。
免疫性疾病包括过敏反应、器官移植排斥等。
自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、内分泌眼病、原发性胆汁肝硬变、节段性回肠炎、肾小球性肾炎、肉样瘤病、牛皮癣、天疱疮、再生不良性贫血、自发性血小板减少紫癜等。
呼吸道细菌感染指由沙门氏菌、痢疾杆菌、肠道病原性大肠杆菌等侵入肠粘膜上皮细胞引起的多种疾病。
视网膜病指血管病视网膜病、动脉硬化视网膜病、中枢血管痉挛视网膜病、中枢严重视网膜病、环形视网膜病、血内蛋白异常视网膜病、高血压视网膜病、白血病视网膜病、脂血症视网膜病、肾病性视网膜病、增殖性补网膜病、镰刀贫血性视网膜病、孕妇的毒血症性视网膜病等。
脑功能紊乱包括由于如下原因引起的精神病状态,其病因包括脑出血、脑血栓、脑检塞、蛛网膜下出血、暂时性脑局部缺血性休克、高血压脑病、脑动脉硬化、硬膜下血肿、硬膜外血肿、脑缺氧症、脑水肿、大脑炎、脑肿瘤、脑外伤、精神病、代谢物中毒、药物中毒、暂时性呼吸抑制、手术过程中深度麻醉、身体紊乱等,以及上述疾病引起的后遗症、注意力下降、机能亢进、言语障碍、智力发育迟缓、记忆缺失、痴呆(包括与痴呆有关的游动、夜游、侵犯行为等)。
因此,本发明的Rho激酶抑制剂是有效的药物制剂,特别是预防和治疗Rho引起的这些疾病的药物制剂,例如高血压的治疗剂、心绞痛的治疗剂、脑血管痉孪的抑制剂、哮喘的治疗剂、外周循环紊乱的治疗剂、早产的预防剂、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎剂、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、抗AIDS药、避孕药及消化道感染的预防剂/骨质疏松的治疗剂、视网膜病的治疗剂及改进脑功能药。
式(I)和式(II)化合物对Rho激酶具有高度亲和力。因此,其放射活性物质(放射配体)可在产业上用作Rho激酶的选择性放射配体。式(I)和式(II)化合物及其修饰后化合物(如这些化合物的放射配体等)为Rho激酶的抑制剂,可用作研究Rho和Rho激酶的试剂,及与其有关疾病的诊断试剂。
本发明的用作Rho激酶抑制剂的化合物可以是具有Rho激酶抑制剂作用的任何一个。例如,使用式(I)和式(II)的化合物。
在本说明书中,式(I)的每个符号定义如下。
R和R1位的烷基是含1至10个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等,优选含1至4个碳原子的烷基。
R和R1位的环烷基含3至7个碳原子,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
R和R1位的环烷基烷基中环烷基部分为上述含3至7个碳原子的环烷基,而烷基部分是含1至6个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等),例如,环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环丙基丁基、环戊基丁基、环己基丁基、环庚基丁基、环丙基己基、环戊基己基、环己基己基、环庚基己基等。
R和R1位的芳烷基中烷基部分含1至4个碳原子,例如苯基烷基如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基等。
R和R1位上选择性取代的环烷基、环烷基烷基、苯基和芳烷基环上的取代基为卤原子(例如,氯原子、溴原子、氟原子和碘原子)、烷基(与R和R1烷基相同)、烷氧基(含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(与R和R1芳烷基相同)或卤代烷基(即被1-5个卤原子取代的R和R1烷基,例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、叠氮基等。
R和R1与相邻氮原子一起形成基团,所形成的杂环在环中选择性地含有氧原子、硫原子或选择性取代的氮原子,该杂环优选为5或6元环及其结合的环。其实例包括1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、1-咪唑基、2,3-二氢噻唑-3-基等。选择性取代氮原子的取代基例如是烷基、芳烷基、卤代烷基等。此处,烷基、芳烷基和卤代烷基定义如R和R1。
R2烷基定义如R和R1。
R3和R4卤原子、烷基、烷氧基和芳烷基定义如R和R1。
R3和R4酰基为含2至6个碳原子的烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等)、苯甲酰基或苯基烷酰基,其中烷酰基部分含2至4个碳原子(例如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基等)。
R3和R4烷基氨基中烷基部分含1至6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等。
R3和R4酰氨基中酰基部分为含2至6个碳原子的烷酰基、苯甲酰基或烷酰基部分含2至4个碳原子的苯基烷酰基等,例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、戊酰基氨基、新戊酰基氨基、苯甲酰基氨基、苯乙酰基氨基、苯丙酰基氨基、苯丁酰基氨基等。
R3和R4烷硫基中的烷基部分为含1至6个碳原子的直链或支链烷基,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3和R4芳烷氧基中,烷基部分是含1至4个碳原子的烷基,例如苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3和R4芳烷基硫基中,烷基部分为含1至4个碳原子的烷基,例如苄硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3和R4烷氧羰基中,烷氧基部分为含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
R3和R4烷基氨基甲酰基为含1至4个碳原子的烷基单或二取代的氨基甲酰基,例如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等。
R5烷氧基定义如R和R1。
R5烷氧羰基氧基中,烷氧基部分是含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如,甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、异丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基、异丁氧羰基氧基、仲丁氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、戊氧羰基氧基、己氧羰基氧基等。
R5烷酰氧基中,烷酰基部分为含2至6个碳原子的烷酰基,例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。
R5芳烷氧羰基氧基中,芳烷基部分为含C1-C4烷基的芳烷基,例如,苄氧羰基氧基、1-苯乙氧羰基氧基、2-苯乙氧羰基氧基、3-苯丙氧羰基氧基、4-苯丁氧羰基氧基等。
R6烷基定义如R和R1;R8和R9烷基定义如R和R1;而R8和R9芳烷基也定义如R和R1。
R7烷基定义如R和R1,R7芳烷基定义如R和R1。
R6和R7结合形成的基团,其形成环中选择性含有氧原子、硫原子或选择性取代的氮原子的杂环,是咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3,4,5,6-四氢吡啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、1,3-噁唑啉-2-基、1,3-噻唑啉-2-基或选择性取代的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等,其中取代基如卤原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等。此处,卤原子、烷基、烷氧基、卤代烷基及芳烷基定义如R和R1。
上述选择性取代的氮原子的取代基如烷基、芳烷基、卤代烷基等。此处,烷基、芳烷基和卤代烷基定义如R和R1。
R10和R11的羟基烷基中,烷基部分含1至6个碳原子的直链或支链烷基,该烷基被1至3个羟基取代,例如,羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基等。R10和R11烷基定义如R和R1;R10和R11卤代烷基及烷氧羰基定义如R和R1;R10和R11芳烷基定义如R和R1;R10和R11结合形成的环烷基与R和R1形成的相同。
L烷基定义如R和R1。
L氨基烷基是被氨基取代的含1至6个碳原子的直链或支链烷基,例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L位上的单或二烷基氨基烷基是用含1至4个碳原子的烷基单或二取代的氨基烷基,例如甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L位的氨基甲酰基烷基为用氨基甲酰基取代的、含1至6个碳原子的、直链或支链烷基,例如,氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲酰基羰基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基等。
L位的苯二酰亚氨基烷基是被邻苯二甲酰亚胺取代的、含1至6个碳原子的、直链或支链烷基。其实例包括苯二酰亚氨基甲基、2-苯二酰亚氨基乙基、1-苯二酰亚氨基乙基、3-苯二酰亚氨基丙基、4-苯二酰亚氨基丁基、5-苯二酰亚氨基戊基、6-苯二酰亚氨基己基等。
B烷基定义如R和R1。
B烷氧基定义如R和R1。
B芳烷基定义如R和R1。
B芳烷氧基定义如R3和R4。
B氨基烷基定义如L。
B羟基烷基定义如R10和R11。
B位烷酰氧基烷基中,直链或支链烷基含1至6个碳原子,该烷基被具有含2至6个碳原子的烷酰基部分的烷酰氧基取代,例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、戊酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基等。
B位烷氧羰基烷基中,直链或支链烷基含1至6个碳原子,该烷基被具有含1至6个碳原子的烷氧基部分的烷氧羰基取代,例如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、异丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、异丁氧羰基甲基、仲丁氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、戊氧羰基甲基、己氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、丙氧羰基乙基、异丙氧羰基乙基、丁氧羰基乙基、异丁氧羰基乙基、仲丁氧羰基乙基、叔丁氧羰基乙基、戊氧羰基乙基、己氧羰基乙基等。
Q1、Q2和Q3卤原子定义如R和R1。
Q1和Q2芳烷氧基定义如R3和R4。
Q3烷氧基定义如R和R1。
W、X和Y亚烷基为含1至6个碳原子的直链或支链亚烷基,例如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基等。
Y亚烯基为含2至6个碳原子的直链或支链亚烯基,例如1,2-亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
Rb烷基定义如R和R1。
Rb芳烷基定义如R和R1。
Rb氨基烷基定义如L。
Rb单或二烷基氨基烷基定义如L。
当Rc位含氮原子单环是吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪、吡唑、三唑等时,并当杂环为稠环时,该杂环例如是吡咯并吡啶(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡咯并[3,4-b]吡啶等)、吡唑并吡啶(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶等)、咪唑并吡啶(如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶等)、吡咯并嘧啶(如1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶等)、吡唑并嘧啶(如1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1H-吡唑并[1,5-a]嘧啶、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶等)、咪唑并嘧啶(如1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-咪唑并[4,5-d]嘧啶等)、吡咯并三嗪(如吡咯并[1,2-a]-1,3,5-三嗪、吡咯并[2,1-f]-1,2,4-三嗪)、吡唑并三嗪(如吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪等)、三唑并吡啶(如1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶等)、三唑并嘧啶(如1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶、1,2,4-三唑并[4,3-a]嘧啶、1H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶等)、邻二氮萘、喹唑啉、喹啉、吡啶并哒嗪(如吡啶并[2,3-c]哒嗪等)、吡啶并吡嗪(如吡啶并[2,3-b]吡嗪等)、吡啶并嘧啶(如吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(如嘧啶并[4,5-d]嘧啶、嘧啶并[5,4-d]嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(如吡嗪并[2,3-d]嘧啶等)、萘啶(如1,8-萘啶等)、四唑并嘧啶(如四唑并[1,5-a]嘧啶等)、噻吩并吡啶(如噻吩并[2,3-b]吡啶等)、噻吩并嘧啶(如噻吩并[2,3-d]嘧啶等)、噻唑并吡啶(如噻唑并[4,5-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶等)、噻唑并嘧啶(如噻唑并[4,5-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶等)、噁唑并吡啶(如噁唑并[4,5-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶等)、噁唑并嘧啶(如噁唑并[4,5-d]嘧啶、噁唑并[5,4-d]嘧啶等)、呋喃并吡啶(如呋喃并[2,3-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶等)、呋喃并嘧啶(如呋喃并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[3,2-d]嘧啶等)、2,3-二氢吡咯并吡啶(如2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶等)、2,3-二氢吡咯并嘧啶(如2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-d]吡嘧啶)、5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶、5,6,7,8-四氢喹啉等。当这些环形成氢化芳香环时,环中碳原子可以是羰基,并包括,例如,2,3-二氢-2-氧代吡咯并吡啶、2,3-二氢-2,3-二氧代吡咯并吡啶、7,8-二氢-7-氧代-1,8-萘啶、5,6,7,8-四氢-7-氧代-1,8-萘啶等。
这些环可被如下取代基取代,例如,卤原子、烷基、烷氧基、芳烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲酰基、酰基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基、叠氮基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基(如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、选择性取代的肼基等。
在本文中,选择性取代的肼基的取代基包括烷基、芳烷基、酰基、氰基等,其中烷基和芳烷基定义如R和R1,例如甲基肼基、乙基肼基、苄基肼基等。
在本说明书中,式(II)中的每个符号定义如下。
R13、R14、R15和R16位的含1至6个碳原子的、直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R14和R15位上的芳基为苯基、萘基等。
R14和R15芳烷基定义如R和R1。
R13和R14直接彼此键合形成的含有4个或4个以下碳原子的亚烷基,为亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基等。
含1至10个碳原子的、取代R13和R14直接彼此键合形成的含有4个或4个以下碳原子的亚烷基的烷基,是含1至10个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
含1至6个碳原子的、取代R13和R14直接彼此键合形成的亚乙基的烷基,是含1至6个碳原子的直链或支链烷基,其与R13为烷基时相同。
R14和R15直接或通过氧原子键合在一起与相邻的氮原子形成的杂环,是吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、高哌啶子基、高吗啉代等。
由R17和R18直接彼此键合形成的含2至4个碳原子的亚烷基,是亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基等。
Alk上含2至6个碳原子的亚烷基是亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基等。
Alk上含2至6个碳原子的亚烷基的取代基,即含1至6个碳原子的烷基和含1至10个碳原子的烷基,与R13定义相同。
Alk是含2至6个碳原子的亚烷基的取代基,即芳基和芳烷基的定义如R14。
可用作本发明Rho激酶抑制剂的化合物,例如,是式(I)的化合物,比如下列化合物。
(1)4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(2)1-苄氧羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(3)1-苯甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(5)1-[3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羟丙基]-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-哌啶
(6)4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(7)1-苄基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶
(8)3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(9)1-苄基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(10)1-(2-(4-苄氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苄基氨基甲酰基)哌啶
(11)1-甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(12)4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(13)1-异丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(16)1-苄基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(17)1-(2-苯乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(21)1-联苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(22)1-[2-(4-(5-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基)苯基)乙基]-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(23)1-(4-(4,5-二氢-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(26)1-烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(27)1-异烟酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(28)1-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(29)1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(30)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(31)1-(3-(4-氟苯甲酰基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(32)1-(1-(4-羟基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(33)1-(1-(4-苄氧基苯甲酰基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(34)1-(2-(4-羟基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羟基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(36)1-(1-甲基-2-(4-羟基苯基)-2-羟乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(37)1-肉桂基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(38)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(39)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(40)1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(41)1-(2-苯乙基)-4-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-氨基甲酰基]哌啶
(42)1-苄氧羰基-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(43)1-(3-氯苯基)氨基甲酰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(44)4-[N-(2-吡啶基)-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-氨基甲酰基]哌啶
(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶
(46)1-烟酰基-3-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(47)1-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(49)1-(4-硝基苄基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(51)1-苄氧羰基-4-(2-氯4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(53)1-(2-氯烟酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(55)1-(4-苯二酰亚氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(56)1-(3,5-二叔丁基-4-羟基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(58)1-苄氧羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶
(60)反式-4-苄氧基甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(64)N-亚苄基-反式-(4-吡啶氨基甲酰基)环己基甲胺
(65)反式-4-苄基氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(66)反式-4-异丙基氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(67)反式-4-烟酰基氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(68)反式-4-环己基氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(69)反式-4-苄氧基甲酰氨基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(71)反式4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(72)反式-4-氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(73)(+)-反式-4-(1-苄氧基甲酰氨基丙基)-1-环己烷甲酸
(74)(+)-反式-4-(1-苄氧基甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(75)(-)-反式-4-(1-苄氧基甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(78)(-)-反式-4-(1-苄氧基甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(79)(+)-反式-4-(1-苄氧基甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(82)反式-4-(4-氯苯甲酰基)氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(84)反式-4-苄氧基甲酰氨基甲基-1-(2-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(86)反式-4-(N-苄基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(88)反式-4-氨基甲基-1-[(3-羟基-2-吡啶基)氨基甲酰基]环己烷
(89)反式-4-苄氧基甲酰氨基甲基-1-(3-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(90)反式-4-苄氧基甲酰氨基甲基-1-[(3-苄氧基-2-吡啶基)氨基甲酰基]环己烷
(91)反式-4-苯二酰亚氨基甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(92)反式-4-苄氧基甲酰氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(94)4-(反式-4-苄氧基甲酰氨基甲基环己基羰基)氨基-2,6-二甲基吡啶-N-氧化物
(95)4-(反式-4-氨基甲基环己基羰基)氨基-2,6-二甲基吡啶-N-氧化物
(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(97)反式-4-(1-苄氧基甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)环己烷
(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(103)反式-4-苄基氨基甲基-顺式-2-甲基-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(104)反式-4-(苄氧基甲酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(105)反式-4-苄氧基甲酰氨基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(106)反式-4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶氨基甲酰基)环己烷
(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(108)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(氨基乙基)环己烷甲酰胺
(110)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(111)反式-N-(1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(112)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(113)反式-N-(1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(115)反式-N-(1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(116)(+)-反式-N-(1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(117)反式-N-(1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(120)反式-N-(7H-咪唑并[4,5-d]嘧啶-6-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(121)反式-N-(3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(122)反式-N-(1-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(124)反式-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(125)反式-N-(4-哒嗪基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(126)反式-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(128)反式-N-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(129)反式-N-(5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(131)反式-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(132)反式N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(133)反式-N-(2,6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1,8-萘啶-4-基)4-(氨基乙基)环己烷甲酰胺
(135)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(137)反式-N-苄基-N-(2-苄基氨基-4-吡啶基)4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(138)反式-N-(2-叠氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(139)反式-N-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(140)反式-N-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)环己烷甲酰胺
(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基环己烷甲酰胺
(141-2)R-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)环己烷甲酰胺
(142)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(143)反式-N-(1H-吡唑并[3,4-b]-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(145)反式-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(146)反式-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(147)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基环己烷甲酰胺
(149)反式-N-(1-苄氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(150)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)4-(3-苄基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(151)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)4-(3-苯基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(152)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)4-(3-丙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(153)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(154)反式-N-(1-苄氧基甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(2-苄基-3-乙基胍基甲基)环己烷甲酰胺
(155)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)4-(咪唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(156)反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基环己烷甲酰胺
(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺
(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苄氧基苯甲酰胺
(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺
(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺
(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺
(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(167)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺
(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺
(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺
(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺
(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羟基苯甲酰胺
(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺
(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺
(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(177)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺
(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-(丙基胍基)乙基)苯甲酰胺
(179)(R)-(-)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺
(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺
(181)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺
(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺
(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-叠氮基苯甲酰胺
(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲酰胺
(185)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(186)(R)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基甲基)-3-硝基苯甲酰胺
(187)(R)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺
(188)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺
(189)(R)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺
(190)(R)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯甲酰胺
(191)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羟乙基)苯甲酰胺
(192)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺
(193)N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(194)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(195)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-氨基乙酰基-4-哌啶甲酰胺
(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(197)N-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺
(198)N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺
(199)N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-脒基-4-哌啶甲酰胺
(200)N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺
(201)N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-苄基-4-哌啶甲酰胺
(202)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酰胺
(203)N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1-(3-苯丙基)-4-哌啶甲酰胺
优选化合物为(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和(179)。
例如式(II)的化合物用作本发明的Rho激酶抑制剂,例如以下化合物。
(204)1-(5-异喹啉基磺酰基)高哌嗪
(205)1-(5-异喹啉基磺酰基)-2-甲基高哌嗪
(206)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-甲基高哌嗪
(207)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-甲基高哌嗪
(208)1-(5-异喹啉基磺酰基)-2,3-二甲基高哌嗪
(209)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3,3-二甲基高哌嗪
(210)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-乙基高哌嗪
(211)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-丙基高哌嗪
(212)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-异丁基高哌嗪
(213)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-苯基高哌嗪
(214)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-苄基高哌嗪
(215)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-乙基高哌嗪
(216)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-丙基高哌嗪
(217)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-丁基高哌嗪
(218)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-戊基高哌嗪
(219)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-己基高哌嗪
(220)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-苯基高哌嗪
(221)1-(5-异喹啉基磺酰基)-6-苄基高哌嗪
(222)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-甲基高哌嗪
(223)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-乙基高哌嗪
(224)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-丙基高哌嗪
(225)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-丁基高哌嗪
(226)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-己基高哌嗪
(227)N-(2-氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(228)N-(4-氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(229)N-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(230)N-(2-氨基-1-甲基戊基)-1-氯-5-异喹啉
(231)N-(3-氨基-2-甲基丙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(232)N-(3-二正丁基氨基丙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(233)N-(N-环己基-N-甲基氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(234)N-(2-胍基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(235)N-(2-胍基丁基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(236)N-(2-胍基-1-甲基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(237)N-(2-胍基甲基戊基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(238)N-(2-胍基-3-甲基丁基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(239)N-(3-胍基-2-甲基丙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(240)N-(4-胍基-3-甲基丁基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(241)2-甲基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(242)2-乙基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(243)2-异丙基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(244)2,5-二甲基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(245)1-甲基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(246)1-脒基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(247)1-脒基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)高哌嗪
(248)1-脒基-3-甲基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(249)1-脒基-2,5-二甲基-4-(1-氯-5-异喹啉磺酰基)哌嗪
(250)N-(2-氨基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(251)N-(4-氨基丁基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(252)N-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(253)N-(2-氨基-1-甲基庚基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(254)N-(3-氨基-2-甲基丁基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(255)N-[3-(N,N-二丁基氨基)丙基]-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(256)N-[2-(N-环己基-N-甲基氨基)乙基]-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(257)N-(2-胍基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(258)N-(4-胍基丁基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(259)N-(2-胍基-1-甲基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(260)N-(1-胍基甲基戊基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(261)N-(2-胍基-3-甲基丁基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(262)N-(3-胍基-2-甲基丙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(263)N-(4-胍基-3-甲基丁基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(264)2-甲基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(265)2-乙基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(266)2-异丁基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(267)2,5-二甲基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(268)1-甲基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(269)1-脒基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(270)1-脒基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)高哌嗪
(271)1-脒基-3-甲基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(272)1-脒基-2,5-二甲基-4-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(273)N-(2-甲基氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(274)N-(2-乙基氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(275)N-(2-丙基氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(276)N-(2-丁基氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(277)N-(2-己基氨基乙基)-1-氯-5-异喹啉磺酰胺
(278)1-(1-氯-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(279)1-(1-氯-5-异喹啉基磺酰基)高哌嗪
(280)N-(2-甲基氨基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(281)N-(2-乙基氨基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(282)N-(2-丙基氨基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(283)N-(2-丁基氨基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(284)N-(2-己基氨基乙基)-1-羟基-5-异喹啉磺酰胺
(285)1-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(286)1-(1-羟基-5-异喹啉基磺酰基)高哌嗪
(287)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-甲基哌嗪
(288)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-正己基哌嗪
(289)1-(5-异喹啉基磺酰基)-4-肉桂基哌嗪
(290)1-(5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(291)N-(2-氨基乙基)-5-异喹啉磺酰胺
(292)N-(4-氨基丁基)-5-异喹啉磺酰胺
(293)N-(3-二正丁基氨基丙基)-5-异喹啉磺酰胺
(294)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-甲基哌嗪
(295)1-(5-异喹啉基磺酰基)-3-异丁基哌嗪
(296)1-(5-异喹啉基磺酰基)-2,5-二甲基哌嗪
(297)N-(3-胍基-2-苯丙基)-5-异喹啉磺酰胺
(298)N-(6-胍基-1-甲基庚基)-5-异喹啉磺酰胺
(299)2-[2-(5-异喹啉磺酰胺)乙基氨基]-2-咪唑啉
(300)2-脒基-1-(5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(301)4-脒基-2,5-二甲基-(5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(302)4-脒基-1-(5-异喹啉基磺酰基)高哌嗪
(303)4-(N1,N2-二甲基脒基)-1-(5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(304)4-脒基-3-丁基-1-(5-异喹啉基磺酰基)哌嗪
(305)4-己基-1-(5-异喹啉基磺酰基)亚乙基二胺
(306)N-(4-胍基丁基)-5-异喹啉磺酰胺
(307)N-(2-胍基丁基)-5-异喹啉磺酰胺
(308)1-(5-异喹啉基磺酰基)-2-甲基哌嗪。
优选化合物为(204)和(308)。
本发明的用作Rho激酶抑制剂的化合物可以是酸加成盐的形式。例如,该酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等,以及有机酸如甲磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、枸橼酸、酒石酸、水杨酸等。带有羧基的化合物可用金属转变为盐,这些金属如钠、钾、钙、镁、铝等,或与氨基酸如赖氨酸等形成盐。此外,它们的一水合物、二水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物等也包括在本发明的范围内。
按照日本未审专利No.62-89679、日本未审专利No.3-218356、日本未审查专利No.5-194401、日本未审专利No.6-41080、WO95/28387等公开的方法可合成式(I)化合物。
按照日本未审专利No.57-156463、日本未审专利No.57-200366、日本未审专利No.58-121278、日本101279未审专利No.58-121279、日本未审专利No.59-93054、日本未审专利No.60-81168、日本未审专利No.61-152658、日本未审专利No.61-227581、日本未审专利No.62-103066、USP-4678783等公开的方法可制备式(II)的化合物。
式(I)化合物中,其中Ra是式(c)基团而Rc是Rc′的化合物,即式(III)的酰胺化合物,
其中Rc′是除吡啶外的上述Rc中的选择性取代的含氮杂环,而其它符号定义如上,该化合物为新化合物,可通过如下方法合成。
方法1
式(IV)化合物
Rc′-NH-Rb (IV)
其中各符号定义如上,与式(V)化合物
其中各符号定义如上,或其反应性衍生物反应得到此化合物。羧酸化合物的反应性衍生物如酰卤、酯、酸酐、混合酸酐等。
通过在对本反应呈惰性的溶剂中搅拌进行该反应是有利的,这些溶剂如四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙醇等。通过本领域已知方法,例如共沸蒸馏、形成复合物、转变为盐等,将反应过程中释放的水、醇或酸由反应混和物中除去。
方法2
式(III)的化合物中,L带有氢以外的取代基的化合物可通过L为氢的化合物与式(VI)化合物反应制备。
L1-M (VI)
其中L1上述L基团中的氢原子外的取代基而M是反应原子,反应按照本领域已知的N-烷基化或N-酰基化反应进行。
方法3
式(III)的化合物中,L是烷基或带有式(i)取代基的化合物,可通过L是氢原子的化合物和式(VII)的化合物进行还原氨基化制备,
L2=C=O (VII)
其中L2是可通过还原氨基化反应转变为烷基的基团或式(I)的基团。
方法4
式(III)的化合物中,L是式(1)基团的化合物,
其中Q1定义如上而W1是W取代基中的羟基-1,3-亚丙基,可通过其中L是氢原子的式(III)化合物与式(VIII)化合物反应制备,
其中Q1定义如上。
此反应在适当溶剂中进行是有利的,该溶剂应不影响反应,例如醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、脂族或脂环族酮(如2-丙酮、2-丁酮、环己烷等)等。加入碱如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐等可加速该反应。该反应温度较高,优选该反应混和物的回流温度。
方法5
式(III)的化合物中,其中L是氢原子的化合物可由式(III-a)的化合物制备,
其中B1是上述取代基B中的烷氧基或芳烷氧基,而其它符号定义如上。
化合物(III-a)中,B1是烷氧基的化合物在不影响反应的适当的有机溶剂中搅拌,例如醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇等)及醚(如四氢呋喃等),该反应中存在适当的碱,如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐(如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠等),在必要时进行加热以得到L为氢原子的式(III)。
在化合物(III-a)中,B1是芳烷氧基的化合物在不影响反应的适当溶剂中,在适当的催化剂如钯碳等的存在下,用氢气、肼、甲酸、甲酸铵等氢来源,在室温或需要时的压力下进行还原分解反应。
此外,化合物(III-a)在5-35%,优选15-30%乙酸中在溴化氢的存在下搅拌,此化合物可转化。式(III-b)的化合物进行催化氢解反应,
其中Y1是上述取代基Y中的亚甲基,而其它符号定义如上。该反应在不影响反应的适当溶剂中、在适当催化剂如钯碳等的存在下、在氢气中得到L为氢的式(III)化合物。
可用本领域已知的如重结晶、色谱等方法从反应混和物中分离并纯化这样得到的式(III)化合物。
此外,式(III)化合物通过常规方法可形成药周盐。用于形成盐的酸可适当地选自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等,有机酸如甲磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、枸橼酸、酒石酸、水杨酸等,氨基酸如赖氨酸等,以及金属钠、钾、钙、镁、铝等。通过与碱如氢氧化钠、氢氧化钾等按照已知方法反应可将这些酸加成盐转变为相应的游离碱。此盐还可转化为季铵盐。
式(III)的化合物可存在旋光异构体、其外消旋体或顺反异构体,所有这些包括在本发明的范围内。这些异构体可通过常规方法分离或用不同的起始化合物制备。
当本发明的Rho激酶抑制剂用作药物制剂,特别是高血压治疗剂、心绞痛的治疗剂、脑血管痉孪抑制剂、哮喘的治疗剂、外周循环紊乱的治疗剂、早产的预防剂、动脉硬化的治疗剂、抗癌药、抗炎药、免疫抑制剂、自身免疫性疾病的治疗剂、避孕药、消化道感染的预防剂、抗AIDS药、骨质疏松的治疗剂、视网膜病的治疗剂或脑功能改善药物时,可制备为一般药物制剂。例如,本发明的Rho激酶抑制剂与药用载体(如赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味药、乳化剂、稀释剂、助溶剂等)混合得到药物组合物或药物制剂,其形式为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊、锭剂、糖浆、溶液剂、乳液、混悬剂、注射剂(如液体、悬液等)、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、眼药膏等,它们适于口服或非肠道给药。
当制备固体制剂时,可使用添加剂如蔗糖、乳糖、纤维素、D-甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。如果需要片剂可进行典型的包衣,得到糖包衣片剂、肠溶衣片剂、膜包衣片剂、双层片剂和多层片剂。
当制备半固体制剂时,可使用动物脂肪和植物油(例如橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物油(如凡士林、白凡士林、固体石蜡等)、蜡(西蒙得木油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等)、部分或全部合成甘油脂肪酸酯(如月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸等)等。其可商购产品的例子包括Witepsol(Dynamitnovel Ltd.制造)、Farmazol(NOF Corporation)等。
当制备液体制剂时,使用添加剂如氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。具体地讲,当制备注射剂时,使用灭菌水溶液如生理盐水、等渗液体、油状液体(如芝麻油和大豆油等)等。如果需要,通常可使用适当的助悬剂如羧甲基纤维素钠、非离子表面活性剂,稳定剂(如苯甲酸苄基酯和苄醇)等。此外,当制备滴眼剂时,使用含水液体或水溶液,特别是灭菌注射用水溶液。滴眼剂液体可适当含有多种添加剂如缓冲剂(优选刺激小的硼酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂等)、等渗剂、稳定剂、防腐剂、增稠剂、螯合剂、pH调节剂(优选pH一般为约6-8.5)和芳香剂。
这些制剂中的活性组分的含量为制剂重量的0.1-100%,优选1-50%。当根据患者的病情、体重、年龄等进行变化时,对成人来说,一般以单剂量或多剂量形式每天口服活性组分约1-500mg。