CN101829124B - 兽用复方磺胺嘧啶钠注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液及其制备方法。它包括磺胺嘧啶钠、恩诺沙星、氟尼辛葡甲胺、甲氧苄啶、地塞米松磷酸钠，有机溶剂和注射用水。本发明作为一种兽用专用复方制剂，用于治疗牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病、混合感染、全身性感染有特效。具有使用方便、疗程短、耐药性低等优点。

Description

兽用复方磺胺嘧啶钠注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，特别是一种由磺胺嘧啶钠、恩诺沙星、氟尼辛葡甲胺、甲氧苄啶、地塞米松磷酸钠制成的注射液及其制备方法。

背景技术

磺胺嘧啶钠(Sulfadiazine Sodium)，抗菌力强，对各种感染的疗效较高，副作用小，是磺胺类中抗菌作用较强的品种，血药浓度易达到有效水平，对溶血性链球菌、沙门氏菌、大肠杆菌等作用强，对敏感菌引起的呼吸道及消化道感染作用强大。也可用于治疗全身性感染。磺胺嘧啶钠是本类药中治疗脑部感染的首选药物，对家畜流行的脑炎等病毒性感染，使用本品，可有效防止混合感染。

恩诺沙星(Enrofloxacin)，是新一代喹诺酮类药物的代表，被指定为动物专用药，对多种细菌引起的各种感染有显著疗效，特别是对各种霉形体的杀伤力显著高于喹诺酮类其它药物和各种已作用多年的泰乐菌素、泰牧菌素等药物，广谱、高效、低毒、吸收良好、给药方便。对大多数菌株的MIC均低于1μg/ml，对敏感菌有明显的抗菌后效应(PAE)。适用于牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病，主要用于支原体病、巴氏杆菌病、嗜血杆菌、大肠杆菌病、沙门氏菌、链球菌病等。

氟尼新葡甲胺(Flunixin Meglumine)是一种强效环氧化酶抑制剂，具有镇痛、解热、抗炎和抗风湿作用。其镇痛作用是通过抑制外周的前列腺素或其痛觉增敏物质的合成或它们共同作用，从而阻断痛觉冲动传导所致；外周组织的抗炎作用可能是通过抑制环氧化酶、减少前列腺素前体物质形成，以及抑制其他介质引起局部炎症反应所致。不影响马的胃肠道蠕动，并能改善败血性休克动物的血液动力学。主用于家畜及小动物的发热性、炎性疾患、肌肉痛和软组织痛等。通过注射给药可以有效控制牛呼吸道疾病和内毒素血症所致的高热；马和犬的发热；马、牛、犬的内毒素血症所致的炎症；马属动物的骨骼肌炎症及疼痛。给药后2小时起效，12～16小时达到最佳效果，作用可持续36小时。牛、猪、犬等动物血管外给药也能迅速吸收。本品因血浆蛋白结合率高，与其他药物联合应用时，氟尼新葡甲胺可能转换与血浆蛋白结合的其他药物或者自身被其他药物所置换，以致被置换的药物作用增强，从而起到增效作用。临床主用于家畜及小动物的发热性、炎性疾患，肌肉痛和软组织痛，如犬的发热、内毒素炎症及败血症。

增效因子选用甲氧苄啶(Trimethoprim)(TMP)，其抗菌谱广，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻断敏感叶酸代谢和利用，从而防碍菌体核酸合成。单用易引起细菌耐药性，与磺胺药、抗生素类药、喹诺酮类药合用，可增强药物作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，对磺胺药有耐药性的菌株也可抑制。甲氧苄啶注射后吸收迅速，用药2～3小时血中可达有效抑菌浓度，广泛分布于各组织和体液中，在肝、肾、肺、皮肤中的浓度可超过血中浓度，在酸性介质组织中分布较多，甲氧苄啶主要从肾中排出，在酸性尿中排出增多，少量从乳汁、胆汁排泻。用于呼吸道、消化道、泌尿生殖道感染。

地塞米松磷酸钠(Dexamethasone Sodium Phosphate)属糖皮质激素类药，具有明显的药理作用，包括抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克、影响代谢等，常用于严重的感染性疾病、过敏性疾病、休克、局部炎症、奶牛酮血症和羊妊娠毒血症，引产和预防手术后遗症等，其作用的应用与氢化可的松相似，但作用较强，显效时间长，副作用较小，抗炎作用与糖原异生作用为氢化可的松的25倍，而水纳潴留和排泄的作用仅为氢化可的松的3/4，对丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用较强，能快速缓解病畜禽症状。

注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不以过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液及其制备方法。

本发明将磺胺嘧啶钠、恩诺沙星、氟尼辛葡甲胺、甲氧苄啶、地塞米松磷酸钠配伍成复方制剂，对牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病、混合感染、全身性感染病有特效。

本发明的技术方案如下：

一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，组分如下，均为重量份：

磺胺嘧啶钠5～15，恩诺沙星5～15，甲氧苄啶2～8，氟尼辛葡甲胺0.3～0.5，地塞米松磷酸钠0.02～0.15，硫代硫酸钠0.1～0.2，乙二胺四乙酸二钠0.03～0.05，有机溶剂55～70，注射用水20～30；

所述的有机溶剂包括苯甲醇和N，N-二甲基甲酰胺，苯甲醇与N，N-二甲基甲酰胺的重量比为(1～3)∶(2～5)。

优选的，组分如下，均为重量份：

磺胺嘧啶钠10，恩诺沙星10，甲氧苄啶4.5，氟尼辛葡甲胺0.5，地塞米松磷酸钠0.05，硫代硫酸钠0.15，乙二胺四乙酸二钠0.04，苯甲醇20，N，N-二甲基甲酰胺50，注射用水20。

上述兽用复方磺胺嘧啶钠注射液的制备方法，步骤如下：

1)将氟尼辛葡甲胺、地塞米松磷酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、磺胺嘧啶钠溶解于注射用水中，得混合溶液；

2)将恩诺沙星溶解于苯甲醇中，得恩诺沙星溶液；

3)将甲氧苄啶溶解于N，N-二甲基甲酰胺中得甲氧苄啶溶液；

4)将步骤1)制得的混合溶液溶液、步骤2)制得的恩诺沙星溶液、步骤3)制得的甲氧苄啶溶液混合，搅拌均匀，加入注射用水，用0.22～0.45um的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15mpa灭菌15～20分钟，即得兽用复方磺胺嘧啶钠注射液。

优选的，所述步骤2)中的苯甲醇与步骤3)中的N，N-二甲基甲酰胺的重量比为(1～3)∶(2～5)。

优选的，所述步骤4)中，搅拌均匀后，还包括调pH至9.5～10.5。

调pH至9.5～10.5中的pH调节剂为氢氧化钠溶液。pH值调节可按本领域现有技术操作。

以上各原料组分均为医用市售产品。

本发明的技术效果如下：

1、磺胺嘧啶钠抗菌力强，对各种感染的疗效较高，副作用小，是磺胺类中抗菌作用较强的品种，对溶血性链球菌、沙门氏菌、大肠杆菌等作用强，对敏感菌引起的呼吸道及消化道感染作用强大。也可用于治疗全身性感染。是磺胺类药中治疗脑部感染的首选药物，对家畜流行的脑炎等病毒性感染，可有效防止混合感染。恩诺沙星为动物专用药，它不仅具有广谱、高效、低毒、吸收良好、给药方便的特点，而且对多种细菌引起的感染有显著疗效。适用于牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的感染性疾病，主要用于支原体病、巴氏杆菌病、嗜血杆菌、大肠杆菌病、沙门氏菌、链球菌病等。特别是治疗嗜血杆菌引起的猪、禽的嗜血杆菌病起效快，疗效高。二者经定量的有机结合进一步拓宽了抗菌谱，又增强了对敏感菌的靶向作用，标本兼治。

2、加入甲氧苄啶(TMP)，使磺胺嘧啶钠、恩诺沙星抗菌作用增强数倍至数十倍。

3、加入解热镇痛药氟尼辛葡甲胺，即可解热镇痛又可起到抗炎和抗风湿作用。

4、加入具有明显药理作用的糖皮质类激素药地塞米松磷酸钠，可快速解除畜禽表面症状。

5、本发明所述注射液pH值9.5-10.5，即能满足机体的适应性要求，加速机体组织对药物的吸收，减少局部刺激，又可维持药液的稳定性，和最大抗菌活性，保证质量，确保疗效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案详加说明，但保护范围不限于此。

实施例中各原料说明如下：磺胺嘧啶钠，南海北沙制药有限公司；恩诺沙星，浙江国邦药业有限公司售；甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)，寿光市圣邦生物科技有限公司售；氟尼辛葡甲胺，重庆通量药业有限公司售，地塞米松磷酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺均为普通市售产品。

兽用复方磺胺嘧啶钠注射液的试验方法：

该兽用复方磺胺嘧啶钠注射液的试验数据如下：受治动物按体重给药，第一天注射一次兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，注射量为0.2ml/kg；第二天改用药物饮水，继续治疗三天，药物饮水配制是取兽用复方磺胺嘧啶钠注射液100ml，兑水100kg，按每天每千克(动物体重)0.2ml复方磺胺嘧啶钠注射液的给药量供动物药物饮水，然后按常规方法检测。

实施例1

一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，组分如下：

磺胺嘧啶钠10g，恩诺沙星10g，甲氧苄啶4.5g，氟尼辛葡甲胺0.5g，地塞米松磷酸钠0.05g，硫代硫酸钠0.15g，乙二胺四乙酸二钠0.04g，苯甲醇20g，N，N-二甲基甲酰胺50g，注射用水20g；

该兽用复方磺胺嘧啶钠注射液采用如下步骤制备：

1)将氟尼辛葡甲胺0.5g、地塞米松磷酸钠0.05g、硫代硫酸钠0.15g、乙二胺四乙酸二钠0.04g、磺胺嘧啶钠10g溶解于注射用水20g中，得混合溶液；

2)将恩诺沙星10g溶解于苯甲醇20g中，得恩诺沙星溶液；

3)将甲氧苄啶4.5g溶解于N，N-二甲基甲酰胺50g中得甲氧苄啶溶液；

4)将步骤1)制得的混合溶液溶液、步骤2)制得的恩诺沙星溶液、步骤3)制得的甲氧苄啶溶液混合，搅拌均匀后，调pH值至10，用0.25um的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15mpa灭菌20分钟，即得兽用复方磺胺嘧啶钠注射液。

本实施例临床治疗效果如下：

表1本发明临床治疗效果

表2本发明与磺胺嘧啶钠注射液临床治疗比较试验结果

具体病例：

邹平县焦桥镇刘某饲养猪350头，在2月份时发病，表现为精神沉郁，体温41℃左右，成稽留热，减食，眼结膜潮红，流泪，有浆液性鼻液，呼吸浅而快，继而出现神经症状，运动失调，转圈、磨牙。疑为链球菌感染，用本发明注射液治疗，注射一次后，便秘、腹泻症状明显减轻，继续治疗，三天后，基本康复，治愈率达97.86％。

安全性试验结果：注射后病猪无异常死亡。观察30天，给药后的患畜长势良好，无任何疾病发生，对照组死亡2只。

通过以上实验表明，本发明注射液在临床治疗中治疗猪巴氏杆菌病，链球菌病、仔猪水肿病、猪萎缩性鼻炎、子宫内膜炎、乳腺炎、腹膜炎、败血症等；鸡传染性鼻炎、副伤寒等疗效显著。

对比治疗结果表明，本发明注射液治愈率为96.27％，高于对照组，优于磺胺嘧啶钠注射液组。

安全试验证明，本发明未显出毒副作用。

产品的稳定性试验：

稳定性试验方法：兽用复方磺胺嘧啶钠注射液(10ml普通注射安瓿瓶盛装)置于恒温箱(温度38℃～42℃，湿度70％～80％)内加速试验三个月，在生产时、存放一个月、存放二个月及存放三个月各取样一次，对其性状、pH值、药效成分含量进行检测。

稳定性试验结果：产品各类指标，详见下表。其中，实际检测各有效成份(磺胺嘧啶钠、恩诺沙星、甲氧苄啶、氟尼新葡甲胺、地塞米松磷酸钠)含量均为产品标示量的90％～110％。

保存时间	性状	pH值	磺胺嘧啶钠(含量)标示量％	恩诺沙星(含量)标示量％	甲氧苄啶(含量)标示量％	氟尼新葡甲胺(含量)标示量％	地塞米松磷酸钠(含量)标示量％
								0个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.3	101.2	100.1	99.7	99.8	100.1
1个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.3	100.2	98.9	98.7	99.8	98.2
								2个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.3	97.2	99.8	97.2	97.2	97.5
3个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.3	94.2	95.4	95.7	95.0	95.8

从以上数据可以看出，本实施例的产品在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分在标示量90％～110％范围内的规定。结果表明，在温度38℃～42℃，湿度70％～80％的条件下，pH值在9.5～10.5之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定，在常规储存条件下可保存两年。

实施例2

一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，组分如下：

磺胺嘧啶钠5g，恩诺沙星15g，甲氧苄啶2-8g，氟尼辛葡甲胺0.3g，地塞米松磷酸钠0.02g，硫代硫酸钠0.1g，乙二胺四乙酸二钠0.03g，苯甲醇10g，N，N-二甲基甲酰胺45g，注射用水30g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，pH为9.5。

表1本发明临床治疗效果

表2本发明与磺胺嘧啶钠注射液临床治疗比较试验结果

产品的稳定性试验同实施例1。

保存时间	性状	pH值	磺胺嘧啶钠(含量)标示量％	恩诺沙星(含量)标示量％	甲氧苄啶含量(标示量％)	氟尼新葡甲胺(含量)标示量％	地塞米松磷酸钠(含量)标示量％
								0个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.5	101.2	100.1	99.7	99.8	100.1
1个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.5	101.2	100.1	99.7	99.8	100.1
								2个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.5	101.1	100.0	99.5	99.7	100.0
3个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.5	101.1	100.0	99.5	99.7	100.0

从以上数据可以看出，本实施例的产品在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分在标示量90％～110％范围内的规定。结果表明，在温度38℃～42℃，湿度70％～80％的条件下，pH值在9.5～10.5之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定，在常规储存条件下可保存两年。

实施例3

一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，组分如下：

磺胺嘧啶钠7g，恩诺沙星13g，甲氧苄啶4g，氟尼辛葡甲胺0.35g，地塞米松磷酸钠0.05g，硫代硫酸钠0.15g，乙二胺四乙酸二钠0.03g，苯甲醇15g，N，N-二甲基甲酰胺45g，注射用水30g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，pH为9.7。

表1本发明临床治疗效果

表2本发明与磺胺嘧啶钠注射液临床治疗比较试验结果

产品的稳定性试验同实施例1。

保存时间	性状	pH值	磺胺嘧啶钠(含量)标示量％	恩诺沙星(含量)标示量％	甲氧苄啶含量(标示量％)	氟尼新葡甲胺(含量)标示量％	地塞米松磷酸钠(含量)标示量％
								0个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.7	101.1	100.2	99.8	99.9	100.2
1个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.7	101.1	100.2	99.8	99.9	100.2
								2个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.7	101.1	100.1	99.8	99.9	100.2
3个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.7	101.0	100.1	99.7	99.8	100.1

从以上数据可以看出，本实施例的产品在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分在标示量90％～110％范围内的规定。结果表明，在温度38℃～42℃，湿度70％～80％的条件下，pH值在9.5～10.5之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定，在常规储存条件下可保存两年。

实施例4

一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，组分如下：

磺胺嘧啶钠12g，恩诺沙星8g，甲氧苄啶6g，氟尼辛葡甲胺0.4g，地塞米松磷酸钠0.1g，硫代硫酸钠0.15g，乙二胺四乙酸二钠0.04g，苯甲醇20g，N，N-二甲基甲酰胺45g，注射用水30g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，pH为10.2。

表1本发明临床治疗效果

表2本发明与磺胺嘧啶钠注射液临床治疗比较试验结果

产品的稳定性试验同实施例1。

保存时间	性状	pH值	磺胺嘧啶钠(含量)标示量％	恩诺沙星(含量)标示量％	甲氧苄啶含量(标示量％)	氟尼新葡甲胺(含量)标示量％	地塞米松磷酸钠(含量)标示量％
								0个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.9	101.2	100.2	99.7	99.8	100.1
1个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.9	101.2	100.2	99.7	99.8	100.1
								2个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.9	101.0	100.2	99.6	99.7	100.0
3个月	淡黄色至黄色澄明液体	9.9	101.0	100.1	99.6	99.7	100.0

从以上数据可以看出，本实施例的产品在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分在标示量90％～110％范围内的规定。结果表明，在温度38℃～42℃，湿度70％～80％的条件下，pH值在9.5～10.5之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定，在常规储存条件下可保存两年。

实施例5

一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，组分如下：

磺胺嘧啶钠15g，恩诺沙星5g，甲氧苄啶8g，氟尼辛葡甲胺0.5g，地塞米松磷酸钠0.15g，硫代硫酸钠0.2g，乙二胺四乙酸二钠0.05g，苯甲醇25g，N，N-二甲基甲酰胺45g，注射用水20g；

制备步骤同实施例1，得兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，pH为10.5。

表1本发明临床治疗效果

表2本发明与磺胺嘧啶钠注射液临床治疗比较试验结果

产品的稳定性试验同实施例1。

保存时间	性状	pH值	磺胺嘧啶钠(含量)标示量％	恩诺沙星(含量)标示量％	甲氧苄啶含量(标示量％)	氟尼新葡甲胺(含量)标示量％	地塞米松磷酸钠(含量)标示量％
								0个月	淡黄色至黄色澄明液体	10.1	101.1	100.0	99.8	99.8	100.1
1个月	淡黄色至黄色澄明液体	10.1	99.8	98.6	99.3	99.5	99.7
								2个月	淡黄色至黄色澄明液体	10.1	99.6	99.5	99.1	99.3	99.2
3个月	淡黄色至黄色澄明液体	10.1	99.4	98.2	99.0	99.2	99.1

从以上数据可以看出，本实施例的产品在经过3个月的产品加速试验后，产品颜色无明显变化，均在规定范围之内，pH无明显变化，在规定范围之内，产品有效成分含量变化后符合国家兽药标准有效成分在标示量90％～110％范围内的规定。结果表明，在温度38℃～42℃，湿度70％～80％的条件下，pH值在9.5～10.5之间时，性状、pH值、含量均符合规定，说明本品在该试验条件下十分稳定，在常规储存条件下可保存两年。

Claims (3)

1.一种兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，其特征在于，组分如下，均为重量份：

磺胺嘧啶钠5～15，恩诺沙星5～15，甲氧苄啶2～8，氟尼辛葡甲胺0.3～0.5，地塞米松磷酸钠0.02～0.15，硫代硫酸钠0.1～0.2，乙二胺四乙酸二钠0.03～0.05，有机溶剂55～70，注射用水20～30；

所述的有机溶剂由苯甲醇和N，N-二甲基甲酰胺组成，苯甲醇与N，N-二甲基甲酰胺的重量比为(1～3)∶(2～5)。

2.如权利要求1所述的兽用复方磺胺嘧啶钠注射液，其特征在于，组分如下，均为重量份：

磺胺嘧啶钠10，恩诺沙星10，甲氧苄啶4.5，氟尼辛葡甲胺0.5，地塞米松磷酸钠0.05，硫代硫酸钠0.15，乙二胺四乙酸二钠0.04，苯甲醇20，N，N-二甲基甲酰胺50，注射用水20。

3.权利要求1或2所述的兽用复方磺胺嘧啶钠注射液的制备方法，步骤如下：

1)将氟尼辛葡甲胺、地塞米松磷酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、磺胺嘧啶钠溶解于注射用水中，得混合溶液；

2)将恩诺沙星溶解于苯甲醇中，得恩诺沙星溶液；

3)将甲氧苄啶溶解于N，N-二甲基甲酰胺中得甲氧苄啶溶液；

4)将步骤1)制得的混合溶液、步骤2)制得的恩诺沙星溶液、步骤3)制得的甲氧苄啶溶液混合，搅拌均匀，加入注射用水，用0.22～0.45μm的有机滤膜过滤，得滤液；

5)将步骤4)制得的滤液在121℃、0.15Mpa灭菌15～20分钟，即得兽用复方磺胺嘧啶钠注射液。