CN103638033B - 一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法 - Google Patents
一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提出了一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法，该注射液以1000ml注射液计算，由以下组分组成：磺胺对甲氧嘧啶钠10-20g、甲氧苄啶20-40g、牛磺酸30-50g、维生素B1 50-100g、辅料甘油甲缩醛50-100g、α-吡咯烷酮100-150g、聚乙二醇400（PEG400）为200-300g、聚乙烯吡咯烷酮150-200g、丁酸钠10-20g或精氨酸10-20g、苯甲醇5-10g、注射用水加至1000ml。上述注射液的制备方法，通过把各组分溶解在注射用水中制成。本发明的优点是：1、具有缓释和长效作用，二日打一次针，不但会省人工省费用，也会减少捉猪打针增多的应激，有利病猪康复。2、降低磺胺对甲氧嘧啶钠在临床使用中的毒副作用。3、本发明制成的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液pH值为中性，这样在动物注射时大大降低了刺激性。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法。
背景技术
磺胺对甲氧嘧啶钠属于磺胺类药物，广谱抗菌，临床主要用于治疗由敏感菌引起的仔猪水肿病、猪萎缩性鼻炎、放线杆菌性胸膜肺炎、仔猪黄、白痢，猪弓形体病、猪大肠杆菌病等，临床应用非常广泛，特别对治疗猪弓形体有特效。
根据《中国兽药典》2010年版质量标准制备的复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，在临床应用方面存在两方面的缺陷：1、复方磺胺对甲氧嘧啶钠pH值为10.0-11.0，为碱性环境，碱性注射液注射到动物机体后，刺激性较大，往往会在注射部位局部形成肿块。2、磺胺类药物在大量及长期给药时，对肝肾毒性较大，因肠道菌群失调常常引起维生素B1缺乏，从而产生厌食、白细胞减少，食欲废绝等副作用。
针对目前复杂的临床疾病，往往治疗一种复杂的临床疾病需要1周左右，并且规模化养殖越来越普遍。按国标处方及工艺制备的复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液需要1天注射1次。
针对以上现象，发明人反复探索，研究开发一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液及制备方法，该注射液具有长效缓释作用及大大降低药物副作用。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法，达到长效缓释及降低药物副作用。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是：
一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，由以下组分组成。
以1000ml药液计算，组份为：
磺胺对甲氧嘧啶钠10-20g、甲氧苄啶20-40g、牛磺酸30-50g、维生素B1 50-100g；辅料甘油甲缩醛50-100g、α-吡咯烷酮100-150g、聚乙二醇400（PEG400）为200-300g、聚乙烯吡咯烷酮150-200g；pH调节剂：丁酸钠10-20g或精氨酸10-20g；止痛剂：苯甲醇5-10g。
上述的一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于，优选组份是：以1000ml药液计算，组份为：
磺胺对甲氧嘧啶钠10g、甲氧苄啶20g、牛磺酸40g、维生素B170g；辅料甘油甲缩醛80g、α-吡咯烷酮120g、聚乙二醇400（PEG400）为230g、聚乙烯吡咯烷酮200g；pH调节剂：丁酸钠10g或精氨酸10g；止痛剂：苯甲醇7g。
上述一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液的制备方法，包括如下步骤:
（1）称取甘油甲缩醛、α-吡咯烷酮、聚乙二醇400（PEG400）投入配料罐中，加热至70-80℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮，然后在搅拌中加入甲氧苄啶，继续搅拌10-20分钟使溶解为止，备用；
（2）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入磺胺对甲氧嘧啶钠搅拌溶解，备用；
（3）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入牛磺酸和维生素B1搅拌溶解，备用；
(4) 依次将步骤（2）制备的溶液和步骤（3）制备的溶液加入步骤（1）制备的溶液中，搅拌均匀，加入苯甲醇；用丁酸钠或精氨酸调节pH值为7.0-8.0，补加注射用水至1000ml；
（5）经过滤，充氮气灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即为成品。
各主药的药理药效简介如下：
磺胺对甲氧嘧啶钠：属于磺胺类药物，广谱抗菌，临床主要用于治疗由敏感菌引起的仔猪水肿病、猪萎缩性鼻炎、放线杆菌性胸膜肺炎、仔猪黄、白痢，猪弓形体病、猪大肠杆菌病等，临床应用非常广泛，特别对治疗猪弓形体有特效；
甲氧苄啶（TMP）：加强磺胺类药物和多种抗生素的疗效，故又称抗菌增效剂；
牛磺酸：属中枢抑制性递质，能调节神经组织兴奋性及体温，有解热镇痛，抗炎抗风湿，抗惊厥作用，亦具有强心抗心律失常作用，促进脂类吸收，有降胆固醇、利胆、保肝护肾及解毒作用；
（1）牛磺酸对心血管系统有较强的保护作用，且有增强心肌细胞功能等作用；
（2）强肝利胆作用：豚鼠实验证明，牛磺酸可解除胆汁阻塞，呈利胆作用。牛磺酸和胆酸结合可增加胆汁通透性，并与胆汁的回流有关。牛磺酸还可降低肝脏中胆固醇含量，减少胆固醇结石的形成，对肝脏起保护作用；
维生素B1 ：它能促进正常的糖代谢，维持心脏和胃肠功能所必须的物质，在临床中使用了磺胺类药物，可添加本品可防止其缺乏症，有利疾病康复。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、具有缓释和长效作用，二日打一次针，不但会省人工省费用，也会减少捉猪打针增多的应激，有利病猪康复；
2、降低磺胺对甲氧嘧啶钠在临床使用中的毒副作用；
3、本发明制成的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液pH值为中性，这样在动物注射时大大降低了刺激性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1
（1）称取甘油甲缩醛50g、α-吡咯烷酮100g、聚乙二醇400（PEG400）200g投入配料罐中，加热至70-80℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮150g，然后在搅拌中加入甲氧苄啶20g，继续搅拌10-20分钟使溶解为止，备用；
（2）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入磺胺对
甲氧嘧啶钠10g搅拌溶解，备用；
（3）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入牛磺酸30g和维生素B1 50g搅拌溶解，备用；
(4) 依次将（2）液和（3）液加入（1）液中，搅拌均匀，加入苯甲醇5g。用丁酸钠10g或精氨酸10g调节pH值为7.0-8.0，补加注射用水至1000ml；
（5）经过滤，充氮气灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，贴签，包装即可。
实施例2
（1）称取甘油甲缩醛100g、α-吡咯烷酮150g、聚乙二醇400（PEG400）300g投入配料罐中，加热至70-80℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮200g，然后在搅拌中加入甲氧苄啶40g，继续搅拌10-20分钟使溶解为止，备用；
（2）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入磺胺对甲氧嘧啶钠20g搅拌溶解，备用；
（3）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入牛磺酸50g和维生素B1 100g搅拌溶解，备用；
(4) 依次将（2）液和（3）液加入（1）液中，搅拌均匀，加入苯甲醇10g。用丁酸钠20g或精氨酸20g调节pH值为7.0-8.0，补加注射用水至1000ml；
（5）经过滤，充氮气灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，贴签，包装即可。
实施例3
（1）称取甘油甲缩醛80g、α-吡咯烷酮120g、聚乙二醇400（PEG400）230g投入配料罐中，加热至70-80℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮200g，然后在搅拌中加入甲氧苄啶20g，继续搅拌10-20分钟使溶解为止，备用；
（2）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入磺胺对甲氧嘧啶钠10g搅拌溶解，备用；
（3）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入牛磺酸40g和维生素B1 70g搅拌溶解，备用；
(4) 依次将（2）液和（3）液加入（1）液中，搅拌均匀，加入苯甲醇7g。用丁酸钠10g或精氨酸10g调节pH值为7.0-8.0，补加注射用水至1000ml；
（5）经过滤，充氮气灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，贴签，包装即可。
实施例4
长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液对大白鼠的急性毒性试验
材料与方法
1.1 动物：大白鼠 Wister系，河北北方学院动物中心提供体重180-200g；
1.2 方法：取大白鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，实验
前在恒定条件下饲养一周，健康状况良好。本兽药制剂按不同给药剂量分组，每日一次灌胃内服，连续观察7天；
结果：大白鼠内服本兽药制剂后，在7天的观察期间，饮水和采食量均正常，不出现任何临床中毒症状和死亡；
长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液对大白鼠的急性毒性试验
结论：大白鼠注射本制剂剂量达到160（mg/kg），临床推荐本制剂用量为10（mg/kg）,已超出临床推荐用量10倍以上仍不出现任何中毒症状和死亡，按照毒理学评价标准，认为本制剂属于低毒制剂，临床使用非常安全。
实施例5
药动学试验
为了验证按上述配方和制备工艺制得的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液肌内注射在猪体内是否长效，我们做了如下药动学试验:
1、试验材料
(1)长白三元杂交肉猪4头，雌雄各2头，试验开始前统一喂养3日；
(2)按《中国兽药典》2010年版一部的质量标准自制10%复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，检测含量为标示含量的98%；
(3)按本发明组成及其制备方法自制的10%长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，含量为标示含量的97%；
(4)磺胺对甲氧嘧啶钠对照品为中国兽医药品监察所发放；
(5)仪器为十万分之一分析天平、高效液相色谱仪等，均经本地质量监督部门捡定合格；
2、试验方法
为了准确判定上述两种制剂对在猪体内弓形体的有效药峰浓度维持时间，本试验开始前，我们在实验室对按国标制造的复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液和按本发明组成及其制备方法制造的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液分别做了外MIC（最小抑菌浓度）预试验，结果：
按国标制造的复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液对猪弓形体的MIC（最小抑菌浓度）浓度为0.55μg/ml ;按本发明组成及制备工艺自制的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液对同株猪弓形体的MIC（最小抑菌浓度）浓度为0.52 μg/ml，两种注射液MIC（最小抑菌浓度）无显著差异；
（1）试验分2组，随机选雌、雄性肉猪各I头为一个组；
（2） ①组肌肉注射按上述国标制造的磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，为对照组；
（3）②组肌肉注射按本发明组成及其制备方法制造的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，为试验组；
(4)称体重后，深肌肉注射(耳根后)，一次量，每Ikg体重，均为10mg ；
(5)注射后第40分钟、第60分钟、第80分钟、第100分钟、第2小时、第12小时、第20小时、第22小时、第24小时和第32小时、第36小时、第38小时、第40小时、第42小时、第44小时、第46小时、第48小时、第60小时、第72小时、第84小时、第96小时、第108小时、第120小时、第132小时，分别抽血分离血清，高效液相法测定磺胺对甲氧嘧啶钠含量；
3、结果
国标磺胺对甲氧嘧啶钠注射液和本发明工艺制备的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液分别单次肌内注射后，其有效药峰浓度达峰时间、最高药峰浓度、有效药峰浓度(0.22 μg/ml和0.228 μg/ml)保留时间，药物清除时间，见下表：
3.1上述试验结果表明:按本发明组份和工艺制备的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液在体内维持有效药峰浓度时间为48小时，按国标处方及工艺制备的复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液在体内维持有效药峰浓度时间为20.5小时。由此可见，前者可以两天注射1次，后者需1天注射1次，前者比后者在体内维持有效峰浓度时间长1倍多。本发明达到了长效的目标。
实施例6
本实验探讨长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液降低药物毒副作用，对肾损伤试验
1 材料与方法
1.1 动物及分组
健康成年Wistar大鼠24只，雌雄各半，体质量200～250 g，购于青岛市实验动物中心，随机分为长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液组（本发明处方及工艺制备）、复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液组（按国标处方及工艺制备），各12只；
1.2 药物及主要试剂
复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液由湖北武当动物药业有限公司提供，批号为20120201；长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液由湖北武当动物药业有限公司提供，批号201302101；
1.3 实验方法
1.3.1 动物处理 （1）长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液组：大鼠腹腔注射长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液50 mg/kg，每天1次，共7天；（2）复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液组：同法注射复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液50 mg/kg；
1.3.2 肾组织形态学观察 取下大鼠肾脏后，剥除被膜，将左侧肾脏纵剖为两半，在40 g/L甲醛溶液中固定24 h后，常规石蜡包埋，4 μm厚连续切片，苏木精伊红染色，光镜下观察结果。每张切片观察50高倍视野，每个视野计10个肾小管，将切片分为5级。0级:肾组织结构无异常；1级：肾小管上皮细胞局灶性颗粒空泡变性，小管腔有颗粒状碎屑，有或无 小灶状上皮脱落（<1%肾小管出现上皮脱落）；2级:<50%皮质肾小管出现上皮坏死及脱落；3级：>50%的近端小管出现上皮坏死及脱落，但易见到完好的肾小管；4级：完全或几乎完全的近端小管坏死；
1.4 统计学处理
计量资料以±s表示，数据间比较采用F检验及秩和检验。
2 结 果
肾组织形态学观察
光镜观察 复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液组肾皮质内几乎全部近端小管上皮细胞出现广泛性坏死（为上述4级损伤）；长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液组肾组织结构无异常（为上述0级损伤）。由此可见由本发明处方及工艺制备的长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液能显著降低其副作用。
Claims (2)
1.一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于： 以1000ml注射液计算，由以下组分组成: 磺胺对甲氧嘧啶钠10-20g、甲氧苄啶20-40g、牛磺酸30-50g、维生素B1 50-100g、辅料甘油甲缩醛50-100g、α-吡咯烷酮100-150g、聚乙二醇400为200-300g、聚乙烯吡咯烷酮150-200g、丁酸钠10-20g或精氨酸10-20g、苯甲醇5-10g、注射用水加至1000ml。
2.权利要求1所述一种兽用长效复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液的制备方法，其特征在于:包括如下步骤:
（1）称取甘油甲缩醛、α-吡咯烷酮、聚乙二醇400投入配料罐中，加热至70-80℃，边搅拌边加入聚乙烯吡咯烷酮，然后在搅拌中加入甲氧苄啶，继续搅拌10-20分钟使溶解为止，备用；
（2）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入磺胺对甲氧嘧啶钠搅拌溶解，备用；
（3）称取10-20g注射用水投入一不锈钢桶中加热至60-80℃，加入牛磺酸和维生素B1搅拌溶解，备用；
(4) 依次将步骤（2）制备的溶液和步骤（3）制备的溶液加入步骤（1）制备的溶液中，搅拌均匀，加入苯甲醇；
用丁酸钠或精氨酸调节pH值为7.0-8.0，补加注射用水至1000ml；
（5）经过滤，充氮气灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即为成品。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN101953841A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-26 | 西北农林科技大学 | 一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 复方磺胺间甲氧嘧啶钠混悬注射液对猪附红细胞体病的疗效试验;于洋 等;《中国兽医杂志》;20060228;第42卷(第2期);全文 * |
| 张桂枝.复方磺胺间甲氧嘧啶缓释型注射液的研究.《中国优秀硕博士学位论文全文数据库(硕士)农业科技辑》.2005,全文. * |
| 磺胺间甲氧嘧啶混悬注射液在猪体内的药动学研究;吴俊伟 等;《畜牧兽医学报》;20070731;第38卷(第7期);全文 * |
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