CN101658526B - 兽用复方恩诺沙星注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用复方恩诺沙星注射液及其制备方法。主要由恩诺沙星、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺、泰乐菌素，有机溶剂和注射用水组成。本发明作为一种兽用专用复方制剂，用于治疗畜禽细菌和支原体感染所致的呼吸系统、消化系统及皮肤软组织的各种感染性疾病，特别是由嗜血杆菌引起的猪、禽的副嗜血杆菌病有特效。具有使用方便、疗程短、耐药性低等优点。

Description

兽用复方恩诺沙星注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兽用复方恩诺沙星注射液，特别是一种由恩诺沙星、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼新葡甲胺、泰乐菌素做成的复方制剂及其制备方法。

背景技术

恩诺沙星(Enrofloxacin)，是新一代喹诺酮类药物的代表，被指定为动物专用药，对多种细菌引起的各种感染有显著疗效，特别是对各种霉形体的杀伤力显著高于喹诺酮类其它药物和各种已使用多年的泰乐菌素、泰牧霉素等药物，广谱、高效、低毒、吸收良好、给药方便。对大多数菌株的MIC均低于1μg/ml，对敏感菌有明显的抗菌后效应(PAE)。适用于牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病，主要用于支原体病、巴氏杆菌病、嗜血杆菌、大肠杆菌病、沙门氏菌、链球菌病等。特别是在治疗嗜血杆菌引起的猪、禽疾病方面具有起效快，疗效高的特点。

磺胺甲噁唑是广谱抑菌剂，对多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都有效，在血中的浓度维持时间较长，用于治疗各种动物敏感菌所致的全身感染，是治疗嗜血杆菌引起的肺炎、支气管炎的首选药物。

增效因子选用甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)，能大大增强多种抗生素和磺胺类、喹诺酮类药物的抗菌活性，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻断敏感叶酸代谢和利用，从而防碍菌体核酸合成。TMP主要从尿中排出，24小时内排出总量的40～60％，也可从粪、乳汁、胆汁排泄。

氟尼辛葡甲胺是一种强效环氧化酶抑制剂，具有镇痛、解热、抗炎和抗风湿作用。其镇痛作用是通过抑制外周的前列腺素或其痛觉增敏物质的合成或它们共同作用，从而阻断痛觉冲动传导所致；外周组织的抗炎作用可能是通过抑制环氧化酶、减少前列腺素前体物质形成，以及抑制其他介质引起局部炎症反应所致。不影响马的胃肠道蠕动，并能改善败血性休克动物的血液动力学。主用于家畜及小动物的发热性、炎性疾患，肌肉痛和软组织痛等。通过注射给药可以有效控制牛呼吸道疾病和内毒素血证所致的高热；马和犬的发热；马、牛、犬的内毒素血症所致的炎症；马属动物的骨骼肌炎症及疼痛。给药后2小时起效，12-16小时达到最佳效果，作用可持续36小时。牛、猪、犬等动物血管外给药也能迅速吸收。本品因血浆蛋白结合率高，与其他药物联合应用时，氟尼新可能置换与血浆蛋白结合的其他药物或者自身被其他药物所置换，以致被置换的药物作用增强，从而起到增效作用。临床主用于家畜及小动物的发热性、炎性疾患，肌肉痛和软组织痛，如犬的发热、内毒素炎症及败血症。

泰乐菌素属大环内酯类动物专用抗菌药物，主要对多数格兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、厌氧菌级军团菌、支原体、衣原体有良好作用。属生长期速效抑菌剂。在高浓度下，具有杀菌作用，在较高的pH(7.8～8.0)范围内，抗菌活性可明显增强。是大环内酯类中对支原体作用最强的药物之一，主要用于防治猪、禽支原体病，如鸡的慢性呼吸道病和传染性窦腔炎及猪的支原体肺炎和支原体关节炎等。

注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不以过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。

中国专利文献CN 101011402A(申请号：200710056728.6)公开了一种复方磺胺二甲嘧啶钠注射液及其制备方法。该注射液由以下组分构成：磺胺二甲嘧啶钠5-20份、磺胺甲恶唑钠5-20份、恩诺沙星1-3份、TMP0.5-3份；是用下述方法制成：先按重量称取各个药物组分；然后将所述磺胺二甲嘧啶钠、磺胺甲恶唑钠、恩诺沙星依次溶于水中，适当加入助溶剂，搅拌至澄明；将所述TMP加入是以溶剂中搅拌溶解，合并上述溶液，混合均匀，用乙醇胺调节酸碱度；加入活性炭搅拌吸附15-20min，加注射用水至1000份，即得。但该组合物中没有使用氟尼辛葡甲胺，主要适用于猪的感染性疾病，存在适用范围小、抗菌性能差等缺点。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种兽用复方恩诺沙星注射液及其制备方法。

本发明将恩诺沙星、磺胺甲噁唑、TMP、氟尼辛葡甲胺、泰乐菌素配伍成复方制剂，用于治疗畜禽细菌和支原体感染所致的呼吸系统、消化系统及皮肤软组织的各种感染性疾病，特别是对由嗜血杆菌引起的猪、禽的副嗜血杆菌病有特效。

本发明的技术方案如下：

一种兽用复方恩诺沙星注射液，原料组分如下：

恩诺沙星6-13g，磺胺甲噁唑6-12g，甲氧苄啶4-8g，氟尼辛葡甲胺0.3-0.5g，泰乐菌素5-10g，有机溶剂55-65g，注射用水3-5g；

所述的有机溶剂为苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮，苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮重量比为(1-2)∶(1-2)∶(1-2)∶(2-5)。

前述兽用复方恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下：

1)将恩诺沙星溶解于苯甲醇中，得恩诺沙星溶液；

2)将磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺与N，N-二甲基甲酰胺、α-吡咯烷酮混合溶解，得磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液；

3)将泰乐菌素溶解于乙醇中，得泰乐菌素溶液；

4)将步骤1)制得的恩诺沙星溶液、步骤2)制得的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液、步骤3)制得的泰乐菌素溶液混合，搅拌均匀，加入注射用水，调pH值为9.4-10.0(优选使用氢氧化钠溶液调pH)，用0.22-0.45um的有机滤膜过滤，得滤液；

将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15MPa灭菌15-20分钟，即得兽用复方恩诺沙星注射液。

前述的制备方法，步骤1)中所述苯甲醇、步骤3)中所述乙醇、步骤2)中所述N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮的重量比为(1-2)∶(1-2)∶(1-2)∶(2-5)。

前述的制备方法，在优选的方案中，所述步骤4)中调pH为9.7-9.8。

本发明pH值调节剂可按本领域现有技术，优选氢氧化钠溶液。

以上各原料组分均为医用市售产品。

本发明的技术效果如下：

1、恩诺沙星为动物专用药，它不仅具有广谱、高效、低毒、吸收良好、给药方便的特点，而且对多种细菌引起的各种感染有显著疗效。适用于牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病，主要用于支原体病、巴氏杆菌病、嗜血杆菌、大肠杆菌病、沙门氏菌、链球菌病等。特别是治疗嗜血杆菌引起的猪、禽的嗜血杆菌病起效快，疗效高。磺胺甲噁唑是一种广谱抑菌剂，对多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都有效，在血中的浓度维持时间较长，用于治疗各种动物敏感菌所致的全身感染，是治疗嗜血杆菌引起的肺炎、支气管炎的首选药物。泰乐菌素是大环内酯类中对支原体作用最强的药物之一，主要用于防治猪、禽支原体病，如鸡的慢性呼吸道病和传染性窦腔炎及猪的支原体肺炎和支原体关节炎等。三者的有机结合即拓宽了抗菌谱，又增强了对嗜血杆菌的靶向作用，标本兼治，一针见效。

2、加入甲氧苄啶(TMP)，使恩诺沙星、磺胺甲噁唑抗菌作用增强了3～6倍。

3、加入解热镇痛药氟尼辛葡甲胺，即可解热镇痛又可起到抗炎和抗风湿作用。

4、本发明所述注射液pH值9.5-10.0，即能满足机体的适应性要求，加速机体组织对药物的吸收，减少局部刺激，又可维持药液的稳定性，和最大抗菌活性，保证质量，确保疗效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案详加说明，但保护范围不限于此。

实施例中各原料说明如下：恩诺沙星，浙江国邦药业有限公司售；泰乐菌素(Tylosin)，宁夏多维泰瑞制药有限公司售；磺胺甲噁唑，寿光富康制药有限公司售；甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)，寿光市圣邦生物科技有限公司售；氟尼辛葡甲胺，重庆通量药业有限公司售。

兽用复方恩诺沙星注射液的试验方法：

该兽用复方恩诺沙星注射液的试验数据如下：受治动物按体重每公斤，第一天注射一次兽用复方恩诺沙星注射液0.1ml/kg，第二天改用药物饮水，继续治疗三天，药物饮水配置是取兽用复方恩诺沙星注射液100ml，兑水100kg，按动物每kg体重0.1ml复方恩诺沙星注射液的用药量每天供动物药物饮水，然后按常规方法检测。

实施例1

一种兽用复方恩诺沙星注射液，含有如下组分，均为重量份：

恩诺沙星10g，磺胺甲噁唑10g，甲氧苄啶5g，氟尼辛葡甲胺0.5g，泰乐菌素10g，苯甲醇10g，乙醇20g，N，N二甲基甲酰胺10g，α-吡咯烷酮20g，注射用水4.5g；

该兽用复方恩诺沙星注射液采用如下步骤制备：

1)将恩诺沙星10g，与苯甲醇10g混合溶解，得到恩诺沙星溶液20g；

2)将磺胺甲噁唑10g、甲氧苄啶5g，氟尼辛葡甲胺0.5g与N，N-二甲基甲酰胺10g、α-吡咯烷酮20g混合溶解，得到磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺的混合溶液45.5g；

3)将乙醇20g溶解泰乐菌素10g，得泰乐菌素溶液30g；

4)将步骤1)制得的恩诺沙星溶液20g与步骤2)制得的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺的混合溶液45.5g，步骤3)制得的泰乐菌素溶液30g混合，加入注射用水4.5g，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调pH值为9.8，用0.45μm的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15MPa灭菌20分钟，测pH值为9.8，即得兽用复方恩诺沙星注射液。

实施例2

一种兽用复方恩诺沙星注射液，含有如下组分，均为重量份：

恩诺沙星6g，磺胺甲噁唑12g，甲氧苄啶4g，氟尼辛葡甲胺0.3g，泰乐菌素8g，苯甲醇15g，乙醇15g，N，N二甲基甲酰胺20g，α-吡咯烷酮15g，注射用水5g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方恩诺沙星注射液，pH为9.5。

实施例3

一种兽用复方恩诺沙星注射液，含有如下组分，均为重量份：

恩诺沙星13g，磺胺甲噁唑6g，甲氧苄啶8g，氟尼辛葡甲胺0.5g，泰乐菌素5g，苯甲醇20g，乙醇10g，N，N二甲基甲酰胺15g，α-吡咯烷酮20g，注射用水3g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方恩诺沙星注射液，pH为9.7。

实施例4

一种兽用复方恩诺沙星注射液，含有如下组分，均为重量份：

恩诺沙星6g，磺胺甲噁唑6g，甲氧苄啶4g，氟尼辛葡甲胺0.3g，泰乐菌素5g，苯甲醇15g，乙醇15g，N，N二甲基甲酰胺15g，α-吡咯烷酮30g，注射用水3g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方恩诺沙星注射液，pH为10。

实施例5

一种兽用复方恩诺沙星注射液，含有如下组分，均为重量份：

恩诺沙星13g，磺胺甲噁唑12g，甲氧苄啶8g，氟尼辛葡甲胺0.5g，泰乐菌素10g，苯甲醇20g，乙醇10g，N，N二甲基甲酰胺15g，α-吡咯烷酮50g，注射用水5g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方恩诺沙星注射液，pH为9.4。

实验例1

本实验随机使用实施例1所得兽用复方恩诺沙星注射液的试验数据如下：

表1本发明临床治疗效果

表2本发明与恩诺沙星注射液临床治疗比较试验结果

实验例2

山东莘县魏庄乡王某喂养育肥猪200头，发病3周余，表现为咳嗽、气喘、采食量下降，皮肤发绀，肺门淋巴结肿胀出血，眼圈周围发黑、发紫，胸膜炎，腹膜炎，关节炎，疑为嗜血杆菌与链球菌病混感。用本发明实施例2所得兽用复方恩诺沙星注射液注射治疗，注射两次后，(每1kg体重注射0.1ml)，呼吸困难明显减轻，采食量明显恢复，第三天改用药物饮水，(药物饮水配置是取兽用复方恩诺沙星注射液100ml，兑水100kg，按动物每kg体重0.1ml复方恩诺沙星注射液的用药量每天供动物药物饮水，)继续治疗，三天后，基本康复，治愈率达99.20％。

通过以上实验表明，本发明注射液在临床治疗中对畜、禽支原体病、巴氏杆菌病、嗜血杆菌、大肠杆菌病、沙门氏菌、链球菌病等有显著疗效，尤其对初、中期病例起效迅速；对畜禽其他细菌性病疾病也有很好的治愈效果。

对比治疗结果表明，本发明注射液治疗对鸡大肠杆菌病的治愈率为99.40％，高于对照组，优于恩诺沙星注射液组。

安全性试验结果：注射后猪无异常死亡。观察15天，给药后的猪长势良好，无任何疾病发生，对照组死亡三头。安全试验证明，本发明未显出毒副作用。

产品的稳定性试验：

稳定性试验方法：实施例1-5中的复方恩诺沙星注射液按市售包装置于恒温箱(40±2℃，75±5％)条件下加速试验六个月，在生产时、存放一个月、存放二个月、存放三个月及存放六个月各取样一次，对其性状、pH值、含量进行检测。

稳定性试验结果：产品各类指标，详见下表。

实施例1产品：

保存时间(月)

性状

pH值

恩诺沙星含量(标示量％)

磺胺甲噁唑含量(标示量％)

甲氧苄啶含量(标示量％)

泰乐菌素含量(标示量％)

氟尼辛葡甲胺含量(标示量％)

0

淡黄色澄明液体

9.8

100.3％

99.7％

101.2％

100.8％

99.8％

1

淡黄色澄明液体

9.8

100.2％

99.7％

101.1％

100.8％

99.6％

2

淡黄色澄明液体

9.8

100.0％

99.5％

100.9％

100.6％

99.4％

3

淡黄色澄明液体

9.8

99.7％

99.2％

100.6％

100.1％

99.1％

6

淡黄色澄明液体

9.8

99.0％

98.5％

100.1％

99.5％

98.3％

实施例2产品：

保存时间(月)

性状

pH值

恩诺沙星含量(标示量％)

磺胺甲噁唑含量(标示量％)

甲氧苄啶含量(标示量％)

泰乐菌素含量(标示量％)

氟尼辛葡甲胺含量(标示量％)

0

淡黄色澄明液体

9.5

101.7％

100.6％

99.7％

99.1％

98.9％

1

淡黄色澄明液体

9.5

101.6％

100.6％

99.7％

100.8％

99.6％

2

淡黄色澄明液体

9.5

101.4％

100.4％

99.5％

100.6％

99.4％

3

淡黄色澄明液体

9.5

101.1％

100.1％

99.2％

100.1％

99.1％

6

淡黄色澄明液体

9.5

100.2％

99.4％

98.6％

99.5％

98.3％

实施例3产品：

保存时间

性状

pH值

恩诺沙星含量(标示量％)

磺胺甲噁唑含量(标示量％)

甲氧苄啶含量(标示量％)

泰乐菌素含量(标示量％)

氟尼辛葡甲胺含量(标示量％)

0个月

淡黄色澄明液体

9.7

101.1％

100.5％

100.0％

98.9％

100.2％

1个月

淡黄色澄明液体

9.7

101.1％

100.5％

100.0％

98.9％

100.2％

2个月

淡黄色澄明液体

9.7

100.9％

100.3％

99.9％

98.8％

100.2％

3个月

淡黄色澄明液体

9.7

100.6％

100.3％

99.7％

98.7％

100.0％

6个月

淡黄色澄明液体

9.7

100.1％

100.0％

99.2％

98.3％

99.6％

实施例4产品：

保存时间

性状

pH值

恩诺沙星含量(标示量％)

磺胺甲噁唑含量(标示量％)

甲氧苄啶含量(标示量％)

泰乐菌素含量(标示量％)

氟尼辛葡甲胺含量(标示量％)

0个月

淡黄色澄明液体

10.0

100.6％

99.7％

100.1％

99.2％

99.7％

1个月

淡黄色澄明液体

10.0

100.6％

99.7％

100.1％

99.1％

99.6％

2个月

淡黄色澄明液体

10.0

100.5％

99.5％

100.1％

99.1％

99.6％

3个月

淡黄色澄明液体

10.0

100.4％

99.5％

99.8％

98.8％

99.4％

6个月

淡黄色澄明液体

10.0

99.9％

98.7％

99.2％

98.3％

98.9％

实施例5产品：

保存时间

性状

pH值

恩诺沙量含量(标示量％)

磺胺甲噁唑含量(标示量％)

甲氧苄喧含量(标示量％)

泰乐菌素含量(标示量％)

氟尼辛葡甲胺含量(标示量％)

0个月

淡黄色澄明液体

9.4

101.2％

101.1％

100.6％

100.1％

100.7％

1个月

淡黄色澄明液体

9.4

101.2％

101.0％

100.6％

100.1％

100.6％

2个月

淡黄色澄明液体

9.4

101.1％

100.8％

100.4％

100.0％

100.6％

3个月

淡黄色澄明液体

9.4

101.1％

100.6％

100.4％

99.8％

100.4％

6个月

淡黄色澄明液体

9.4

100.7％

100.2％

100.1％

99.2％

100.1％

从以上数据可以看出，在经过6个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品含量的变化均在规定范围之内。结果表明，在40±2℃，75±5％条件下，pH值在9.4～10.0之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定。可将有效期定为两年。

Claims (4)

1.一种兽用复方恩诺沙星注射液，其特征在于，原料组分如下：

恩诺沙星6-13g，磺胺甲噁唑6-12g，甲氧苄啶4-8g，氟尼辛葡甲胺0.3-0.5g，泰乐菌素5-10g，有机溶剂55-65g，注射用水3-5g；

所述的有机溶剂为苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮，苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮重量比为(1-2)∶(1-2)∶(1-2)∶(2-5)。

2.权利要求1所述的兽用复方恩诺沙星注射液的制备方法，步骤如下：

1)将恩诺沙星溶解于苯甲醇中，得恩诺沙星溶液；

2)将磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺与N，N-二甲基甲酰胺、α-吡咯烷酮混合溶解，得磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液；

3)将泰乐菌素溶解于乙醇中，得泰乐菌素溶液；

4)将步骤1)制得的恩诺沙星溶液、步骤2)制得的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液、步骤3)制得的泰乐菌素溶液混合，搅拌均匀，加入注射用水，调pH值为9.4-10.0，用0.22-0.45μm的有机滤膜过滤，得滤液；

将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15Mpa灭菌15-20分钟，即得兽用复方恩诺沙星注射液。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述苯甲醇、步骤3)中所述乙醇、步骤2)中所述N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮的重量比为(1-2)∶(1-2)∶(1-2)∶(2-5)。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中调pH值为9.7-9.8。