CN101829129B - 兽用复方硫酸庆大霉素注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液及其制备方法。主要由硫酸庆大霉素、氧氟沙星、安乃近、甲氧苄啶，有机溶剂和注射用水组成。本发明作为一种兽用专用复方制剂，主要用于治疗猪流行性腹泻、传染性胃肠炎、仔猪副伤寒、仔猪黄白痢、仔猪水肿病；禽大肠杆菌病、禽伤寒、副伤寒等肠道疾病。具有使用方便、疗程短、耐药性低等优点。

Description

兽用复方硫酸庆大霉素注射液及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液及其制备方法，属于兽用药注射液技术领域。

(二)背景技术

硫酸庆大霉素(Gentamycin Sulfate)是氨基糖苷类药物中，抗菌谱广，抗菌活性较中的药物，对革兰氏阴性菌中的绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、布鲁氏杆菌等作用强，抗绿脓杆菌的作用尤为突出。

氧氟沙星(Ofloxacin)对多数革兰氏阴性和阳性菌、某些厌氧菌和支原体有广谱的抗菌活性，对庆大霉素耐药的绿脓杆菌有良好的抗菌作用，抗菌活性强，生物利用度高，用于敏感菌引起的肠道感染、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染；用于支原体与细菌混合感染。

安乃近(Metamizole Sodium)本品解热、镇痛作用强而快，肌肉注射后10-20分钟出现药效，有较强的抗炎、抗风湿作用，临床上常用作解热、镇痛、抗风湿药，可较快的缓解腹痛症状，但不影响肠蠕动。

甲氧苄啶(Trimethoprim)(TMP)，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻断敏感叶酸代谢和利用，从而防碍菌体核酸合成。单用易引起细菌耐药性，多与磺胺药和抗生素类药合用，可增强药物的作用达数十倍，甚至出现杀菌作用，而且可减少耐药菌株也可抑制。甲氧苄啶注射后吸收迅速，用药2-3小时血中可达有效抑菌浓度，广泛分布于各组织和体液中，在肝、肾、肺、皮肤中的浓度可超过血中浓度，在酸性介质组织中分布较多，主要从肾中排出，在酸性尿中排出增多，少量从乳汁、胆汁排泻。用于消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染。

注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不以过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液及其制备方法。

本发明将硫酸庆大霉素、氧氟沙星、安乃近、甲氧苄啶有效成分用有机溶剂和注射用水配成复方制剂，用于治疗猪流行性腹泻、传染性胃肠炎、仔猪副伤寒、仔猪黄白痢、仔猪水肿病；禽大肠杆菌病、禽伤寒、副伤寒等肠道疾病。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，标本兼治，而且使用方便，疗程短，耐药性低。

本发明的技术方案如下：

一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液，原料重量份组成如下：

硫酸庆大霉素2-6份，氧氟沙星2-6份，安乃近10g-30份，亚硫酸氢钠0.1-0.2份，甲氧苄啶1-4份，乙二胺四乙酸二钠0.02-0.05份，N，N-二甲基甲酰胺15-30份，丙二醇10-20份，冰醋酸3-10份，注射用水40-70份。

优选的，兽用复方硫酸庆大霉素注射液，原料重量份组成如下：

硫酸庆大霉素4份，氧氟沙星2份，甲氧苄啶1.5份，安乃近30份，亚硫酸氢钠0.15份，乙二胺四乙酸二钠0.04份，N，N-二甲基甲酰胺20份，丙二醇15份，冰醋酸3.5份；注射用水40份。

前述复方硫酸庆大霉素注射液的制备方法，步骤如下：

1)用N，N-二甲基甲酰胺溶解甲氧苄啶后，得甲氧苄啶溶液；

2)用注射用水、冰醋酸适量溶解氧氟沙星后，得氧氟沙星溶液；

3)将安乃近、硫酸庆大霉素、亚硫酸氢钠分别溶解于适量注射用水中，得安乃近溶液、硫酸庆大霉素溶液、亚硫酸氢钠溶液、乙二胺四乙酸二钠溶液；再将安乃近溶液、硫酸庆大霉素溶液、亚硫酸氢钠溶液、乙二胺四乙酸二钠溶液混合，得混合液；

4)将步骤1)制得的甲氧苄啶溶液、步骤2)制得的氧氟沙星溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合液中，再加入丙二醇，充分搅拌均匀，加入剩余量的注射用水，用余量的冰醋酸调pH值为3.5-4.0，用0.22-0.45um的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15mpa灭菌15-20分钟，即得兽用复方硫酸庆大霉素注射液。

以上各原料组分均为医用市售产品。

以上各步骤中的溶解用水及冰醋酸的加量均为溶解量，按现有技术掌握即可。

本发明的技术效果如下：

1、硫酸庆大霉素(Gentamycin Sulfate)是氨基糖苷类药物中，抗菌谱广，抗菌活性较中的药物，对革兰氏阴性菌中的绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、布鲁氏杆菌等作用强，抗绿脓杆菌的作用尤为突出；氧氟沙星(Ofloxacin)对多数革兰氏阴性和阳性菌、某些厌氧菌和支原体有广谱的抗菌活性，对庆大霉素耐药的绿脓杆菌有良好的抗菌作用，抗菌活性强，生物利用度高，用于敏感菌引起的肠道感染、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染；用于支原体与细菌混合感染；二者的有机结合，可以进一步拓宽抗菌谱，增强抗菌作用。

2、加入甲氧苄啶(TMP)，使硫酸庆大霉素、氧氟沙星抗菌作用增强数倍至数十倍。

3、加入安乃近，可起到解热、镇痛、消炎作用，快速缓解表面症状。

4、本发明所述注射液pH值3.5-4.0，即能满足机体的适应性要求，加速机体组织对药物的吸收，减少局部刺激，又可维持药液的稳定性和最大抗菌活性，保证质量，确保疗效。

本发明的技术特点是通过各有效成分的合理配比起到增效作用，并通过适当的溶剂和配制步骤获得稳定性好的注射液产品。

(四)具体实施方式

下面结合实施例对本发明技术的实施详加说明，但保护范围不限于此。

实施例中各原料说明如下：硫酸庆大霉素，烟台只楚药业有限公司售；氧氟沙星，浙江新昌国邦兽药厂售；安乃近，山东新华制药有限公司；甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)，寿光市圣邦生物科技有限公司售。

实施例1

一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液，含有如下组分，均为重量份：

硫酸庆大霉素4份，氧氟沙星2份，甲氧苄啶1.5份，安乃近30份，亚硫酸氢钠0.15份，乙二胺四乙酸二钠0.04份，N，N-二甲基甲酰胺20份，丙二醇15份，冰醋酸3.5份；注射用水40份。

前述兽用复方硫酸庆大霉素注射液的制备方法，步骤如下：

1)用N，N-二甲基甲酰胺20份溶解甲氧苄啶1.5份后，得甲氧苄啶溶液；

2)用冰醋酸2份、注射用水5份溶解氧氟沙星2份后，得氧氟沙星溶液；

3)将安乃近30份溶解于注射用水25份中，得安乃近溶液；将硫酸庆大霉素4份溶解于注射用水5份中，得硫酸庆大霉素溶液；将亚硫酸氢钠0.15份溶解于注射用水2.5份中，得亚硫酸氢钠溶液；将乙二胺四乙酸二钠0.04份溶解于注射用水2.5份中，得乙二胺四乙酸二钠溶液；再将制得的安乃近溶液、硫酸庆大霉素溶液、亚硫酸氢钠溶液、乙二胺四乙酸二钠溶液混合，得混合液；

7)将步骤1)制得的甲氧苄啶溶液、步骤2)制得的氧氟沙星溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合液中，再加入丙二醇15份，充分搅拌均匀，加入剩余量的注射用水，用剩余量冰醋酸1.5份调pH值为3.8，用0.22-0.45um的有机滤膜过滤，得滤液；

将步骤7)制得的滤液在121℃、0.15mpa灭菌15-20分钟，即得兽用复方硫酸庆大霉素注射液。

表1本发明(实验例1)临床治疗效果

表2本发明与硫酸庆大霉素注射液临床治疗比较试验结果

本发明临床试验情况如下：

试验方法：

受治动物按体重每公斤，第一天注射一次兽用复方硫酸庆大霉素注射液0.1ml/kg，第二天改用药物饮水，继续治疗三天，药物饮水配置是取兽用复方硫酸庆大霉素注射液100ml，兑水100kg，按动物每kg体重0.1ml复方硫酸庆大霉素注射液的用药量每天供动物药物饮水，然后按常规方法检测。

具体应用例：

孙某喂养育肥猪500头，1月龄突然发病，表现为严重腹泻，粪便呈淡黄色、黄褐色、淡绿色不等，体温稍高，40℃左右，精神沉郁，食欲下降寒战，喜扎堆或钻草窝，有的腹部出现丘疹状丘疹。用本发明注射液治疗，注射两次后，腹泻明显减轻，第二天加上药物饮水，继续治疗，三天后，基本康复，治愈率达98.50％。

安全性试验结果：注射后无异常死亡。观察30天，给药后的猪群长势良好，无任何疾病发生，对照组死亡2只。

通过以上实验表明，本发明注射液在临床治疗中对仔猪腹泻及副伤寒等有显著疗效，尤其对初、中期病例起效迅速；对畜禽其他细菌性病疾病也有很好的治愈效果。

对比治疗结果表明，本发明注射液治疗对鸡大肠杆菌病的治愈率为97.2％，高于对照组，优于硫酸庆大霉素注射液组。

安全试验证明，本发明未显出毒副作用。

实施例2

一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液，含有如下组分，均为重量份：

硫酸庆大霉素2份，氧氟沙星4份，甲氧苄啶2份，安乃近10份，亚硫酸氢钠0.1份，乙二胺四乙酸二钠0.02份，N，N-二甲基甲酰胺35份，丙二醇15份，冰醋酸6份；注射用水30份。

制备步骤同实施例1，得兽用复方硫酸庆大霉素注射液，pH为3.7。

表3本发明(实验例2)临床治疗效果

表4本发明与硫酸庆大霉素注射液临床治疗比较试验结果

实施例3

一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液，含有如下组分，均为重量份：

硫酸庆大霉素5份，氧氟沙星5份，甲氧苄啶2.5份，安乃近30份，亚硫酸氢钠0.2份，乙二胺四乙酸二钠0.04份，N，N-二甲基甲酰胺25份，丙二醇10份，冰醋酸7.5份；注射用水25份。

制备步骤同实施例1，得兽用复方硫酸庆大霉素注射液，pH为3.9。

表5本发明(实验例3)临床治疗效果

表6本发明与硫酸庆大霉素注射液临床治疗比较试验结果

实施例4.一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液，含有如下组分，均为重量份：

硫酸庆大霉素6份，氧氟沙星6份，甲氧苄啶4份，安乃近10份，亚硫酸氢钠0.2份，乙二胺四乙酸二钠0.04份，N，N-二甲基甲酰胺40份，丙二醇10份，冰醋酸10份；注射用水22份。

制备步骤同实施例1，得兽用复方硫酸庆大霉素注射液，pH为4.0。

表7本发明(实验例4)临床治疗效果

表8本发明与硫酸庆大霉素注射液临床治疗比较试验结果

对照组：不用药物治疗，硫酸庆大霉素治疗组试验方法与兽用复方硫酸庆大霉素注射液组相同。

以下是实施例1-4产品的稳定性实验结果：

稳定性试验方法：兽用复方硫酸庆大霉素注射液(10ml普通注射安瓿瓶盛装)置于恒温箱(温度38℃～42℃，湿度70％～80％)内加速试验三个月，在生产时、存放一个月、存放二个月及存放三个月各取样一次，对其性状、pH值、药效成分含量进行检测。

表9实施例1兽用复方硫酸庆大霉素注射液稳定性

保存时间	性状	pH值	硫酸庆大霉素(含量)标示量％	氧氟沙星(含量)标示量％	安乃近(含量)标示量％	甲氧苄啶(含量)标示量％
							0个月	淡黄色澄明液体	3.3	101.2	100.1	99.7	99.8
1个月	淡黄色澄明液体	3.3	99.2	98.9	98.7	99.8
							2个月	淡黄色澄明液体	3.3	97.2	97.3	97.2	97.2
3个月	淡黄色澄明液体	3.3	94.2	95.4	95.7	95.3

表10实施例2兽用复方硫酸庆大霉素注射液稳定性

保存时间	性状	pH值	硫酸庆大霉素(含量)标示量％	氧氟沙星(含量)标示量％	安乃近(含量)标示量％	甲氧苄啶(含量)标示量％
							0个月	淡黄色澄明液体	3.5	101.2	100.1	99.7	99.8
1个月	淡黄色澄明液体	3.5	101.2	100.1	99.7	99.8
							2个月	淡黄色澄明液体	3.5	101.1	100.0	99.5	99.7
3个月	淡黄色澄明液体	3.5	101.1	100.0	99.5	99.7

表11实施例3兽用复方硫酸庆大霉素注射液稳定性

保存时间	性状	pH值	硫酸庆大霉素(含量)标示量％	氧氟沙星(含量)标示量％	安乃近(含量)标示量％	甲氧苄啶(含量)标示量％
							0个月	淡黄色澄明液体	3.7	101.1	100.2	99.8	99.9
1个月	淡黄色澄明液体	3.7	101.1	100.2	99.8	99.9
							2个月	淡黄色澄明液体	3.7	101.1	100.1	99.8	99.9
3个月	淡黄色澄明液体	3.7	101.0	100.1	99.7	99.8

表12实施例4兽用复方硫酸庆大霉素注射液稳定性

保存时间	性状	pH值	硫酸庆大霉素(含量)标示量％	氧氟沙星(含量)标示量％	安乃近(含量)标示量％	甲氧苄啶(含量)标示量％
							0个月	淡黄色澄明液体	3.9	101.2	100.2	99.7	99.8
1个月	淡黄色澄明液体	3.9	101.2	100.2	99.7	99.8
							2个月	淡黄色澄明液体	3.9	101.0	100.2	99.6	99.7
3个月	淡黄色澄明液体	3.9	101.0	100.1	99.6	99.7

从以上数据可以看出，在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化符合国家兽药标准有效成分为标示量90％～110％范围内的规定。结果表明，在40±2℃，75±5％条件下，pH值在3.5～4.0之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。在常规储存条件下可保存两年。

Claims (2)

1.一种兽用复方硫酸庆大霉素注射液，其特征在于，原料重量份组成如下：

硫酸庆大霉素4份，氧氟沙星2份，甲氧苄啶1.5份，安乃近30份，亚硫酸氢钠0.15份，乙二胺四乙酸二钠0.04份，N，N-二甲基甲酰胺20份，丙二醇15份，冰醋酸3.5份；注射用水40份。

2.权利要求1所述的兽用复方硫酸庆大霉素注射液的制备方法，步骤如下：

1)用N，N-二甲基甲酰胺溶解甲氧苄啶后，得甲氧苄啶溶液；

2)用注射用水、冰醋酸适量溶解氧氟沙星后，得氧氟沙星溶液；

3)将安乃近、硫酸庆大霉素、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠分别溶解于适量注射用水中，得安乃近溶液、硫酸庆大霉素溶液、亚硫酸氢钠溶液、乙二胺四乙酸二钠溶液；再将安乃近溶液、硫酸庆大霉素溶液、亚硫酸氢钠溶液、乙二胺四乙酸二钠溶液混合，得混合液；

4)将步骤1)制得的甲氧苄啶溶液、步骤2)制得的氧氟沙星溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合液中，再加入丙二醇，充分搅拌均匀，加入剩余量的注射用水，用余量的冰醋酸调pH值为3.5-4.0，用0.22-0.45μm的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15Mpa灭菌15-20分钟，即得兽用复方硫酸庆大霉素注射液。