CN101703588A - 双黄连原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药制剂领域,涉及一种双黄连原位凝胶制剂及其制备方法。本发明以水为溶媒,由双黄连提取物及本领域公认的原位凝胶基质及其它药剂学必要辅料制成,并阐明了制备方法。本发明在室温下为自由流动的液体,患者直肠用药后形成半固体凝胶,具有疗效确切、性能稳定、制备简单、给药方便、患者顺应性强、无毒副作用和不良反应、生物利用度高等优点。本发明具有辛凉解表,清热解毒,轻宣风热之功效,用于外感风热引起的发热,咳嗽,咽痛,适用于病毒及细菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等。
Description
技术领域:
本发明属于中药领域,更具体是涉及一种新型的直肠用药的双黄连原位凝胶制剂及其制备方法。
背景技术:
近年来,随着中药注射剂在临床上大面积推广应用,不良反应的问题也越来越突显,其中中药双黄连注射剂的不良反应时有报道。如何解决中药双黄连注射剂不良反应问题,是近几年学术界争论的热点,同时也是药学工作者科研攻关的重点和难点。其解决途径之一为寻找可以替代双黄连注射剂的中药新剂型,使其在发挥疗效方面不仅能发挥注射剂的速效的优势,也能达到长效缓释的目标,同时在降低毒性与减少不良反应方面优于原有双黄连注射剂。
黏膜给药是目前被一致认可的最接近注射给药的一种给药途径,至少可以部分替代中药注射剂应用于中医急症,在发挥其速效的同时,避免其副作用和首过效应。直肠给药为黏膜给药方式的一种,是指使用合适的载体将药物通过人体的直肠黏膜进入局部或全身血液循环而起药效的给药方式。直肠给药是药物吸收进入全身循环的最低部位,可以更有效的避免首过消除,同时由于直肠黏膜不存在皮肤那样的角质化且黏膜下毛细血管丰富,使其还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点。
原位凝胶是指高分子材料以溶液或半固体状态给药后,在用药部位对外界刺激发生响应,发生分散状态或构象的可逆转化,形成的半固体或液体制剂。原位凝胶在国外研究的较为深入并已有成熟的产品上市,国内起步较晚,亦有多家研制单位申报此类制剂的临床研究,但主要以化学药物为主,中药领域尚无报道。
目前尚无双黄连原位凝胶制剂专利及申请,现有与此类似的专利包括双黄连眼用即型凝胶(专利申请号200710122694.6),双黄连凝胶制剂及其制备方法(专利申请号200410081548.X),双黄连眼用凝胶(专利申请号200410048013.2),均与本专利无重复。
双黄连为中医经方,由黄芩、金银花、连翘三味中医临床常用的药味组成,具有辛凉解表,清热解毒,轻宣风热之功能,中医临床应用广泛,疗效确切。双黄连制剂目前主要有注射剂、栓剂、片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂等。双黄连注射剂的不良反应甚为严重,在中药注射剂具有不良反应的品种中首当其冲,给患者的安全用药带来极大的隐患,但起效迅速,生物利用度高[陈晓丹,双黄连注射液不良反应的文献资料分析[J],药品评价2006,3(2):119-120];传统的双黄连栓剂夏季不易储存与给药,给药后易遗漏而污染衣物,患者顺应性差,临床疗效也会受到影响;双黄连片剂、口服液、胶囊、颗粒剂口服后起效缓慢、生物利用度较低,给药剂量大,但使用方便。针对以上双黄连制剂的特点,本专利以传统的中医药理论为指导,以直肠黏膜给药为给药途径,以原位凝胶为手段,制备了双黄连原位凝胶。该制剂安全有效、生物利用度高、性能稳定、质量可控、制备简单、给药方便、黏膜黏附性强、易于清洁、不污染衣物,经直肠给药不增加患者的痛苦,患者依从性强,尤其适用于婴幼儿及不能服药或服药困难的患者。
发明内容:
本发明的目的在于针对双黄连注射给药不良反应严重或口服给药生物利用度低等不足之处,特提供一种疗效确切、质量稳定、制备简单、使用方便、患者顺应性强、无毒副作用和不良反应、生物利用度高的中药新剂型——双黄连原位凝胶及其制备方法。该药物具有辛凉解表,清热解毒,轻宣风热之功效,用于外感风热引起的发热,咳嗽,咽痛,适用于病毒及细菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等。
1.本发明的处方由双黄连提取物、原位凝胶基质及药剂学其他必要辅料组成。
1)本发明所指黄芩提取物是按照《中国药典》2005版一部的方法制备:取黄芩,加水煎煮,合并煎液,浓缩至适量,用盐酸调节pH值至1.0~2.0,80℃保温,静置,滤过,沉淀物加适量水搅匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,加等量乙醇,搅拌使溶解,滤过,滤液用盐酸调节pH值至1.0~2.0,60℃保温,静置,滤过,沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0,挥尽乙醇,减压干燥,即得。本品按干燥品计算,含黄芩苷(C21H18O11)不得少于95.0%。
2)本发明所指银翘提取物是按照如下方法中任意一种方法制成
a.取金银花、连翘药材饮片(重量比1∶2),用8~12倍量水煎煮提取2~3次,每次40~60min,煎液滤过;滤液上苯乙烯型大孔吸附树脂层析柱,先用水冲洗除杂,再用含水低级醇洗脱,低级醇的碳原子范围为C1~C5,如甲醇、乙醇等,其洗脱浓度为50%~70%(最佳为60%的乙醇),收集洗脱液;洗脱液减压浓缩至无醇,其密度约1.06-1.12mg/ml,采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥成粉末,即得银翘提取物。
b.取金银花药材和连翘药材,分别用8~12倍量水煎煮提取2~3次,每次40~60min,煎液滤过;滤液分别上大孔吸附树脂层析柱,先用水冲洗除杂,再用含水低级醇洗脱,低级醇的碳原子范围为C1~C5,如甲醇、乙醇等,其洗脱浓度为50%~70%(最佳为60%的乙醇),收集二者洗脱液;洗脱液减压浓缩至无醇,其密度约1.06-1.12mg/ml,采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥成粉末,得到金银花提取物及连翘提取物,二者按照折合生药重量比1∶2的比例混合,即得银翘提取物。
3)本发明中双黄连提取物占双黄连原位凝胶重量百分比为的0.01%~30%,优选5%~16%,最优选14%;其中黄芩提取物与银翘提取物二者间的加入比例(重量比)为黄芩提取物与银翘提取物二者间的加入比例(重量比)为1∶9~9∶1,优选3∶7。
4)本发明中原位凝胶基质可以是温度敏感型材料的一种或几种联用,包括泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种。
5)本发明中其他药剂学必要辅料包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素等纤维素类及其衍生物的一种或几种的增稠剂,优选羧甲基纤维素钠;亚硫酸盐类、硫代甘油、硫代山梨酸、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、抗坏血酸、的一种或几种的抗氧剂,优选依地酸二钠;甘油、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油等一种或几种的药剂学常用增塑剂,优选聚乙二醇类;聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇中的一种或几种的增溶剂,优选聚山梨酯类;羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯铵、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞以及季铵盐类化合物的一种或几种的防腐剂,优选苯甲酸钠、山梨酸钾,最优选苯甲酸钠;甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种的等渗、等张调节剂,优选甘露醇;:二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或盐酸等酸类的一种或几种的pH调节剂,优选三乙醇胺.
2.本发明制备方法为按处方比例取双黄连提取物至部分蒸馏水中,调节pH使溶解,得双黄连水液;另按按处方比例取药用辅料置双黄连水液中,置冰箱中冷藏使完全溶解,蒸馏水补足处方量,混合均匀;或按处方比例取药用辅料置部分蒸馏水中,置冰箱中冷藏使完全溶解后与前述双黄连水液及余量蒸馏水混合均匀,得黄棕色澄明胶液,灌装,即得。其中双黄连水液的制备方法有两种,一是取黄芩提取物、银翘提取物至蒸馏水中,调pH至5.5~6.2使溶解,即得;二是先取黄芩提取物至蒸馏水中,调pH至7.2~8.0使溶解,再加入银翘提取物,调pH至5.5~6.2使溶解,即得。优选第二种方法。
3.本发明制备的产品以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标,其胶凝温度范围为33℃~37℃,优选35℃~37℃;胶凝温度的测定方法有粘度计测定法和流变仪测定法。
4.本发明制备的产品在室温及低温条件下为黄棕色、澄明均一的溶液,性质稳定,质量可控;进入体内转变为澄明的半固体凝胶。
5.本发明制备的产品具有辛凉解表,清热解毒,轻宣风热之功效,用于外感风热引起的发热,咳嗽,咽痛,适用于病毒及细菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等。双黄连制剂目前主要有注射剂、栓剂、片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂等。本发明为黏膜给药制剂,克服了双黄连注射剂的不良反应严重问题,同时又能媲美注射剂起效迅速,生物利用度高的优点;本发明体外为液体状态,给药后变成半固体凝胶,克服了传统的双黄连栓剂夏季不易储存与给药,给药后易遗漏而污染衣物,患者顺应性差,临床疗效低的缺点;本发明不经过胃肠道系统,克服原有双黄连片剂、口服液、胶囊、颗粒剂等口服剂型起效慢,服用量大,味苦的缺点,尤其适用于婴幼儿及不能服药或服药困难的患者,较原有口服剂型起效迅速、生物利用度高。
下面的实施例用于进一步说明本发明,但它们并非试图在任何方面限制本发明的范围。
实施例1:
黄芩提取物的制备
按照《中国药典》2005版一部的方法制备:取黄芩,加水煎煮,合并煎液,浓缩至适量,用盐酸调节pH值至1.0~2.0,80℃保温,静置,滤过,沉淀物加适量水搅匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,加等量乙醇,搅拌使溶解,滤过,滤液用盐酸调节pH值至1.0~2.0,60℃保温,静置,滤过,沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0,挥尽乙醇,减压干燥,即得。本品按干燥品计算,含黄芩苷(C21H18O11)不得少于95.0%。
实施例2:
银翘提取物的制备
银翘提取物按下述方法制成:
(a)取金银花、连翘药材饮片(重量比1∶2),水煎提取,煎液滤过;
(b)滤液上大孔吸附树脂层析柱,先用水冲洗除杂,再用含水低级醇洗脱,收集洗脱液;
(c)洗脱液减压浓缩至无醇,干燥成粉末,即得银翘提取物。
其中:
步骤(a)中用8~12倍量水煎煮2~3次,每次40~60min。
步骤(b)中大孔吸附树脂为苯乙烯型(优选型号为NKA-II);低级醇的碳原子范围为C1~C5,如甲醇、乙醇等,其洗脱浓度为50%~70%(最佳为60%的乙醇)。
步骤(c)中减压浓缩至无醇,其密度约1.06-1.12mg/ml;干燥方法可采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。
依本发明的方法制成的银翘提取物,降低了出膏率,提高了主要有效成分绿原酸、连翘苷的含量。
实施例3:
银翘提取物的制备
(a)取适量金银花药材饮片,水煎提取,煎液滤过;
(b)滤液上大孔吸附树脂层析柱,先用水冲洗除杂,再用含水低级醇洗脱,收集洗脱液;
(c)洗脱液减压浓缩至无醇,干燥成粉末,即得金银花提取物。
(d)取适量连翘药材饮片,水煎提取,煎液滤过;
(e)滤液上大孔吸附树脂层析柱,先用水冲洗除杂,再用含水低级醇洗脱,收集洗脱液;
(f)洗脱液减压浓缩至无醇,干燥成粉末,即得连翘提取物。
(g)将上述提取物折合生药比例(重量比1∶2)混合均匀,即得银翘提取物。
依本发明的方法制成的银翘提取物,降低了出膏率,提高了主要有效成分绿原酸、连翘苷的含量。
实施例4:
处方:黄芩提取物4.2g,银翘提取物9.8g,泊洛沙姆40719.0g,泊洛沙姆1886.0g,苯甲酸钠0.5g,三乙醇胺适量,蒸馏水补足至100g。
制备方法:取处方量苯甲酸钠溶于适量蒸馏水后,加入处方量黄芩提取物,调节pH至7.8左右使溶解,加入处方量银翘提取物,调节pH至5.8左右,得双黄连水液;取处方量泊洛沙姆188置双黄连水液中,先于室温下搅拌溶解,再加入处方量泊洛沙姆407,搅拌使分散均匀后,置4℃冰箱中冷藏48h以上,得棕黄色澄明溶液,补水并调节pH至5.8~6.2使成100g,灌装即得。
实施例5:
处方同实施例4
制备方法:取处方量黄芩提取物置适量蒸馏水中,调节pH至7.8左右使溶解,加入处方量银翘提取物,调节pH至5.8左右,得双黄连水液;取处方量苯甲酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407,搅拌使分散均匀后,置4℃冰箱中冷藏3天以上,得棕黄色澄明溶液,补水并调节pH至5.8~6.2使成100g,灌装即得。
实施例6:
处方:黄芩提取物3.2g,银翘提取物10.8g,泊洛沙姆407 20.0g,泊洛沙姆188 1.0g,聚乙二醇6000 1.5g,苯甲酸钠0.5g,三乙醇胺适量,蒸馏水补足至100g。
制备方法:取处方量苯甲酸钠、聚乙二醇6000溶于适量蒸馏水后,余下操作步骤及方法同实施例4。
实施例7:
处方:同实施例6。
制备方法:取处方量黄芩提取物置适量蒸馏水中,调节pH至7.8左右使溶解,加入处方量银翘提取物,调节pH至5.8左右,得双黄连水液;取处方量苯甲酸钠、聚乙二醇6000溶于双黄连水液后,加入处方量泊洛沙姆188、泊洛沙姆407,搅拌使分散均匀,置4℃冰箱中冷藏3天以上,得棕黄色澄明溶液,补水并调节pH至5.8~6.2使成100g,灌装即得。
实施例8:
处方:同实施例4。
制备方法:取处方量苯甲酸钠溶于适量蒸馏水后,加入处方量黄芩提取物,调节pH至7.8左右使溶解,加入处方量银翘提取物,调节pH至5.8左右,得双黄连水液;取处方量泊洛沙姆188置适量蒸馏水中,先于室温下搅拌溶解,再加入处方量泊洛沙姆407,搅拌使分散均匀后,置4℃冰箱中冷藏48h以上,得透明溶液,与上述双黄连水液混合,补水并调节pH至5.8~6.2使成100g,灌装即得。
实施例9:
按照实施例4方法制备双黄连原位凝胶制剂,进行动物模型药效学研究,本实验基于本发明与双黄连注射液及双黄连栓剂的药效学对比研究,目的是为了进一步说明本发明,但不限制本发明的保护范围。
实验动物:雄性大耳白兔(体重:2.8±0.5kg,中国中医科学院基础所动物中心提供)。
实验动物分组:正常组、模型组、空白组、高剂量组、低剂量组、阳性药组(吲哚美辛栓)、双黄连注射液组、双黄连栓剂组,每组5只。
实验方法:家兔禁食48h后,于实验前一天及实验当天的同一时间测量正常家兔的肛温,求其均值作为正常体温,然后按其基础体温将之分为8组,每组5只,实验过程中保持室温恒定。按0.5ml/kg的剂量给家兔耳沿静注伤寒Vi多糖菌苗,菌苗注入1h后,即见直肠温度上升1.0~1.5℃,持续6h以上。注射菌苗1h后待体温上升后,对家兔直肠灌注双黄连原位凝胶高剂量(0.52g/kg)、低剂量(0.13g/kg)、吲哚美辛栓剂(10mg/kg)、双黄连栓剂(0.26g/kg),对双黄连注射液按0.88ml/kg的剂量腹腔注射双黄连注射液。给药后,在1、2、3、4、6h时间点测定组内每只家兔的肛温,计算各组不同时刻体温差均值(ΔT),见表1。
表1家兔不同时间体温变化
注:*表示与模型组比较有显著性差异(P<0.05),**表示与模型组比较有极显著性差异(P<0.01)。
经数据统计,结果表明,双黄连原位凝胶在给药1h后,对因伤寒Vi疫苗导致的家兔发热有明显的解热效果(P<0.05),表明双黄连原位凝胶直肠给药后可以达到起效迅速的作用。
实施例10:
按照实施例4方法制备双黄连原位凝胶制剂,进行大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)实验,本实验基于双黄连注射液及本发明致敏反应的对比,目的是为了进一步说明本发明对降低双黄连用药的不良反应,但不限制本发明的保护范围。
实验动物:SD大鼠,雌雄各半,SPF级(体重:200-250g,中国中医科学院中医基础理论所动物中心提供)
实验方法:1)大鼠抗血清的制备:大鼠15支,分为3组,第一组为生理盐水组,第二组为原位凝胶组(1.6g/kg),第三组为注射液组(1.6g/kg)。第一组及第三组分别注射0.5ml生理盐水和注射液,第二组从肛门处给入0.5ml双黄连原位凝胶,每天一次,共给药21天后,将动物处死,股动脉取血。将每组5只动物的血清混合,置低温冰箱保存。2)大鼠PCA试验:大鼠30只随机分为3组,每组10只,分组见表2。将大鼠抗血清分别用生理盐水稀释成1∶5和1∶10溶液,于大鼠背部去毛后两侧皮内注射,每点0.1ml。48h后各鼠分别静脉注射含有0.5%依文思蓝的上述3种供试液,剂量为1ml/只,30min后断颈处死,剪下背部皮肤,剪碎后浸泡于5ml丙酮∶生理盐水(7∶3)液中,不时振摇,48h后离心,取上清液在紫外-可见分光光度计波长610nm处测定吸光度。
实验结果:与生理盐水比较,双黄连注射液引起的皮肤蓝染程度增加,均有显著性差异;而双黄连原位凝胶组则未引起皮肤蓝染程度增加,与生理盐水组无显著性差异。说明双黄连原位凝胶制剂较双黄连注射液显著降低大鼠过敏不良反应的发生几率。结果见表2。
表2大鼠同种PCA试验结果(n=10)
注:*表示与模型组比较有显著性差异(P<0.05),**表示与模型组比较有极显著性差异(P<0.01)。
Claims (10)
1.一种双黄连原位凝胶制剂,其特征在于100g所述原位凝胶的处方为:双黄连提取物0.01-30g,药用辅料1-50g,蒸馏水补足余量。
2.权利要求1所指双黄连提取物指黄芩提取物和银翘提取物按照一定比例混合而成,处方优选5-16g,最优选14g。
3.权利要求1所指药用辅料包括温度敏感型原位凝胶基质及其它药剂学上必要的辅料。所述药用辅料用量为1-50g,优选10-35g,最优选26g。
4.权利要求2中黄芩提取物为自制黄芩提取物,其特征在于按照《中国药典》2005版一部中黄芩提取物的制备方法制备,黄芩苷的含量不低于95.0%。银翘提取物为自制银翘提取物,其特征指金银花药材经提取精制所得金银花提取物和连翘药材经提取精制所得连翘提取物按一定比例混合而成,或者是由金银花药材与连翘药材按一定比例混合后经提取精制所得提取物,银翘提取物中绿原酸的含量不低于6.0%(W/W),连翘苷的含量不低于0.7%(W/W)。
5.权利要求3所指温度敏感型原位凝胶基质包括泊洛沙姆、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或多种。
6.权利要求3所述的其它药剂学上必要的辅料包括
1)增稠剂:为甲基纤维素、及羟丙基甲基纤维素等纤维素类及纤维素衍生物的一种或多种。
2)抗氧剂:为亚硫酸盐类、硫代甘油、硫代山梨酸、巯基醋酸、盐酸半胱氨酸、抗坏血酸、依地酸二钠的一种或多种。
3)增塑剂:包括聚乙二醇类、甘油、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油及药剂学其他常用增塑剂的一种或多种。
4)增溶剂:包括聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇中的一种或多种。
5)防腐剂:羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯铵、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞以及季铵盐类化合物的一种或几种。
6)等渗、等张调节剂:包括甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种。
7)pH调节剂:二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或盐酸等酸类的一种或多种。
7.权利要求4中黄芩提取物与银翘提取物二者间的加入比例(重量比)为1∶9~9∶1。
8.权利要求4中黄芩提取物与银翘提取物二者间的优选加入比例(重量比)为3∶7。
9.权利要求1中一种双黄连原位凝胶的制备方法,其特征在于按下述方法制成:
(a)按处方比例取双黄连提取物至部分蒸馏水中,调节pH使溶解,得双黄连水液;
(b)按处方比例取药用辅料置双黄连水液中,置冰箱中冷藏使完全溶解,蒸馏水补足处方量,混合均匀;或按处方比例取药用辅料置部分蒸馏水中,置冰箱中冷藏使完全溶解后与(a)步骤所得双黄连水液及余量蒸馏水混合均匀,得黄棕色澄明胶液,灌装,即得。
10.权利要求1所述双黄连原位凝胶制剂应用于直肠部位给药,在室温及低温条件下为黄棕色、澄明均一的溶液,性质稳定,质量可控;直肠给药后转变为澄明的半固体凝胶,并以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标,其胶凝温度范围为33~37℃;胶凝温度的测定方法有粘度计测定法和流变仪测定法.
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