JPS6081168A - アミジン誘導体 - Google Patents
アミジン誘導体Info
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- JPS6081168A JPS6081168A JP58189908A JP18990883A JPS6081168A JP S6081168 A JPS6081168 A JP S6081168A JP 58189908 A JP58189908 A JP 58189908A JP 18990883 A JP18990883 A JP 18990883A JP S6081168 A JPS6081168 A JP S6081168A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、循環器疾患の治療薬として有Ｊ′［ｊな−〔
式中、Ａはｍ個（ｍは口ないし４の整数）の水素原子が
炭素数１ないし乙のアルキル基で置換され／ζエチレン
基、Ｂけｎ個（ｎは口ないし４の整数）の水素原子が炭
素数１ないし６のアルキルで置換されたエチレン基また
はプロピレン基、ｉｔ’。
式中、Ａはｍ個（ｍは口ないし４の整数）の水素原子が
炭素数１ないし乙のアルキル基で置換され／ζエチレン
基、Ｂけｎ個（ｎは口ないし４の整数）の水素原子が炭
素数１ないし６のアルキルで置換されたエチレン基また
はプロピレン基、ｉｔ’。
Ｒ２は水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基で
あるか、捷たけ互いに直接結合して炭素数２ないし４の
アルキレン基金表わす。〕 で示されるアミジンｕ Ｕ’！−休およびその敞付加塩
に関するものである。
あるか、捷たけ互いに直接結合して炭素数２ないし４の
アルキレン基金表わす。〕 で示されるアミジンｕ Ｕ’！−休およびその敞付加塩
に関するものである。
前記Ａ，Ｂの水素原子を置換しているアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル−Ｌ’−プロピル基、イ
ンプロピル基、ｎ−ブチル基、ＳＣＣ−ブチル基等がη
≧けられる。
は、例えば、メチル基、エチル−Ｌ’−プロピル基、イ
ンプロピル基、ｎ−ブチル基、ＳＣＣ−ブチル基等がη
≧けられる。
Ｉυ Ｒ２としては、例えば、メチル基、エチル范、ｎ
−プロピル基、イソプロピル４１； ｎ−ブチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ１，Ｒ２が互い
に直接結合した場合として、エチレン基〜プロピレン基
等が挙はラレる。
−プロピル基、イソプロピル４１； ｎ−ブチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ１，Ｒ２が互い
に直接結合した場合として、エチレン基〜プロピレン基
等が挙はラレる。
其体的化合物としては、例えは、次の化合物を挙げるこ
とができる。
とができる。
（１） ４−７ミジノー１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ピペラジン （２＋ ４−アミジノ−１−（５−インキノリンスルホ
ニル）−２−メチルビペラジン （３）４−アミジノ−２．２−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （４）４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （５）４−アミジノ−２−エチル−１−（５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン （６） ４−７ミジノーｉ−（５−イソキノリンスルホ
ニル〕ホモピペラジン （７）４−アミジノ−２，３−ジメチル−１−（５−イ
ンキノリンスルホニル）ピペラジ／ （８１ ４− （Ｎ’，Ｎ２−ジメチルアミジノ）−ｉ
−（ｓ−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （９１ １ − （ ５−イソキノリ／スルホニルｌ−
４−（Ｎ’−メチルアミジノ）ピペラジン ＱＯＩ４−（Ｎｌ−エチルアミジノ）−１−（５−イン
キノリンスルホニル）ヒベラジン （１１）４−（２−イミダシリン−２−イル）−ｉ−（
’ｓ−イソキノリンスルホニル）ピペラジン ０２）ｉ−（５−インキノリンスルホニル）−４−（２
−（３，４，５，６−チトラヒドロビリミジル）〕ピペ
ラジン （１９４−（Ｎｌ 、 Ｎ２−ジメチルアミジノ）−１
−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン ０（イ）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）−３−メチルピペラジン ａω４−アミジノ−３，５−ジメチル−１−（５−イン
キノリンスルホニル）ピペラジン Ｒ６）４−７ミジノー６−ブチルー１−（５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるインキノ
リン誘導体の酸付加基音も提供する。この塩は薬学上許
容される非毒性の塩であって、酸としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸
、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマール酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げることが
できる。
ニル）ピペラジン （２＋ ４−アミジノ−１−（５−インキノリンスルホ
ニル）−２−メチルビペラジン （３）４−アミジノ−２．２−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （４）４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （５）４−アミジノ−２−エチル−１−（５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン （６） ４−７ミジノーｉ−（５−イソキノリンスルホ
ニル〕ホモピペラジン （７）４−アミジノ−２，３−ジメチル−１−（５−イ
ンキノリンスルホニル）ピペラジ／ （８１ ４− （Ｎ’，Ｎ２−ジメチルアミジノ）−ｉ
−（ｓ−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （９１ １ − （ ５−イソキノリ／スルホニルｌ−
４−（Ｎ’−メチルアミジノ）ピペラジン ＱＯＩ４−（Ｎｌ−エチルアミジノ）−１−（５−イン
キノリンスルホニル）ヒベラジン （１１）４−（２−イミダシリン−２−イル）−ｉ−（
’ｓ−イソキノリンスルホニル）ピペラジン ０２）ｉ−（５−インキノリンスルホニル）−４−（２
−（３，４，５，６−チトラヒドロビリミジル）〕ピペ
ラジン （１９４−（Ｎｌ 、 Ｎ２−ジメチルアミジノ）−１
−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン ０（イ）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）−３−メチルピペラジン ａω４−アミジノ−３，５−ジメチル−１−（５−イン
キノリンスルホニル）ピペラジン Ｒ６）４−７ミジノー６−ブチルー１−（５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるインキノ
リン誘導体の酸付加基音も提供する。この塩は薬学上許
容される非毒性の塩であって、酸としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸
、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマール酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げることが
できる。
本発明で提供される一般式（Ｉ）で示されるイソキノリ
ンヌルホン酸アミド誘導体は、例えば、次式にしたがっ
て合成することができる。
ンヌルホン酸アミド誘導体は、例えば、次式にしたがっ
て合成することができる。
（ＩＩ） （ｔｉｕ
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１，Ｒ２は前記と同様の意味を表わ
す。） 式（ｌ］）で示す化合物は、次式にしたがって容易に合
成することができる。
す。） 式（ｌ］）で示す化合物は、次式にしたがって容易に合
成することができる。
（ＩＶ） （Ｖ） （ＩＩＩ）
（式中、 Ａ 、 Ｂ 、 Ｒ’ 、 Ｒ２は前記と同
一の意味を表わし、Ｘは酸素原子または硫ヱ・′（原子
、Ｒ３はアルキル基金表わす。） 式（ｖ）で示す化合物としてｔま、例えは、Ｓ−メチル
インチオ尿素、０−メチルイソ尿素、Ｓ−エチルイソチ
オ尿素、０−エチルイン尿素、Ｎ、Ｎ’、Ｓ−トリメチ
ルインチオ尿素、Ｎ、Ｎ’、Ｏ−）ジメチルイン尿素、
Ｎ、Ｓ−ジメチルイソチオ尿素、Ｎ、Ｏ−ジメチルイン
尿素、Ｎ−エチル−８−メチルインチオ尿素、Ｎ−エチ
ル−〇−メチルイソ尿素、２−メチルチオ−２−イミダ
シリン、２−メトキシ−２−イミダシリン、２−メチル
チオ−３，４，５゜６−デトラヒドロピリミジン等のヨ
ー化水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸塩等上挙げることができる。
一の意味を表わし、Ｘは酸素原子または硫ヱ・′（原子
、Ｒ３はアルキル基金表わす。） 式（ｖ）で示す化合物としてｔま、例えは、Ｓ−メチル
インチオ尿素、０−メチルイソ尿素、Ｓ−エチルイソチ
オ尿素、０−エチルイン尿素、Ｎ、Ｎ’、Ｓ−トリメチ
ルインチオ尿素、Ｎ、Ｎ’、Ｏ−）ジメチルイン尿素、
Ｎ、Ｓ−ジメチルイソチオ尿素、Ｎ、Ｏ−ジメチルイン
尿素、Ｎ−エチル−８−メチルインチオ尿素、Ｎ−エチ
ル−〇−メチルイソ尿素、２−メチルチオ−２−イミダ
シリン、２−メトキシ−２−イミダシリン、２−メチル
チオ−３，４，５゜６−デトラヒドロピリミジン等のヨ
ー化水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸塩等上挙げることができる。
式（ＩＶ）で示す化合物としては、例えば、ピペラジン
、２，５−ジメチルピペラジン、２．３−ジメチルピペ
ラジン、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン
、ホモピペラジン、２−ブチルピペラジン、２，２−ジ
メチルピペラジン、２−メチルホモピペラジン、５−メ
チルホモピペラジン、６−ニチルホモピペラジン等を挙
けることができる。
、２，５−ジメチルピペラジン、２．３−ジメチルピペ
ラジン、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン
、ホモピペラジン、２−ブチルピペラジン、２，２−ジ
メチルピペラジン、２−メチルホモピペラジン、５−メ
チルホモピペラジン、６−ニチルホモピペラジン等を挙
けることができる。
（ＩＶ）と（Ｖ）の反応ｒｔｃおける溶剤としては、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類単独もしくは
これらと水の混合物、テトラヒドロフラン＼ジオキサン
等のエーテル類と水の混合物が好ましい。アルコール類
、エーテル灼と水の混合率は、水の含有率（体積比）が
３０〜１００％が特に好ましい。
タノール、エタノールなどのアルコール類単独もしくは
これらと水の混合物、テトラヒドロフラン＼ジオキサン
等のエーテル類と水の混合物が好ましい。アルコール類
、エーテル灼と水の混合率は、水の含有率（体積比）が
３０〜１００％が特に好ましい。
（Ｖ）に対する（ｉＶ）の使用量は１〜１０倍モル量が
好１しく、３〜６倍モル量が特に好ましい。
好１しく、３〜６倍モル量が特に好ましい。
（ＩＶ）と（Ｖ）の反応における反応温度は２０〜１０
０Ｃが好オしい。反応時間は０．５〜２４時間が好まし
く、特に１〜４時間が好ましい。
０Ｃが好オしい。反応時間は０．５〜２４時間が好まし
く、特に１〜４時間が好ましい。
（ＩＶ）と（Ｖ）の反応によって得られる式（Ｉｌｌ）
で示す化合物としては、例えば、１−アミジノピペラジ
ン、１−アミジノホモピペラジン、１−アミジノ−３−
メチルピペラジン、１−アミジノ−２，５−ジメチルピ
ペラジン、１−アミジノ−２，２−ジメチルピペラジン
、１−アミジノ−２，６−ジメチルピペラジン、１−ア
ミジノ−６，５−ジメチルビペシリン、１−アミジノ−
３−メチルホモピペラジ７．１−７ミジノー３−エチル
ピペラジン、１−（Ｎｌ 、 Ｎ２−ジメチルアミジノ
）ピペラジン １（Ｎｌ−メチルアミジノ）ピペラジン
１ （Ｎｌ−エチルアミジノ）ピペラジン、１−（Ｎ
ｌ、Ｎ２−ジメチルアミジノ）ホモピペラジン、１−（
２−イミダシリン−２−イル）ピペラジ／、１−［２−
（ｘ、４，５．６−チトラヒドロピリミジル）〕ピペラ
ジン等金挙げることができる。
で示す化合物としては、例えば、１−アミジノピペラジ
ン、１−アミジノホモピペラジン、１−アミジノ−３−
メチルピペラジン、１−アミジノ−２，５−ジメチルピ
ペラジン、１−アミジノ−２，２−ジメチルピペラジン
、１−アミジノ−２，６−ジメチルピペラジン、１−ア
ミジノ−６，５−ジメチルビペシリン、１−アミジノ−
３−メチルホモピペラジ７．１−７ミジノー３−エチル
ピペラジン、１−（Ｎｌ 、 Ｎ２−ジメチルアミジノ
）ピペラジン １（Ｎｌ−メチルアミジノ）ピペラジン
１ （Ｎｌ−エチルアミジノ）ピペラジン、１−（Ｎ
ｌ、Ｎ２−ジメチルアミジノ）ホモピペラジン、１−（
２−イミダシリン−２−イル）ピペラジ／、１−［２−
（ｘ、４，５．６−チトラヒドロピリミジル）〕ピペラ
ジン等金挙げることができる。
（ＩＩ）と（Ｉｌｌ）よ！ｕ （Ｉ）を得る反応におい
ては、酸受容体を用いてもよい。酸受容体としては、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等
が挙けられる。酸受容体を用いる場合、その使用量は、
（■）に対し１〜１０倍モル量が好ましく、特に１〜２
倍モル量が好ましい。
ては、酸受容体を用いてもよい。酸受容体としては、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等
が挙けられる。酸受容体を用いる場合、その使用量は、
（■）に対し１〜１０倍モル量が好ましく、特に１〜２
倍モル量が好ましい。
（ｉｆ）と（ｉｌｌ）の反応において、（Ｉｔ）に対す
る（ｌｕｌｌの使用量は、酸受容体を用いる場合は１〜
５倍モル量が好ましく、特に１〜３倍モル量が好ましい
。
る（ｌｕｌｌの使用量は、酸受容体を用いる場合は１〜
５倍モル量が好ましく、特に１〜３倍モル量が好ましい
。
反応に酸受容体を用いない場合は２〜１０倍モル鼻が好
ましく、２〜５倍モル分が特に好ましい。
ましく、２〜５倍モル分が特に好ましい。
（ＩＩ）と（１用の反応における反応溶媒としては、例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアル
コール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等、およびこれらと水の混合したも
のが用いられる。
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアル
コール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等、およびこれらと水の混合したも
のが用いられる。
（１１）と（ＩＩＩＩの反応の反応温就け、通常−５０
Ｃ〜１２０Ｃが好丑しいが、ＯＣ〜８０Ｃが特に好まし
い。また、反応時間は０．５〜４８時間が好１しく、１
〜４時間が特に好ましい。
Ｃ〜１２０Ｃが好丑しいが、ＯＣ〜８０Ｃが特に好まし
い。また、反応時間は０．５〜４８時間が好１しく、１
〜４時間が特に好ましい。
本発明で提供される一般式（Ｉ）で示されるインキノリ
ンスルホン酸アミドｇ４体は、前述の方法の他、次式に
よっても合成することができる。
ンスルホン酸アミドｇ４体は、前述の方法の他、次式に
よっても合成することができる。
（ＩＩ） （ＩＶ） （Ｖｉ）
（式中、Ａ 、 Ｂ 、 Ｘ 、 Ｒ１、Ｒ２，Ｒ’
ｒ、を前記ト−Ｊ−ヘ−’Ｃ同一のオ、王味を表わす。
ｒ、を前記ト−Ｊ−ヘ−’Ｃ同一のオ、王味を表わす。
）
式（ＩＶ） 、 （Ｖ）で示す化合物ｔｉ、「ｊｆＪ記
の合成方法のとき使用する化合物と１つたく同一のもの
が用いられる。しかし、（■ｖ）の化合物として非対称
の化合物を用いた場合、得られる化合物は、前述の方法
によって生成する化合物とは異なった（１４造を４１し
ている。例えＲ，（ＩＶ）として２．２−ジメチルピペ
ラジン、（Ｖ）としてＳ−メチルイソチオ尿素ｈｆ酸塩
を用いた場合、前述の方法では４−アミジノ−２，２−
ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラ
ジンを与えるのに対し、この方法では４−アミジノ−６
，３−ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）
ピペラジンが得られる。
の合成方法のとき使用する化合物と１つたく同一のもの
が用いられる。しかし、（■ｖ）の化合物として非対称
の化合物を用いた場合、得られる化合物は、前述の方法
によって生成する化合物とは異なった（１４造を４１し
ている。例えＲ，（ＩＶ）として２．２−ジメチルピペ
ラジン、（Ｖ）としてＳ−メチルイソチオ尿素ｈｆ酸塩
を用いた場合、前述の方法では４−アミジノ−２，２−
ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラ
ジンを与えるのに対し、この方法では４−アミジノ−６
，３−ジメチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）
ピペラジンが得られる。
（１１（ＩＶ）の反応においては、酸受容体が存在して
もよい。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメチラートのようなアルカリ金属
化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリエチレンジアミンのような有機第３級アミン知
が挙けられる。
もよい。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメチラートのようなアルカリ金属
化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリエチレンジアミンのような有機第３級アミン知
が挙けられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルカ
ノール類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用
さ１Ｌ７）。
ノール類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用
さ１Ｌ７）。
（ＩＩ）と（ＩＶ） ノ反応ｙｃ ｈ イテ、（１１）
Ｋ対ｊ Ｚ） （ＩＶ）の使用量は、反応に酸受容体
を用いる場合、１〜１０倍モルの範囲が好壕しく、さら
に好唸しくに１〜５倍モルであり、反応に酸受容体ケ用
いない場合は、２〜２０倍モルが好捷しく、２〜１０倍
モルの範囲が特に好ましい。
Ｋ対ｊ Ｚ） （ＩＶ）の使用量は、反応に酸受容体
を用いる場合、１〜１０倍モルの範囲が好壕しく、さら
に好唸しくに１〜５倍モルであり、反応に酸受容体ケ用
いない場合は、２〜２０倍モルが好捷しく、２〜１０倍
モルの範囲が特に好ましい。
酸受容体を用いる場合、酸受容体の使用量は、式（ＩＩ
）で示さｔ］、るスルホン酸クロリドに対し１〜１０倍
モル量が好１しく、１〜６倍モルＳ、ｋが４１に好まし
い。
）で示さｔ］、るスルホン酸クロリドに対し１〜１０倍
モル量が好１しく、１〜６倍モルＳ、ｋが４１に好まし
い。
（１１）と（ＩＶ）の反応において、その反応温度は辿
常−３ｏＣ〜１５０Ｃで、ＯＣ〜１２０Ｃが好ましく、
ＯＣ〜８０ＣのホｉΣ囲が特に好−ましい。才だ、反応
時間に１０．５〜７２時間が好ましく、１〜５時間が特
に好ましい。
常−３ｏＣ〜１５０Ｃで、ＯＣ〜１２０Ｃが好ましく、
ＯＣ〜８０ＣのホｉΣ囲が特に好−ましい。才だ、反応
時間に１０．５〜７２時間が好ましく、１〜５時間が特
に好ましい。
（Ｖ）と（ＶＤの反応は、酸受容体を用いるのが好まし
い。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ
金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミン類
が皐げられる。
い。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ
金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリエチレンジアミン等の有機第３級アミン類
が皐げられる。
（Ｖ）と（■の反応において、溶剤としては、例えば、
水、メタノール、エタノールのようなアルカノール類単
独、もしくはこれらと水の混合物、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等のエーテル類と水の混合物が好ましい。
水、メタノール、エタノールのようなアルカノール類単
独、もしくはこれらと水の混合物、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等のエーテル類と水の混合物が好ましい。
アルカノール類およびエーテル類と水の混合率は、水の
含有率（体積比）が２０〜１００チが好ましい。
含有率（体積比）が２０〜１００チが好ましい。
（Ｖ）と（Ｖｌ）の反応において使用する酸受容体の量
は、（■）の化合物に対し１〜１０倍モル量が好ましく
、１ないし４倍モル量が％ｒｃ好ましい。
は、（■）の化合物に対し１〜１０倍モル量が好ましく
、１ないし４倍モル量が％ｒｃ好ましい。
（Ｖ）に対する（Ｖｌｌの使用量は１〜１０倍モル量が
好ましく、２〜４倍モル量が特に好ましい。
好ましく、２〜４倍モル量が特に好ましい。
（Ｖ）と（■υより（Ｉ） ｒ得る反応ＶＣおいて、そ
の反応温度は、２ｏｒ２〜１５０Ｃが好１しく、５０Ｃ
〜１２０Ｃが特に好ましい。１だ、反応時間は２〜６時
間が好ましい。
の反応温度は、２ｏｒ２〜１５０Ｃが好１しく、５０Ｃ
〜１２０Ｃが特に好ましい。１だ、反応時間は２〜６時
間が好ましい。
本発明で提供される一般式（Ｉ）で示される化合物およ
びその系学的にに「容される酸付加塩は、不発８ＩＩ者
らの４ＪＦ究によれば、持続性のある強力な平滑筋弛緩
作用、強力な血流増加作用を有し、し１］えは、血ｌｉ
拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治掠桑、脳心血管系の血
栓症、高血圧症の予防あ・よひ治療檗として有用な物質
である。
びその系学的にに「容される酸付加塩は、不発８ＩＩ者
らの４ＪＦ究によれば、持続性のある強力な平滑筋弛緩
作用、強力な血流増加作用を有し、し１］えは、血ｌｉ
拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治掠桑、脳心血管系の血
栓症、高血圧症の予防あ・よひ治療檗として有用な物質
である。
本り６開化合物の平滑筋に対する作用に′ｉ、Ｗ先の上
腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用はイヌにお
ける大腿動脈および椎骨動脈の血猟量の増加によシ確認
された。
腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用はイヌにお
ける大腿動脈および椎骨動脈の血猟量の増加によシ確認
された。
平滑筋弛緩作用は家兎よシ摘出した上腸曲動脈全螺旋状
として吊し、塩化カリウムで収縮させ、これに本発明化
合物を加えると弛緩されることによってにＩＦ明された
。
として吊し、塩化カリウムで収縮させ、これに本発明化
合物を加えると弛緩されることによってにＩＦ明された
。
例えば、４−アミノジー１−（５−インキノリンスルホ
ニル）ピベンジンケ上記の収縮δせた動脈に加えた場合
、その完全弛緩を１００チとして、５０％を弛緩させる
洗？度（ＥＤ、。） （ｄ Ｏ，５ｔｔＭ全示した。
ニル）ピベンジンケ上記の収縮δせた動脈に加えた場合
、その完全弛緩を１００チとして、５０％を弛緩させる
洗？度（ＥＤ、。） （ｄ Ｏ，５ｔｔＭ全示した。
大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑犬一体重８
〜１５ｋ１７）７ｉｊベントパルビタールナトリウム３
５〜／１ψの静脈内投与により麻酔し、大腿動脈および
椎骨動脈には非観血的プローブ（日本光ｉ、ｉｉ製）全
装着し、’１７％磁血流計（日本光電ＭＦ−２７）にて
血流鉦の測定を行なった。この条件下で大腿静脈側鎖に
挿入し１ζポリエチレンチユーブを介して本発す］化合
物、例えば４−アミジノ−１−（ｓ−イソキノリンスル
ホニル）ピペラジ７に１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した場合
、太腿動脈血流餡は４０％、椎骨動脈血流元：は１０５
％増加し、その持続時間は３０分以上であった。壕だ、
その他の本発明化合物についても、同様の実験ヲ行なっ
た結果、老防外血流量の増加が観察された。この際、老
防な毒性は全く観られなかった。
〜１５ｋ１７）７ｉｊベントパルビタールナトリウム３
５〜／１ψの静脈内投与により麻酔し、大腿動脈および
椎骨動脈には非観血的プローブ（日本光ｉ、ｉｉ製）全
装着し、’１７％磁血流計（日本光電ＭＦ−２７）にて
血流鉦の測定を行なった。この条件下で大腿静脈側鎖に
挿入し１ζポリエチレンチユーブを介して本発す］化合
物、例えば４−アミジノ−１−（ｓ−イソキノリンスル
ホニル）ピペラジ７に１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した場合
、太腿動脈血流餡は４０％、椎骨動脈血流元：は１０５
％増加し、その持続時間は３０分以上であった。壕だ、
その他の本発明化合物についても、同様の実験ヲ行なっ
た結果、老防外血流量の増加が観察された。この際、老
防な毒性は全く観られなかった。
以下、実施例によシ本発明葡さらに計しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。
本発明は、これに限定されるものではない。
式（聞の化合物の合成例 （１）
ピペラジｙ１５ｊグの水溶液１００ｃｃ［０−メチルイ
ソ尿素塩酸塩５ｖを加え、攪拌混合しながら８０Ｃで２
時間反応させた。反応後、得られた溶液全室隠滅圧下乾
固した。得られた結晶にエタノール４０ｍ１’ｉ加え、
過刺のピペラジン葡浴角了し、結晶ｋ 濾過し、４０７
！のエタノールで６回洗浄した。得られた結晶奮水−エ
タノール（１：２）から再結晶すると、１−アミジノピ
ペラジン塩酸塩（Ａ−１）の白色結晶が６，７０７ （
収率９０％）得られた。
ソ尿素塩酸塩５ｖを加え、攪拌混合しながら８０Ｃで２
時間反応させた。反応後、得られた溶液全室隠滅圧下乾
固した。得られた結晶にエタノール４０ｍ１’ｉ加え、
過刺のピペラジン葡浴角了し、結晶ｋ 濾過し、４０７
！のエタノールで６回洗浄した。得られた結晶奮水−エ
タノール（１：２）から再結晶すると、１−アミジノピ
ペラジン塩酸塩（Ａ−１）の白色結晶が６，７０７ （
収率９０％）得られた。
同様にして１−アミジノ−３−メチルビペラジン塩酸塩
（Ａ−２）、１−アミジノ−６，３−ジメチルピペラジ
ン硫酸塩（Ａ−３）、１−アミジノ−２，５−ジメチル
ピペラジン硫酸塩（Ａ−４）、１−アミジノ−３−エチ
ルピペラジン硫酸塩（Ａ−５）、１−アミジノホモピペ
ラジン硫酸塩（Ａ−６）、１−アミジノ−２，３−ジメ
チルピペラジン硫酸塩（Ａ−７）、１−（Ｎ、Ｎ’−ジ
メチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩（Ａ−８）、１−（
Ｎ−メチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩（Ａ−９）、ｉ
”（Ｎ−エチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩（Ａ−１０
）、１−（２−イミダゾリン−２−イル）ピペラジン臭
化水素酸塩（Ａ−１１１，１−（２−（３゜４．５，６
−チトラヒドロビリミジル）〕ピペラジンヨー化水素酸
塩（Ａ−１２）、１−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミジノ）
ホモピペラジン硫酸塩（Ａ−１３）を得た。
（Ａ−２）、１−アミジノ−６，３−ジメチルピペラジ
ン硫酸塩（Ａ−３）、１−アミジノ−２，５−ジメチル
ピペラジン硫酸塩（Ａ−４）、１−アミジノ−３−エチ
ルピペラジン硫酸塩（Ａ−５）、１−アミジノホモピペ
ラジン硫酸塩（Ａ−６）、１−アミジノ−２，３−ジメ
チルピペラジン硫酸塩（Ａ−７）、１−（Ｎ、Ｎ’−ジ
メチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩（Ａ−８）、１−（
Ｎ−メチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩（Ａ−９）、ｉ
”（Ｎ−エチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩（Ａ−１０
）、１−（２−イミダゾリン−２−イル）ピペラジン臭
化水素酸塩（Ａ−１１１，１−（２−（３゜４．５，６
−チトラヒドロビリミジル）〕ピペラジンヨー化水素酸
塩（Ａ−１２）、１−（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミジノ）
ホモピペラジン硫酸塩（Ａ−１３）を得た。
実施例１
１−アミジノピペラジン塩酸塩（５２）の水溶液（２０
ｍｅ ）に、５−イソキノリンスルホニルクロリド（５
，３４９）のテトラヒドロフラン溶液（２０’ｍ／）と
１規定水酸化す） ＩＪウム水？ａ ｒ＆ ｋ、水冷下
攪拌しながら、１５分かけて滴下した。水酸化ナトリウ
ム水溶液は離液のｐＨが８．０〜８．５を保つように、
滴下速度全調節した。滴下終了後、さらに１時間氷冷下
撹拌し反応させた。得られた溶液に２規定塩酸金加え、
ｐＨを１にし、析出した結晶を濾過した。ｒ液に５規定
水酸化ナトリウム水溶液をカロえ、ｐＨ１１３にし、析
出してくる結晶全枦取した。得られた結晶を２規定塩酸
水溶液５０ｍｇに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶
液を加え、ｐＨを１３にし、析出してくる結晶をｐ増し
た。
ｍｅ ）に、５−イソキノリンスルホニルクロリド（５
，３４９）のテトラヒドロフラン溶液（２０’ｍ／）と
１規定水酸化す） ＩＪウム水？ａ ｒ＆ ｋ、水冷下
攪拌しながら、１５分かけて滴下した。水酸化ナトリウ
ム水溶液は離液のｐＨが８．０〜８．５を保つように、
滴下速度全調節した。滴下終了後、さらに１時間氷冷下
撹拌し反応させた。得られた溶液に２規定塩酸金加え、
ｐＨを１にし、析出した結晶を濾過した。ｒ液に５規定
水酸化ナトリウム水溶液をカロえ、ｐＨ１１３にし、析
出してくる結晶全枦取した。得られた結晶を２規定塩酸
水溶液５０ｍｇに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶
液を加え、ｐＨを１３にし、析出してくる結晶をｐ増し
た。
得られた結晶を水（３０ｃｃ）、メタノール（ＳＯｍｇ
） 、エタノール（５０ｍｌ ） 、エーテル（３０
ｍｇ）で洗（ｆ”シｓ ４−アミジノ−１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（１）（６，３６グ、
８５％）を得た。
） 、エタノール（５０ｍｌ ） 、エーテル（３０
ｍｇ）で洗（ｆ”シｓ ４−アミジノ−１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（１）（６，３６グ、
８５％）を得た。
マススペクトルｍ／ｅ ３１９．３０２．２８７、２１
１Ｒスペクトル！／ （ｃｒｎ−’） ！＋３２０．１
６７５．１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲスペク、トルＤ２０ 、 ＤＣＩ （δシＩ月２
．６〜３．７（ａＨ）、７．７〜８．３（１１１）、８
．４〜８．９（４Ｈ）、９．８（１）１） 同４％）にして４−アミジノ−１−（５−イソキノリン
スルホニル）−２−メチルビペラジン（２）を得た。収
率８３％。
６７５．１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲスペク、トルＤ２０ 、 ＤＣＩ （δシＩ月２
．６〜３．７（ａＨ）、７．７〜８．３（１１１）、８
．４〜８．９（４Ｈ）、９．８（１）１） 同４％）にして４−アミジノ−１−（５−イソキノリン
スルホニル）−２−メチルビペラジン（２）を得た。収
率８３％。
マススペクトルｍ／ｅ ３３３．３１６．２９１、２１
１ＲスペクトＡ／Ｊ／ （Ｃｍ−’） ５３３０．１６
７０゜１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲスペクト＃ Ｄ、０ 、 ＤＣ７（δ＝＝ｐＨｍ
）１．３（５Ｈ）、２．４〜３．６（７Ｈ）、７．８〜
８．２（ＩＨ）、８．３〜８．９（４Ｈ）、９．８（Ｉ
Ｈ）実施例２ １−アミジノ−２，５−ジメチルピペラジン硫酸塩（４
２）の水溶液（２０７）に、水冷下５−イソキノリンス
ルホニルクロ＋） ト（１，７８９） （７）−”−チ
ル溶液（５ゴ）全滴下した。溶液を水冷下、さらに２時
間攪拌反応させた。得られた溶液を実施例１と同様に処
理し、４−７ミジノー２，５−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（４）を得た。（２
，０４５’ 、 ７５チ）マススペクトルｍ／ｅ ５４
７．５５−０．３０５．２２１１Ｒスペクトルν（ｃｒ
ｎ−１） ３５５０．１６８０．１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲスペクトル Ｄ、Ｏ、ＤＣｌ （δ冨ｐｐ１１）
０．８〜１．４（６Ｈ）、２．５〜４．２（６Ｈ）、７
．８〜８．３（ＩＨ）、８．４〜８．９（４Ｈ）、９−
８（ＩＨ）実施例６ ５−イソキノリンヌルホニルクロリド（２，９６９）の
テトラヒドロフラン溶液（２ｏｍｐ）Ｖｃ、１−’７ミ
ジノホモピペラジン硫酸塩（Ａ−６） （４ｙ ）の水
溶液（１０ｍ）および炭酸カリウム（０，ｔｓ３ｆ）の
水溶液（１０ｍｇ）ｉ水冷下、５分で滴下した。
７０゜１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲスペクト＃ Ｄ、０ 、 ＤＣ７（δ＝＝ｐＨｍ
）１．３（５Ｈ）、２．４〜３．６（７Ｈ）、７．８〜
８．２（ＩＨ）、８．３〜８．９（４Ｈ）、９．８（Ｉ
Ｈ）実施例２ １−アミジノ−２，５−ジメチルピペラジン硫酸塩（４
２）の水溶液（２０７）に、水冷下５−イソキノリンス
ルホニルクロ＋） ト（１，７８９） （７）−”−チ
ル溶液（５ゴ）全滴下した。溶液を水冷下、さらに２時
間攪拌反応させた。得られた溶液を実施例１と同様に処
理し、４−７ミジノー２，５−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（４）を得た。（２
，０４５’ 、 ７５チ）マススペクトルｍ／ｅ ５４
７．５５−０．３０５．２２１１Ｒスペクトルν（ｃｒ
ｎ−１） ３５５０．１６８０．１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲスペクトル Ｄ、Ｏ、ＤＣｌ （δ冨ｐｐ１１）
０．８〜１．４（６Ｈ）、２．５〜４．２（６Ｈ）、７
．８〜８．３（ＩＨ）、８．４〜８．９（４Ｈ）、９−
８（ＩＨ）実施例６ ５−イソキノリンヌルホニルクロリド（２，９６９）の
テトラヒドロフラン溶液（２ｏｍｐ）Ｖｃ、１−’７ミ
ジノホモピペラジン硫酸塩（Ａ−６） （４ｙ ）の水
溶液（１０ｍ）および炭酸カリウム（０，ｔｓ３ｆ）の
水溶液（１０ｍｇ）ｉ水冷下、５分で滴下した。
溶液全室温下、さらに１時間攪拌反応させた。得られた
溶液を実施例２と同様に処理し、４−アミジ）−ｉ−（
ｓ−イソキノリンスルホニル）ホモヒベラジン（６）（
３，４１？ 、 ７９％）を得た。
溶液を実施例２と同様に処理し、４−アミジ）−ｉ−（
ｓ−イソキノリンスルホニル）ホモヒベラジン（６）（
３，４１？ 、 ７９％）を得た。
マススペクトルｍ／ｅ ５５５．３１６．２９１、２１
ｊＲスペクトルｖ （ｃｒｎ−１） ３３３０．１６７
５．１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲ，ＣベクトルＤ２０．ＤＣＡ（δ＝ｐＩＩＩ＋）
１．５〜１．９（２Ｊ（）、２．６〜３．７ （８’）
ｌ ）、７．５〜８．３（ＩＨ）、８．４〜８．９（４
Ｈ）、９．８（ＩＨ）実施例４ ２−メチルビペラジン（８，８ｆ ）のクロロホルム溶
液（４０ｍｅ ）に、５−イソキノリンスルホニルクロ
リド（ｓ、ｏ ｙ ）のクロロホルム溶液（４０ｍ／り
ｆ水冷下、１０分で滴下した。水冷下、さらに１時間攪
拌反応させた後、反応液全２規定塩酸水溶液で抽出した
。水層を１０チ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし
、クロロホルム（８０１ｎｌ）で抽出した。クロロホル
ム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒全
滅圧下留去した。
５．１５９０．１１７Ｏ ＮＭＲ，ＣベクトルＤ２０．ＤＣＡ（δ＝ｐＩＩＩ＋）
１．５〜１．９（２Ｊ（）、２．６〜３．７ （８’）
ｌ ）、７．５〜８．３（ＩＨ）、８．４〜８．９（４
Ｈ）、９．８（ＩＨ）実施例４ ２−メチルビペラジン（８，８ｆ ）のクロロホルム溶
液（４０ｍｅ ）に、５−イソキノリンスルホニルクロ
リド（ｓ、ｏ ｙ ）のクロロホルム溶液（４０ｍ／り
ｆ水冷下、１０分で滴下した。水冷下、さらに１時間攪
拌反応させた後、反応液全２規定塩酸水溶液で抽出した
。水層を１０チ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし
、クロロホルム（８０１ｎｌ）で抽出した。クロロホル
ム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒全
滅圧下留去した。
残渣全シリカゲル（ワコーゲルＣ−２００３１５０２、
展開溶剤５％メタノール／クロロポルム（体積比）を用
いるカラムクロマトグラフィーによって分離し、１−（
５−インキノリンスルホニル）−６−メチルビペラジン
（６，０８ｆ 、 ９５９６ ）を得た。
展開溶剤５％メタノール／クロロポルム（体積比）を用
いるカラムクロマトグラフィーによって分離し、１−（
５−インキノリンスルホニル）−６−メチルビペラジン
（６，０８ｆ 、 ９５９６ ）を得た。
Ｃ５７，６０％ （５７，７１％ ）
Ｈ５，９１チ （５，８８チ）
Ｎ １４ｊ８チ （１４，４２％）
ｓｉｏ、ａｏチ （１ｉ、ｏ ｏ係）
（）内理論値
１−（５−イソキノリンスルホニル）−５−メチルピペ
ラジン（５Ｆ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（７，
１７１）、水酸化ナトリウム（５，５？ ）に、エタノ
ール（３０ｒｄ）、水（５−）を加え、２時間加熱還流
した。得られた溶液を室温１で冷却し、結晶全濾過し、
水およびエタノールで洗浄した。得られた結晶を２規定
塩酸水５０ゴに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水浴液
を加えｐＨｋ１２にし、析出した結晶ｋＦ取し、メタノ
ール＜３０ｔｎｔ）で洗浄して、４−７ミジノー１−（
ｓ−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジン
（１４） （５，２０？ 、 ５６チ）を得た。
ラジン（５Ｆ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（７，
１７１）、水酸化ナトリウム（５，５？ ）に、エタノ
ール（３０ｒｄ）、水（５−）を加え、２時間加熱還流
した。得られた溶液を室温１で冷却し、結晶全濾過し、
水およびエタノールで洗浄した。得られた結晶を２規定
塩酸水５０ゴに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水浴液
を加えｐＨｋ１２にし、析出した結晶ｋＦ取し、メタノ
ール＜３０ｔｎｔ）で洗浄して、４−７ミジノー１−（
ｓ−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジン
（１４） （５，２０？ 、 ５６チ）を得た。
マススペクトルｍ／ｅ ３３３．３１６．２９１、ＩＲ
スペクトル ν（ａｎ−’） ５３２ｏ、１６８０．１
５９０．１１１３Ｏ ＮＭＲヌベクトル Ｄ、Ｏ、ＤＣ７（δ＝ｐｐａ）１．
５（３Ｈ）、２．５〜３．６（７Ｈ）、７．８〜８．３
（ＩＨ）、８．４〜８．９（４Ｈ）、９．８（ＩＨ）同
様にして４−アミジノ−３，３−ジメチル−１−（５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（１５）、４−ア
ミジノ−３−ブチル−１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン（１６）ｔ’ｌ＃た。
スペクトル ν（ａｎ−’） ５３２ｏ、１６８０．１
５９０．１１１３Ｏ ＮＭＲヌベクトル Ｄ、Ｏ、ＤＣ７（δ＝ｐｐａ）１．
５（３Ｈ）、２．５〜３．６（７Ｈ）、７．８〜８．３
（ＩＨ）、８．４〜８．９（４Ｈ）、９．８（ＩＨ）同
様にして４−アミジノ−３，３−ジメチル−１−（５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（１５）、４−ア
ミジノ−３−ブチル−１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン（１６）ｔ’ｌ＃た。
実施例５
４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピ
ペラジン２１をメタノール（１０ｍｇ）に懸濁させ、水
（ｉｏｌｎｌ）および１Ｎ塩酸水溶液６．５７ ｍ１ｆ
ｔ加え、４０υに加温し溶解させる。溶液を減圧下乾固
し、水：メタノール（容積比２：１）で再結晶し、４−
アミジノ−１−（５−インキノリンスルホニル）ピペラ
ジンモノ塩酸塩（１，９８）Ｆ。
ペラジン２１をメタノール（１０ｍｇ）に懸濁させ、水
（ｉｏｌｎｌ）および１Ｎ塩酸水溶液６．５７ ｍ１ｆ
ｔ加え、４０υに加温し溶解させる。溶液を減圧下乾固
し、水：メタノール（容積比２：１）で再結晶し、４−
アミジノ−１−（５−インキノリンスルホニル）ピペラ
ジンモノ塩酸塩（１，９８）Ｆ。
８９チ）を得た。
分析値 ０内理論値
Ｃ４７，３０（４７，２６％）
Ｈ５，ロ ０ （５，０９９チ ）
Ｎ １９．５３ （１９，６８％）
Ｓ ９，１８ （９，０１０チ）
Ｃ６１（１，０１（９，９６３％）
同様にして下表に示す各化合物のモノ塩酸塩を得た。
試験例１
家兎（日本在来種、体重約３ ｋｇ ）を放血致死後、
開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管全常法にしたが
い、２１ｒｒｍ Ｘ ２５１ｆｆ１１に螺旋状に切り、
９５％０、＝５％ＣＯ１の混合ガス全通したタレブス・
ヘンスライド栄養液を満たした２０−オーガンバスに吊
す。血管の一方を等尺性トランスデユーザーに接続し、
１．５２の荷Ｍｋかけると、血管の収縮および弛緩反応
がトランスデユーサ−（日本光電。
開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管全常法にしたが
い、２１ｒｒｍ Ｘ ２５１ｆｆ１１に螺旋状に切り、
９５％０、＝５％ＣＯ１の混合ガス全通したタレブス・
ヘンスライド栄養液を満たした２０−オーガンバスに吊
す。血管の一方を等尺性トランスデユーザーに接続し、
１．５２の荷Ｍｋかけると、血管の収縮および弛緩反応
がトランスデユーサ−（日本光電。
ＦＤピックアップＴＢ−９１２’ｌ’）［かかる荷重と
して記録される。１５〜２０ ｍｍｏｌ−ＫＣ４水溶液
でＫＣＡの最大収縮のほぼ１／２量の収縮条件下に、本
発明化合物の塩酸塩を加え、その弛緩作用’ｅ観察した
。その完全弛緩を１００％とし、５０チ畑。
して記録される。１５〜２０ ｍｍｏｌ−ＫＣ４水溶液
でＫＣＡの最大収縮のほぼ１／２量の収縮条件下に、本
発明化合物の塩酸塩を加え、その弛緩作用’ｅ観察した
。その完全弛緩を１００％とし、５０チ畑。
緩させる濃度（ＥＤ、。値）を下表に示した。
試験例２
イヌにおける大腿動脈％ １ｔｊｉｘ骨動脈血流量に対
する作用 イヌ（雑犬、体重８〜１５ｋｌ？）全ベントパルビター
ルナトリウム５５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により麻酔し
、大腿動脈および椎骨動脈には非観血的プローブ〔日本
光電膜〕全装着し、電磁血流計（日本光電ＭＦ−２７）
にて血流量の測定を行なった。
する作用 イヌ（雑犬、体重８〜１５ｋｌ？）全ベントパルビター
ルナトリウム５５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により麻酔し
、大腿動脈および椎骨動脈には非観血的プローブ〔日本
光電膜〕全装着し、電磁血流計（日本光電ＭＦ−２７）
にて血流量の測定を行なった。
この条件下、下記の化合物の塩酸環ヲ、大腿静脈側鎖に
挿入したポリエチレンチューツブ全介して静脈内投与し
た結果を下表に示した。
挿入したポリエチレンチューツブ全介して静脈内投与し
た結果を下表に示した。
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号２３９：
ＤＯ） ６９７０−４Ｃ
ＤＯ） ６９７０−４Ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式（］、） 〔式中、 Ａ Ｑ ｍ個（ｍは口ないし４の整斂）の水
素原子が炭素数１ないし乙のアルキル基で置換きれたエ
チレン基、Ｂ Ｉｔｉ ｎ個（ｎ ｉｔ ｏないし４の
矢数）の水素原子が炭素数１ないし６のアルギル基で１
百換されたエチレン基″ｉ／こはプロピレン丞、Ｒ’
、Ｒ２に水素原子まｌζは炭素数１ないし乙のアルキル
基であるか、捷た１互いに直接結合して炭素数２ないし
４のアルキレン基を表わす。〕 で示さｔするイソキノリンスルポンアミド１ｔ７７ ’
ｈ体およびそのトン伺加堪。 （２）Ｂがｎ個＜ ｎ ｉ、 ｏないし４の９’ｔＥ
＞３− ） （Ｄ水素原子が炭素数１ないし６のアルキ
ル基で置換されたエチレイ基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 （３） Ｒ１、Ｒ２がともに水素原子である特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 （４１ｍ＋１１が０である特許請求の範囲第６項記載の
化合物。 （５）ｍ十ｎが１ないし２である特許請求の範囲第３項
記載の化合物。 （ら） ＡあるいはＢの水素原子を置換しているアルキ
ル基の炭素数が１７ｉ：いし４である特許請求の範囲第
５項記載の化合物。 （力 ｍ −１−ｎが３ないし４で、ＡあるいはＢの水
素原子ヲ屓換しているアルキル基の炭；ｌＰｌ数が１な
いし４である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （８１Ｒ１が水素原子または炭素数１ないし６のアルキ
ル基であｆ）、Ｒ２が炭素数１ないし乙のアルキル基で
ある特許請求の範［７１１第２項記載の化合と吻。 （９） ｍ −１−ｎが０である特約−５１゛」求の１
１・巳１ａｌ第８項６己載の化合物。 ＱＯＩ Ｒ’が水素原子、メチル基−５たけエチル基で
あり、Ｒ２がメチル基またはエチ化基である特許請求の
範ｉ／ｌ第９′ＪＡ記載の化合物。 （Ｉｌｌ ｆｒｊ 十ｎが１ないし２で、Ｒ１が水素原
子、メチル基またはエチル基、Ｒ２がメチル基またはエ
チル基である時Ｗ［請求の範囲第８項記載の化合物。 θｄＲ１，Ｒ”が炭素数２ないし４のアルキレン基であ
る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （１：ｉ） ｍ ＋ ｎが０である特許請求の範囲第１
２項記載の化合物。 （１４］ Ｒ’ 、Ｒ２がエチレン基丑たはプロピレン
基である４９許請求の範囲第１６項ｔ０載の化合物。 Ｑ５Ｊ ｍ 十ｎ カ１ ｆｚ イＬ ２ テ、Ｒ’
、 Ｒ２１ｉ ｘ −ｙ し７基丑たＵ−プロピレン基
である特ｆｔ’ 請求のｆｌ）ｊ：回線１２項記載の化
合物。 θＧ）Ｂがｎ ｉ固（ｎは口ないし４の整数）の水素原
子が炭素数１ないし４１１Ｊｔｌのアルギル基で置換さ
れたプロピレン基であり、＋ｎ −１−ｎが口ないし２
の整しである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （ｔ’ｉ） ｘｃＩ、Ｒ２がともに水素ハ、（子である
特♂ｌ′請求の範囲第１６項記載の化合物。 （則 ｍ＋０が０である特許請求の範囲第１７項記載の
化合物。 （１憧 Ｒ１が水素原子、メチル基邊たはエチル基であ
シ Ｒ２がメチル基捷たはエチル基である’ｆ！ｊ訂請
求の範囲第１６項記載の化合物。 （２０］ｍ＋ｎが０である特許請求の範囲第１９項記載
の化合物。 シυ Ｒ＋、Ｒ２がともにメチル基であるも許計Ｊ求の
範囲第２０項記載の化合物。 ｃ２２１Ｒ１，Ｒ２がエチレン基また汀プロピレン基で
ある％許晶求の範囲第１６項記載の化合物。 （２３１ｍ−１−ｎが０である特許請求の１ｌｉｉｉ
１ｆｆｉ第２２項記載の化合物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58189908A JPS6081168A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | アミジン誘導体 |
| JP5098309A JPH069565A (ja) | 1983-10-13 | 1993-04-02 | イソキノリンスルホン酸アミド化合物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58189908A JPS6081168A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | アミジン誘導体 |
| JP5098309A JPH069565A (ja) | 1983-10-13 | 1993-04-02 | イソキノリンスルホン酸アミド化合物 |
Related Child Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP5098309A Division JPH069565A (ja) | 1983-10-13 | 1993-04-02 | イソキノリンスルホン酸アミド化合物 |
| JP12078494A Division JPH0780854B2 (ja) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | イソキノリンスルホン酸アミド化合物 |
Publications (2)
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| JPH0429666B2 JPH0429666B2 (ja) | 1992-05-19 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5081246A (en) * | 1988-12-26 | 1992-01-14 | Hiroyoshi Hidaka | Compound having vessel smooth muscle relaxation activity |
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-
1983
- 1983-10-13 JP JP58189908A patent/JPS6081168A/ja active Granted
-
1993
- 1993-04-02 JP JP5098309A patent/JPH069565A/ja not_active Withdrawn
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0309424A2 (en) * | 1987-09-21 | 1989-03-29 | ISTITUTO DE ANGELI S.p.A. | New amidino derivatives |
| EP0309424A3 (en) * | 1987-09-21 | 1990-10-10 | ISTITUTO DE ANGELI S.p.A. | New amidino derivatives |
| US5081246A (en) * | 1988-12-26 | 1992-01-14 | Hiroyoshi Hidaka | Compound having vessel smooth muscle relaxation activity |
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| WO1992014712A1 (fr) * | 1991-02-13 | 1992-09-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive de sulfonamide substitue ou composition pharmaceutique contenant ce derive |
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| JPH0656668A (ja) * | 1992-08-10 | 1994-03-01 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 心臓保護剤 |
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| WO1998006433A1 (fr) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE |
| US7632838B2 (en) * | 2006-02-07 | 2009-12-15 | Wyeth | 11-beta HSD1 inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH069565A (ja) | 1994-01-18 |
| JPH0429666B2 (ja) | 1992-05-19 |
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