CN113262226B - 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用。本发明首次发现利舒地尔能够显著降低细菌感染小鼠血清及腹腔灌洗液中炎症因子(TNF‑α、IL‑1β)的表达水平，有效提高细菌(包括大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎链球菌等)感染小鼠的生存率，提示利舒地尔具有良好的抑制炎症通路的功能，能够用于治疗细菌感染，为细菌感染的治疗提供了新途径。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用。
背景技术
细菌感染是致病菌或条件致病菌自伤口或体内感染病灶侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶；临床上部分患者还可出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等。尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症者，可发展为脓毒症。
细菌感染的治疗关键在于及时、适当地选用抗菌药物，轻症感染时，常见的抗生素即可发挥有效的治疗作用；但当发展为脓毒症时，由于脓毒症的发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关；因此目前尚没有有效的脓毒症防治方法，使得脓毒症成为了重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。开发有效的脓毒症防治手段、降低脓毒症患者的死亡率是当务之急。
利舒地尔(Ripasudil)是一种新型Rho激酶抑制剂，能够抑制ROCK-1和ROCK-2这两种Rho激酶对小分子G蛋白Rho的结合和活化，通过对小分子G蛋白Rho活化的抑制，利舒地尔能够改变小梁网状结构形态，刺激并增加房水的流出，从而降低眼内压。2014年9月，利舒地尔已被日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为
为0.4％无菌滴眼液，外用以治疗青光眼。
目前，尚未有将利舒地尔应用于防治细菌感染的任何报道。
发明内容
本发明的发明目的是提供利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用，为细菌感染的治疗提供了新途径。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用。
在上述的利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用中，所述的利舒地尔的结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明首次发现利舒地尔能够显著降低细菌感染小鼠血清及腹腔灌洗液中炎症因子(TNF-α、IL-1β)的表达水平，有效提高细菌(包括大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎链球菌等)感染小鼠的生存率，提示利舒地尔具有良好的抑制炎症通路的功能，能够用于治疗细菌感染，为细菌感染的治疗提供了新途径。
本发明还提供了利舒地尔在制备细菌感染引起的脏器损伤的治疗药物中的应用，所述的利舒地尔的结构式如式(Ⅰ)所示：
作为优选，在上述的利舒地尔在制备细菌感染引起的脏器损伤的治疗药物中的应用中，所述的脏器损伤包括肝脏损伤、肺脏损伤、肾脏损伤和脾脏损伤中的至少一种。
本发明首次发现利舒地尔能够降低细菌感染小鼠血液中谷丙转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)的浓度水平，能够显著降低小鼠血液、腹腔灌洗液以及各脏器(包括肝脏、肺脏、脾脏和肾脏)的细菌负荷，进而显著改善小鼠因细菌感染而引起的脏器损伤。
本发明还提供了一种细菌感染治疗药物以及一种细菌感染引起的脏器损伤的治疗药物，该细菌感染治疗药物或细菌感染引起的脏器损伤的治疗药物的有效成分至少包括利舒地尔，或者利舒地尔与其他药物的组合。在上述的细菌感染治疗药物或细菌感染引起的脏器损伤的治疗药物中，所述的利舒地尔的结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明还提供了一种用于治疗细菌感染或细菌感染引起的脏器损伤的内用制剂，该内用制剂包括利舒地尔，以及药剂学上可接受的载体或辅料。
上述的用于治疗细菌感染或细菌感染引起的脏器损伤的内用制剂可以为注射剂，也可以为内服剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明首次发现利舒地尔能够显著降低细菌感染小鼠血清及腹腔灌洗液中炎症因子(TNF-α、IL-1β)的表达水平，有效提高细菌(包括大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎链球菌等)感染小鼠的生存率，提示利舒地尔具有良好的抑制炎症通路的功能，能够用于治疗细菌感染，为细菌感染的治疗提供了新途径。
(2)本发明首次发现利舒地尔能够降低细菌感染小鼠血液中谷丙转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)的浓度水平，能够显著降低小鼠血液、腹腔灌洗液以及各脏器(包括肝脏、肺脏、脾脏和肾脏)的细菌负荷，进而显著改善小鼠因细菌感染而引起的脏器损伤。
附图说明
图1为利舒地尔处理对大肠杆菌感染小鼠生存率的影响结果图；
图中，Ripasudil表示利舒地尔对照组(健康小鼠腹腔注射20mg/kg利舒地尔溶液)，Vehicle表示空白对照组(健康小鼠腹腔注射与利舒地尔等剂量的溶剂)，E.coli表示阴性对照组(小鼠腹腔注射含有1*10^7CFU大肠杆菌5分钟后，腹腔注射与利舒地尔等剂量的溶剂)，E+R 5mg/kg表示利舒地尔治疗组(小鼠腹腔注射1*107CFU大肠杆菌5分钟后，腹腔注射5mg/kg利舒地尔)，E+R10mg/kg表示利舒地尔治疗组(小鼠腹腔注射1*107CFU大肠杆菌5分钟后，腹腔注射10mg/kg利舒地尔)，E+R 20mg/kg表示利舒地尔治疗组(小鼠腹腔注射1*107CFU大肠杆菌5分钟后，腹腔注射20mg/kg利舒地尔)；Time(h)after E.coli injection表示大肠杆菌感染时间(小时)，Survival(％)表示小鼠生存率(百分比)，下同；
图2为利舒地尔处理对脓毒症小鼠体内谷丙转氨酶表达水平的影响结果图；
其中，ALT表示谷丙转氨酶，R 5mg/kg表示利舒地尔对照组(对健康小鼠腹腔注射5mg/kg利舒地尔)，R 10mg/kg表示利舒地尔对照组(对健康小鼠腹腔注射10mg/kg利舒地尔)，R 20mg/kg表示利舒地尔对照组(对健康小鼠腹腔注射20mg/kg利舒地尔)，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001，****表示p＜0.0001，下同；
图3为利舒地尔处理对脓毒症小鼠体内天门冬氨酸氨基转移酶表达水平的影响结果图；
其中，AST表示天门冬氨酸氨基转移酶；
图4为利舒地尔处理对脓毒症小鼠体内肌酐水平的影响结果图；
其中，CREA表示肌酐；
图5为利舒地尔处理对脓毒症小鼠体内尿素氮水平的影响结果图；
其中，BUN表示尿素氮；
图6为各组小鼠的脏器组织切片染色图；
图7为各组小鼠的肝脏损伤评分结果图；
图8为各组小鼠的肺脏损伤评分结果图；
图9为各组小鼠的肾脏损伤评分结果图；
图10为利舒地尔处理对脓毒症小鼠腹腔灌洗液中细菌负荷的影响结果图；
图11为利舒地尔处理对脓毒症小鼠血液中细菌负荷的影响结果图；
图12为利舒地尔处理对脓毒症小鼠肝脏的细菌负荷的影响结果图；
图13为利舒地尔处理对脓毒症小鼠肾脏的细菌负荷的影响结果图；
图14为利舒地尔处理对脓毒症小鼠脾脏的细菌负荷的影响结果图；
图15为利舒地尔处理对脓毒症小鼠肺脏的细菌负荷的影响结果图；
图16为利舒地尔处理对脓毒症小鼠腹腔灌洗液中肿瘤坏死因子TNF-α表达水平的影响结果图；
图17为利舒地尔处理对脓毒症小鼠血清中肿瘤坏死因子TNF-α表达水平的影响结果图；
图18为利舒地尔处理对脓毒症小鼠腹腔灌洗液中炎症因子IL-1β表达水平的影响结果图；
图19为利舒地尔处理对脓毒症小鼠血液中炎症因子IL-1β表达水平的影响结果图；
图20为利舒地尔处理对腹腔鲍曼不动杆菌感染小鼠生存率的影响结果图；
其中，Time(h)after A.baumannii injection表示鲍曼不动杆菌感染时间(小时)，A.b表示阴性对照组(小鼠腹腔注射含有1*107CFU鲍曼不动杆菌5min后，腹腔注射与利舒地尔等剂量的溶剂)，A.b+R 5mg/kg表示利舒地尔治疗组(小鼠腹腔注射含有1*107CFU鲍曼不动杆菌5min后，腹腔注射5mg/kg利舒地尔)，A.b+R 10mg/kg表示利舒地尔治疗组(小鼠腹腔注射含有1*107CFU鲍曼不动杆菌5min后，腹腔注射10mg/kg利舒地尔)；
图21为利舒地尔处理对肺部肺炎链球菌感染小鼠生存率的影响结果图；
其中，Time(h)after S.pneumoniae injection表示肺炎链球菌感染时间(小时)，S.P表示阴性对照组(小鼠肺部注射含有4*107CFU肺炎链球菌5min后，肺部注射与利舒地尔等剂量的溶剂)，S.P+R 5mg/kg表示利舒地尔治疗组(小鼠肺部注射含有4*107CFU肺炎链球菌5min后，肺部注射5mg/kg利舒地尔)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明各实施例中所使用的利舒地尔均网购自MedchemExpress。
实施例1
为验证利舒地尔在治疗E.coli感染中的作用，先采用E.coli感染小鼠腹腔，构建脓毒症小鼠模型；将脓毒症小鼠分为3个不同剂量(5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg)的利舒地尔治疗组和阴性对照组，在小鼠腹腔E.coli感染5分钟后，向利舒地尔治疗组小鼠腹腔给予分别给予5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg的利舒地尔，而阴性对照组小鼠则腹腔给予同等剂量的溶剂(蒸馏水)；同时选取健康小鼠，设置空白对照组和利舒地尔对照组，其中，向利舒地尔对照组小鼠腹腔给予20mg/kg的利舒地尔，向空白对照组小鼠腹腔给予同等剂量的溶剂(蒸馏水)。观察各组小鼠的72h生存率，观察结果见图1。
由图1可见，利舒地尔对照组和空白对照组小鼠的72h生存率均为100％，表明利舒地尔对小鼠无毒害作用；阴性对照组小鼠在腹腔E.coli感染后约18小时即全部死亡，72h生存率为0％；而利舒地尔治疗组(20mg/kg)小鼠的72h生存率达到了66.7％，利舒地尔治疗组(10mg/kg)小鼠的72h生存率达到了55.6％，利舒地尔治疗组(5mg/kg)小鼠的72h生存率达到了33.3％。表明，在腹腔E.coli感染后给予利舒地尔能够显著提高脓毒症小鼠的生存率(**表示p＜0.01，*表示p＜0.05)。
实施例2
采用与实施例1相同的方法构建脓毒症小鼠模型，并设置与实施例1相同的利舒地尔治疗组(5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg)、阴性对照组、空白对照组和利舒地尔对照组(5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg)小鼠，每组四只小鼠；检测腹腔E.coli感染12h后，各组小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)的浓度水平，检测结果依次见图2、图3、图4和图5。
由图2、图3、图4和图5可见，各利舒地尔对照组小鼠的ALT水平、AST水平、CREA水平和BUN水平均与空白对照组相当，表明利舒地尔对小鼠无毒害作用，不引起肝肾损伤。
由图2可见，腹腔E.coli感染12h后，阴性对照组小鼠体内的ALT水平相对于空白对照组显著升高，达到112.6±7.554(U/L)，而各利舒地尔治疗组小鼠的ALT水平与阴性对照组相比均存在显著差异，其中，利舒地尔治疗组(5mg/kg)小鼠的ALT水平为65.5±5.439(U/L)，利舒地尔治疗组(10mg/kg)小鼠的ALT水平为34±3.873(U/L)，利舒地尔治疗组(20mg/kg)小鼠的ALT水平为30.45±2.553(U/L)；表明在腹腔E.coli感染后给予利舒地尔能够显著降低脓毒症小鼠的ALT水平，且存在剂量依赖性。
由图3可见，腹腔E.coli感染12h后，阴性对照组小鼠体内的AST水平相对于空白对照组显著升高，达到225.6±10.68(U/L)，而各利舒地尔治疗组小鼠的AST水平与阴性对照组相比均存在显著差异，其中，利舒地尔治疗组(5mg/kg)小鼠的AST水平为171.5±7.974(U/L)，利舒地尔治疗组(10mg/kg)小鼠的AST水平为136.8±10.63(U/L)，利舒地尔治疗组(20mg/kg)小鼠的AST水平为116.4±5.465(U/L)；表明在腹腔E.coli感染后给予利舒地尔能够显著降低脓毒症小鼠的AST水平，且存在剂量依赖性。
图4可见，腹腔E.coli感染12h后，阴性对照组小鼠体内的CREA水平相对于空白对照组显著升高，达到24.55±2.295(μmol/L)，而各利舒地尔治疗组小鼠的CREA水平与阴性对照组相比均存在显著差异，其中，利舒地尔治疗组(5mg/kg)小鼠的CREA水平为17.33±1.377(μmol/L)，利舒地尔治疗组(10mg/kg)小鼠的CREA水平为14.25±1.315(μmol/L)，利舒地尔治疗组(20mg/kg)小鼠的CREA水平为14.75±1.548(μmol/L)；表明在腹腔E.coli感染后给予利舒地尔能够显著降低脓毒症小鼠的CREA水平，且存在剂量依赖性，但利舒地尔用药量超过10mg/kg后对小鼠CREA水平的降低作用不明显。
由图5可见，腹腔E.coli感染12h后，阴性对照组小鼠体内的BUN水平相对于空白对照组显著升高，达到27.73±2.02(μmol/L)，而各利舒地尔治疗组小鼠的BUN水平与阴性对照组相比均存在显著差异，其中，利舒地尔治疗组(5mg/kg)小鼠的BUN水平为16.88±0.8816(μmol/L)，利舒地尔治疗组(10mg/kg)小鼠的BUN水平为13.98±0.5779(μmol/L)，利舒地尔治疗组(20mg/kg)小鼠的BUN水平为13.15±0.263(μmol/L)；表明在腹腔E.coli感染后给予利舒地尔能够显著降低脓毒症小鼠的BUN水平，且存在剂量依赖性。
以上检测结果表明利舒地尔能够显著修复脓毒症小鼠的肝肾损伤，恢复小鼠的肝肾功能。
进一步地，对各组小鼠进行肝脏、肾脏和肺脏组织切片，查看各组小鼠的脏器损伤情况，并对各组小鼠的脏器损伤情况进行组织病理学评分(按0-5分评价，5分表示损伤最严重，0分表示未见损伤)，以对上述测试结果进行验证，验证结果见表1、图6、图7、图8和图9所示。
表1
由表1、图6、图7、图8和图9可见，利舒地尔处理后能够显著改善脓毒症小鼠的脏器损伤(包括肝脏、肺脏和肾脏)。
实施例3
采用与实施例1相同的方法构建脓毒症小鼠模型，并设置与实施例1相同的利舒地尔治疗组(20mg/kg)、阴性对照组、空白对照组和利舒地尔对照组(小鼠，检测腹腔E.coli感染12h后，各组小鼠血液、腹腔灌洗液中，以及肝脏、肺脏、脾脏和肾脏上的细菌负荷，检测结果见表2、图10、图11、图12、图13、图14和图15所示。
表2
由表2、图10、图11、图12、图13、图14和图15可见，在腹腔E.coli感染后给予利舒地尔能够显著降低脓毒症小鼠血液、腹腔以及各脏器的细菌负荷。
实施例4
采用与实施例1相同的方法构建脓毒症小鼠模型，并设置与实施例1相同的利舒地尔治疗组(20mg/kg)、阴性对照组、空白对照组和利舒地尔对照组(小鼠，检测腹腔E.coli感染12h后，各组小鼠血清和腹腔灌洗液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、炎症因子IL-1β的表达水平，检测结果见表3、图16、图17、图18和图19。
表3
由表3、图16、图17、图18和图19可见，在腹腔E.coli感染后给予利舒地尔能够显著降低小鼠血清和腹腔灌洗液中TNF-α、炎症因子IL-1β的表达水平。
实施例5
为验证利舒地尔在治疗鲍曼不动杆菌感染中的作用，先采用多重耐药(泛耐药)鲍曼不动杆菌(Acinetobacter.baumannii)感染小鼠腹腔，构建腹腔鲍曼不动杆菌感染小鼠模型；将感染小鼠分为2个不同剂量(5mg/kg、10mg/kg)的利舒地尔治疗组和阴性对照组，在小鼠腹腔A.baumannii感染5min后，向利舒地尔治疗组小鼠腹腔给予分别给予5mg/kg和10mg/kg的利舒地尔，而阴性对照组小鼠则腹腔给予同等剂量的溶剂(蒸馏水)；同时选取健康小鼠，设置空白对照组和利舒地尔对照组，其中，向利舒地尔对照组小鼠腹腔给予10mg/kg的利舒地尔，向空白对照组小鼠腹腔给予同等剂量的溶剂(蒸馏水)。观察各组小鼠的72h生存率，观察结果见图20。
由图20可见，利舒地尔对照组和空白对照组小鼠的72h生存率均为100％，表明利舒地尔对小鼠无毒害作用；阴性对照组小鼠在腹腔A.baumannii感染后约24h即全部死亡，72h生存率为0％；而利舒地尔治疗组(10mg/kg)小鼠的72h生存率达到了44.4％，利舒地尔治疗组(5mg/kg)小鼠的72h生存率达到了33.3％。表明，在腹腔A.baumannii感染后给予利舒地尔能够显著提高腹腔A.baumannii感染小鼠的生存率(**表示p＜0.01，*表示p＜0.05)。
实施例6
为验证利舒地尔在治疗肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染中的作用，先采用肺炎链球菌感染小鼠肺部，构建肺部感染小鼠模型；将肺部感染小鼠分为利舒地尔治疗组(5mg/kg)和阴性对照组，在小鼠肺部感染肺炎链球菌5min后，向利舒地尔治疗组小鼠肺部给予5mg/kg利舒地尔，而阴性对照组小鼠则腹腔给予同等剂量的溶剂(蒸馏水)；同时选取健康小鼠，设置空白对照组和利舒地尔对照组，其中，向利舒地尔对照组小鼠肺部给予5mg/kg的利舒地尔，向空白对照组小鼠腹腔给予同等剂量的溶剂(蒸馏水)。观察各组小鼠的72h生存率，观察结果见图21。
由图21可见，利舒地尔对照组和空白对照组小鼠的72h生存率均为100％，表明利舒地尔对小鼠无毒害作用；阴性对照组小鼠在肺部感染肺炎链球菌后约24小时即全部死亡，72h生存率为0％；而利舒地尔治疗组(5mg/kg)小鼠的72h生存率达到了33.3％。表明，在肺部肺炎链球菌感染后给予利舒地尔能够显著提高肺炎链球菌感染小鼠的生存率(**表示p＜0.01，*表示p＜0.05)。
Claims (3)
1.利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用，其特征在于，所述的细菌感染是由大肠杆菌(Escherichia.coli)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter.baumannii)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)中的至少一种引起的。
2.如权利要求1所述的利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用，其特征在于，所述的利舒地尔的结构式如式(Ⅰ)所示：
3.利舒地尔在制备细菌感染引起的脏器损伤的治疗药物中的应用，其特征在于，所述的利舒地尔的结构式如式(Ⅰ)所示：
所述的脏器损伤包括肝脏损伤、肺脏损伤、肾脏损伤和脾脏损伤中的至少一种。
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