CN104208049A - 布罗波尔及其类似物在制备药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及布罗波尔及其类似物在制备抗菌药物中的应用，属医药领域。布罗波尔化学名称为：2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇，其类似物为2，2-二溴-2-硝基乙醇。该产品对细菌、耐药细菌，特别是多重耐药细菌具有良好的抑制活性，可治疗多种常见的畜禽细菌性感染。

Description

布罗波尔及其类似物在制备药物中的应用

技术领域

本发明涉及布罗波尔及其类似物在药物中的应用，属医药领域。

背景技术

随着抗菌药物在养殖业上的大量长期使用，已产生了十分严峻的细菌耐药形势。相关文献对近5年山西省六个地区分离得到的62株鸡源大肠杆菌进行耐药性实验，结果耐药性非常严重，以多重耐药为主，即对一种药物耐药对其它即使没有使用过的药物也有耐药性。耐11-20种抗菌药物的菌株占87.1％以上。耐药率最高的是痢特灵占96.8％；依次为林可霉素95.2％，复方磺胺93.4％。对氨苄青霉素、青霉素、阿莫西林、红霉素、链霉素、恩诺沙星、多西环素的耐药率为80.6％～88.7％；对安普霉素、呋喃妥因、司帕沙星、氯霉素的耐药率为70.9％～75.8％(中国动物保健，2012年期24～26页)。目前，多重耐药性细菌感染是动物致病、致死的主要因素之一，给养殖业带来巨大的损失。

虽然近年来研究出了一些高抗菌活性化合物，如头孢吡肟、法罗培南等，但这些化合物价格太高，为每公斤几千元至几万元，并且多为人类用药，政策上不允许用于兽药。因此，寻找抗菌活性好，临床效果好，价格适中的，与人类用药不交叉的抗菌药物，是目前医药行业的当务之急。

布罗波尔通常用于工业循环水、造纸纸浆、涂料等杀菌剂，英国药典2001版规定可作为外用药品的辅料，作防腐剂用，其化学名称为：2-溴-2-硝基-1.3-丙二醇。其类似物是2.2-二溴-2-硝基乙醇，用作工业循环水、工业冷却水的杀菌灭藻。这两种化合物国内有多家企业供应，价格便宜。

虽然布罗波尔及其类似物具有较好的体外抗菌活性，但它们对动物源的耐药菌，特别是多重耐药菌有无较好的抗菌活性，未见报道过。也未见过这两种化合物对细菌感染，特别是多重耐药细菌感染的动物进行治疗的报道。一种化合物有体外抗菌活性，不能推知其有体内抗菌活性，从而发挥其治疗作用。因为体内过程十分复杂，受诸如吸收、分布、代谢、蛋白结合率、肝脏首过作用等因素影响，当然也受化合物毒性的限制。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明目的在于提供布罗波尔或其类似物在动物源耐药菌，特别是多重耐药菌抗菌药物中的应用，对动物进行治疗。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

将布罗波尔或其类似物以单味或复方应用于制备抗菌或耐药菌或多重耐药菌药物中。优选在制备抗大肠杆菌或耐药性大肠杆菌或多重耐药性大肠杆菌的抗菌药物中应用。优选在制备抗支原体或耐药性支原体或多重耐药性支原体的抗菌药物中应用。优选在制备抗沙门氏菌或耐药性沙门氏菌或多重耐药性沙门氏菌抗菌药物中应用。优选在制备抗副猪嗜血杆菌或耐药性副猪嗜血杆菌或多重耐药性副猪嗜血杆菌抗菌药物中应用。优选在制备抗链球菌或耐药性链球菌或多重耐药性链球菌抗菌药物中应用。优选在制备抗巴氏杆菌抗菌药物中应用。优选在制备抗胸膜肺炎放线杆菌的抗菌药物中应用。所述药物以布罗波尔或其类物作为活性组分制成单味或复方，以口服剂型或非肠胃道剂型给药。

本发明对布罗波尔及其类似物做了药敏试验，试验表明其对耐药菌，特别是多重耐药菌具有很好的抑菌活性，将其应用于动物源耐药菌，特别是多重耐药菌抗菌药物中对动物进行治疗，发掘了其新的医药用途，开拓了一个新的应用领域。本发明优点在于：本发明原料来源丰富、价廉，无明显毒副作用，可制成口服剂型、非胃肠道给药剂型。通过口服剂型或非肠胃道剂型给药，治疗细菌或耐药菌或多重耐药菌动物机体疾病，药物能分布到感染组织、器官，有很好的治疗效果。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的实质，下面以布罗波尔及其类似物的药理实验及临床试验及结果说明其在制药领域中的新用途。

一、制剂制备

1、布罗波尔可溶性粉的制备：取布罗波尔1000g，与4000g无水葡萄糖混匀，分装成100g/袋，备用。

2、2，2-二溴-2-硝基乙醇可溶性粉的制备：2，2-二溴-2-硝基乙醇1Kg，与19Kg100目葡萄糖混合，60℃干燥3小时，混合均匀，分装成100g/袋，备用。

3、布罗波尔胶囊的制备；将100g布罗波尔60目粉碎，与900g60目无水葡萄糖混合，加入少量硬脂酸镁混合均匀，分装成0.5g/粒，胶囊2000粒，每粒胶囊含布罗波尔50mg，用于口服给药。

布罗波尔及其类似物还可通过常规的制药方法，制成其它不同的剂型。如使用赋形剂、稀释剂、稳定剂、助流剂、矫味剂等，按药剂学常规的方法制成片剂、颗粒剂、散剂、口服液或糖浆剂等口服剂型，也可以用适当的溶媒制成非口服给药剂型。

二、药敏实验

1、试剂 carry-blair运输培养基购自青岛日水生物技术有限公司，LB肉汤、伊红美蓝琼脂、营养琼脂、米勒-海顿肉汤(MHM)均购自杭州博微生物技术有限公司。

2、药物 氨苄西林、恩诺沙星、头孢噻呋、庆大霉素、土霉素购自郑州克尔泰生物科技有限公司。布罗波尔、2.2-二溴-2-硝基乙醇均购自潍坊裕凯化工有限公司。

3、器材 恒温培养箱、超净工作台、电子天平和96孔培养板等。

4、实验用菌 二株鸡源大肠杆菌，二株猪源大肠杆菌均来源于患大肠杆菌病动物，由河南农业大学牧医工程学院提供，均为多重耐菌。

5、药敏实验 采用微量肉汤稀释法(陈秀枢等，中华庆学检验杂志，1994，17(2)：95～98)，测定7种药物对大肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)，按美国临床实验室标准化委员会(CLSI)2009版推荐的判断标准及中国兽医药品监察所标准进行耐药性判断(表1)。实验结果见表2。

表1药物敏感性试验判定标准        (mg/l)

药物	敏感	中介	耐药
				氨苄西林	≤8	16	≥32
恩诺沙星	0.25≤	0.5～1	≥2
				头孢噻呋	2≤	4	≥8
庆大霉素	4≤	8	≥16
				土霉素	4≤	8	≥16

表2各种药物的最小抑菌浓度(mg/l)

由表1，表2可见，临床上常用的5种抗菌药，已产生了非常严重的耐药性，并且是多重耐药性，如恩诺沙星的最小抑菌浓度已提高了500倍至1000倍，这样的药物实际上对耐药菌来说，已失去了临床应用意义，布罗波尔及其类似物2.2-二溴-2-硝基乙醇的抗耐药菌，特别是多重耐药菌的活性明显优于这5种抗菌药物。

三、临床实验

对畜禽细菌、多重耐药细菌感染的常见多发病进行了临床实验。

1、对多重耐药大肠杆菌病的治疗

①2011年11月，河南省原阳县某个体养鸡场，饲养肉鸡3000羽，5周龄有300只鸡出现食欲减退、咳嗽、排黄绿色稀便等症状，同时伴有鸡只死亡。分别使用阿莫西林、环丙沙星、土霉素、多西环素治疗，效果不佳。由于使用了4种抗菌药物均无效，经兽医检查，确诊为多重耐药性大肠杆菌感染病。

取出100只病鸡，就地单独饲养，每天让鸡饮用0.1％质量百分浓度的布罗波尔水溶液3-4小时，连续给药2天，精神好转，采食量上升，鸡群停止死亡，再给药一天治愈。

②2012年3月，河南原阳县某个体养鸡场，饲养2500只伊沙褐蛋鸡，于35周龄陆续发生腹泻、死亡，病程共10天，发病率、病死率分别为86.7％、54.4％，期间曾用过氧氟沙星、阿米卡星、庆大霉素、氟苯尼考治疗，均无效，经兽医检查确诊为多重耐药性大肠杆菌感染。取出100只病鸡就地单独饲养，每天给予0.1％质量百分浓度的2，2-二溴-2-硝基乙醇3-4小时饮水，连续使用3天，鸡只停止死亡，采食量、产蛋量回升，治愈。

2、对多重耐药性支原体病的治疗

2012年4月，河南中牟县某个体户养肉鸡5000只，发生了疾病。症状为病鸡眼结膜发炎、流泪，混有泡沫状分泌物；有些病鸡还呈蹲坐姿、腹泻、排白色或黄绿色稀便，不断有鸡只死亡，曾用红霉素、强力霉素、恩诺沙星治疗，效果不佳。经兽医检查，确诊为多重耐药性支原体病。

取出病鸡100只，就地单独饲养，每天给予0.1％质量百分浓度布罗波尔水溶液饮用3-4小时，连用3天，死亡停止，采食量增加，恢复健康。

3、对多重耐药性沙门氏菌病的治疗

2012年5月，河南省中牟县某农户养肉鸡2000只，20日龄，出现每天死亡约50只鸡的病情。症状为精神不振，食欲减退或废绝，呼吸困难，头和翅下垂，严重下痢，排出含有黄色汽泡或乳白色稀便，不愿走动，共济失调。曾用林可霉素、氟苯尼考、洛美沙星、复方新诺明治疗，无效。经兽医检查，诊断为多重耐药性沙门氏菌病。

取出100只，就地单独饲养，每天给予0.1％质量百分浓度布罗波尔水溶液饮用3-4小时，连续4天，症状消除，不再有鸡只死亡，精神好转，采食量恢复，治愈。

4、对猪巴氏杆菌病的治疗

2013年3月，河南省鹿邑县某个体养猪场，养6月龄猪150头，其中有90头出现如下症状：气喘，呼吸困难，食量减少，体温40.5～42℃不等，拉稀便，恶臭。经兽医检查，确诊为传染性猪巴氏杆菌感染。对病猪迅速隔离到200米外的其他棚圈内。90头猪按30mg/kg体重给予口服布罗波尔胶囊剂，每天一次，连用5～7天，病情逐渐好转，直到治愈。

5、对副猪嗜血杆菌的治疗

2012年8月，河南省太康县某个体养猪场养断奶仔猪145头，其中100头发病。症状为：精神沉郁，食欲下降，体温40.5～42℃，伴有咳嗽，呼吸困难，鼻孔有粘液性及浆液性分泌物，跛行，关节肿胀，侧卧或颤抖，共济失调。畜主试用安乃近、环丙沙星、阿莫西林、复方新诺明等药物治疗，效果不佳，有8头死亡。经兽医检查，诊断为多重耐药性副猪嗜血杆菌感染。隔离80头病猪单独饲养，按30mg/kg体重给予布罗波尔口服胶囊，每天一次，连续3天，无病猪死亡，状况明显好转，采食量回升，给药至第7天，基本痊愈。

6、对链球菌的治疗

2012年6月，河南省太康县某个体户养三黄鸡500只，105只发病，不断有鸡只死亡，症状为：鸡不愿活动，精神萎靡，嗜睡，食欲下降，羽毛松乱，腹泻，流泪，有的出现神经症状，阵发性转圈，角弓反张。用土霉素、复方新诺明、环丙沙星等治疗，效果不佳。兽医检查诊断为链球菌病，并且已多重耐药。取出60只病鸡，就地单独饲养，每天给予0.1％质量百分浓度布罗波尔水溶液自由饮用3-4小时，连用3天，无一死亡，病情逐渐好转，采食量回升，用药5天时基本恢复正常。

7、对胸膜肺炎放线杆菌引起的疾病的治疗

2012年11月，河南省鹿邑县某个体养猪场养150头2-3月龄仔猪，发病症状为：病初精神沉郁，食欲减退，发热畏寒，有的轻泻、呕吐，继而呼吸急促乃至困难，张口伸舌，呈犬坐式，有的全身发绀，有的耳、鼻、四肢末端皮肤呈蓝紫色，有的倒地死亡，死亡猪口鼻流出带血的泡沫样分泌物，对患猪测温，体温高达40.5～42℃。经兽医诊断为胸膜肺炎放线杆菌引起的肺炎。对表现症状的100头仔猪全部隔离治疗，按30mg/kg体重给予布罗波尔口服胶囊，每天一次，连用3天，没有忠猪死亡，症状减轻，采食回升，再用2天药，基本痊愈。

由上可以看出，本发明对细菌、耐药细菌，特别是多重耐药细菌具有良好的抑制活性，可治疗多种常见的畜禽细菌性感染。

Claims (9)

1.布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分，以单味或复方在制备抗菌或耐药菌或多重耐药菌药物中应用；布罗波尔化学名称为：2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇，其类似物为2，2-二溴-2-硝基乙醇。

2.如权利要求1所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其用于制备抗大肠杆菌或耐药性大肠杆菌或多重耐药性大肠杆菌的抗菌药物。

3.权利要求1所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其用于制备抗支原体或耐药性支原体或多重耐药性支原体的抗菌药物。

4.权利要求1所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其用于制备抗沙门氏菌或耐药性沙门氏菌或多重耐药性沙门氏菌抗菌药物。

5.权利要求1所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其用于制备可抗副猪嗜血杆菌或耐药性副猪嗜血杆菌或多重耐药性副猪嗜血杆菌的抗菌药物。

6.权利要求1所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其用于制备抗链球菌或耐药性链球菌或多重耐药性链球菌的抗菌药物。

7.权利要求1所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其用于制备抗巴氏杆菌的抗菌药物。

8.权利要求1所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其用于制备抗胸膜肺炎放线杆菌的抗菌药物。

9.权利要求1-8其中之一所述布罗波尔或其类似物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，将其制成口服给药剂型或非肠胃道给药剂型。