JP2016503040A - 頭痛治療用医薬組成物、及びその調製法 - Google Patents

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Abstract

１１種の漢方薬：中国アンゼリカの根、センキュウ（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇ）、シャクヤク（ｒａｄｉｘ ｐａｅｏｎｉａｅ ｌａｃｔｉｆｌｏｒａｅ）、ジオウ属の根茎から調製されたもの、キャッツクロー（Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、レザーリーフ・ミレティア（Ｌｅａｔｈｅｒｌｅａｆ ｍｉｌｌｅｔｉａ）、ウツボグサ（Ｐｒｕｎｅｌｌａ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、シックルセンナ（ｓｉｃｋｌｅｓｅｎｎａ）種子、パールシェル（ｐｅａｒｌ ｓｈｅｌｌ）、エンゴサク（Ｃｏｒｙｄａｌｉｓ ｔｕｂｅｒ）及びサイシン（ａｓａｒｕｍ）、並びに適量の補助材料から調製された頭痛治療用の医薬組成物。医薬組成物の調製法、並びに種々の頭痛、外傷性脳神経症候群、眩暈及び回転性眩暈、いらいら及び刺激、不眠症及びぼんやりしていることを治療するための薬剤の調製へのその使用。

Description

本発明は、伝統中国医学（ＴＣＭ）の分野に関する。より具体的には、本発明は、頭痛治療用の医薬組成物、その調製法及び使用に関する。
頭痛は日常生活における一般的な症状である。ほとんどの人が生涯で頭痛を経験するだろう。頭痛の原因はさまざまである。今では、海外又は中国内で頭痛治療用の多くの薬剤が存在するが、そのほとんどは痛みを止める対症療法に焦点をあてている（極めて少ないケースで、頭痛が外科手術によって治療されている）。薬剤は根本原因よりも対症療法に焦点をあてているので、結果は満足のいくものではない。この結果として、頭痛が患者を繰り返し襲う。鎮痛剤の長期の使用は薬剤耐性及び嗜癖を引き起こし得るので、この種の薬剤は長期間使用されるべきでない。それでも、頭痛は根本的に治癒され得ない。さらに、異なる原因による状態によって、異なる種類の薬剤、例えば、抗不安薬、抗うつ薬、交感神経抑制薬、カルシウムチャネル遮断薬及び抗てんかん薬等が臨床的に適用されている。これらの重度の副作用のために、長期投与はその有効性を大いに減少させるので、結果として患者は薬剤の用量を徐々に増加させなければならなくなる。しかしながら、結果は満足のいくものではない。薬剤を多く服用すればするほど、頭痛が重症になる。ここで、Ｚｈｅｎｇｔｉａｎ丸剤（Ｚｈｅｎｇｔｉａｎｗａｎ）は、その配合がＴＣＭと化学薬剤の両方を含む伝統中国医学（ＴＣＭ）である。ＴＣＭはうっ滞を除去することによって血液を活性化する機構及び疼痛を止める化学薬剤によって作用する。実際、その治療効果は、根本的に治癒する目的を達成することに限定されない。現在、頭痛治療用の多くのＴＣＭが存在する。しかし、そのほとんどはよりゆっくり奏功するので、この欠点が患者の生活の質に影響を及ぼす。
中国特許（第ＺＬ９３１０００５０．５号明細書）は、トウキ（当帰、Ｄａｎｇ ｇｕｉ）及びセンキュウ（川弓、Ｃｈｕａｎ ｘｉｏｎｇ）、ビャクシャク（白芍、Ｂａｉ ｓｈａｏ）、ジュクジオウ（熟地黄、Ｓｈｕ ｄｉｈｕａｎｇ）、チョウトウコウ（釣藤鈎、Ｇｏｕ ｔｅｎｇ）、ケイケットウ（鶏血藤、Ｊｉ Ｘｕｅｔｅｎｇ）、カゴソウ（夏枯草、Ｘｉａ Ｋｕｃａｏ）、ケツメイシ（決明子、Ｊｕｅ ｍｉｎｇｚｉ）、チンジュモ（珍珠母、Ｚｈｅｎ ｚｈｕｍｕ）、エンゴサク（延胡索、Ｙｕａｎ ｈｕ）及びサイシン（細辛、Ｘｉ ｘｉｎ）の１１種のＴＣＭを含む医薬組成物を開示した。これは、内部損傷によって引き起こされる頭痛を治療する治療効果を有する、中国医学理論の手引きの下での長期臨床診療の成果である。臨床的に、これは血管神経性頭痛、片頭痛などのいくつかの頭痛疾患、並びに高血圧によって引き起こされる眩暈及び頭痛などのある症状を治療するために適用され得る。この処方の割合によると、この組成物の顆粒は、Ｔａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．によって製造されており、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅ」と命名されている。当局によって承認されている機能及び適応症は、血液に栄養を与える及び肝臓を鎮静させる、血液を活性化する及びチャネルの閉塞を除去することであり、血液欠乏及び肝臓の活動亢進、外傷性脳神経症候群、眩暈及び回転性眩暈、いらいら及び刺激、不眠症及びぼんやりしていることによって誘発される多様な種類の頭痛に使用される。診療所では、これは通常、血液欠乏、淤血、並びに陰の欠乏及び陽の活動亢進によって引き起こされる頭痛の治療に使用されている。発売されてから、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅはその確かな治療効果のために患者の間で幅広い人気を得ている。
現在、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅは通常、以下の方法によって調製されることが文献で報告されている。１１種のＴＣＭが水で抽出され、これが抽出物を得るためにエタノールを用いて沈殿させられ、次いで、種々の種類の医薬製剤に調製するために抽出物が賦形剤と混合される。例えば、中国特許（第０３１４０８４４．３号明細書、第２００４１００１９８２５．４号明細書）は、１１種のＴＣＭが一定割合で混合され、水で３回抽出され、適当な濃縮後に抽出物を得るために合わせられ、上清を得るために沈殿させるために２４時間静置するためにこれに２倍のエタノールが添加される方法を開示した。上清が１．３〜１．４の相対密度を有する抽出物に濃縮された。収率は１０％であった。上記抽出物が、顆粒を製造するために１：３：１の割合でショ糖及びデキストリンと混合された。
しかしながら、各ＴＣＭの異なる性質のために、全ての抽出方法を一緒に使用することによる有効成分の抽出は通常、不完全な抽出をもたらす又は低収率という欠点を引き起こす。例えば、トウキ（Ｄａｎｇ ｇｕｉ）及びセンキュウ（Ｃｈｕａｎ ｘｉｏｎｇ）の主成分はエタノール可溶性であるので、エタノールが適していた。同様に、チョウトウコウは種々のインドールアルカロイドを含有しており、これはリンコフィリン及びイソリンコフィリン並びに少量のフラボン構成成分が主成分である。その水浸出液及び抽出物は、鎮静、鎮痛及び抗高血圧の有意な生理活性効果を有することが判明している。したがって、水による抽出がより適している。
中国特許（第２００５１００７３２９０．３号明細書及び第２００５１００１４８２８．３号明細書）に示されているように、１１種のＴＣＭが開示され、トウキ、センキュウ、ビャクシャク及びエンゴサクが還流液を得るためにエタノールを用いて還流されて、残渣がジュクジオウ等を含む他の６種のＴＣＭ（チョウトウコウを除く）と混合され、３回抽出された。第３の煎出の工程中、チョウトウコウが添加され、真空中で濃縮するために抽出液が合わせられた。沈殿させるためにエタノールが使用され、得られた溶液が静置された。濾過された後、濾液が上記還流液と混合され、エタノールが減圧下で回収され、濃縮され、抽出物を得るために乾燥された。
しかしながら、実際には、ＴＣＭと合わせられたビャクシャクを抽出することは、融解能力がいくぶん低い最終抽出物をもたらす。チョウトウコウの抽出物への後の添加は、抽出に影響を及ぼすように、医薬を表面上に浮かせ得る。それだけでなく、危険な蒸気のリスクにより操作が複雑化される。水によるケツメイシの抽出は、糊状の抽出タンク又は困難な排出の課題を引き起こしやすい。
上記課題に鑑みて、反復実験研究後に、新たな調製法及びこの新たな方法によって製造された医薬組成物が開発された。
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５号明細書 中国特許第０３１４０８４４．３号明細書 中国特許第２００４１００１９８２５．４号明細書 中国特許第２００５１００７３２９０．３号明細書 中国特許第２００５１００１４８２８．３号明細書
本発明の目的は、頭痛治療用の医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、前記組成物の調製法を提供することである。
本発明の別の目的は、頭痛、外傷性脳神経症候群、眩暈及び回転性眩暈、いらいら及び刺激、不眠症及びぼんやりしていることに対する治療用の薬剤の調製への前記組成物の使用を提供することである。
本発明の組成物は、４〜９重量部のトウキ、４〜９重量部のセンキュウ、２〜８重量部のビャクシャク、２〜８重量部のジュクジオウ、１０〜１５重量部のチョウトウコウ、１０〜１５重量部のケイケットウ、１０〜１５重量部のカゴソウ、１０〜１５重量部のケツメイシ、１０〜１５重量部のチンジュモ、４〜９重量部のエンゴサク及び０．５〜２重量部のサイシンを含む。前記組成物は以下の通りの方法によって調製される：
ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、エタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために濃縮される；
ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクがエタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために濃縮される；
ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、水で煎じ出され、濾過され、濃縮され、静置するためにそこにエタノールが添加され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために濃縮される；
ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される。
好ましくは、本発明の前記組成物は以下の通りの方法によって調製される：
ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、３〜６倍の５０〜８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２〜３回、１回目は０．５〜２．５時間、２回目及び／又は３回目は０．５〜２時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために、相対密度が１．２５０〜１．３５０（７０〜８０℃）になるまで濃縮される；
ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクに３〜６倍の５０〜８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２〜３回、１回目は０．５〜２．５時間、２回目及び／又は３回目は０．５〜２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために、相対密度が１．１０〜１．３５（５５〜６５℃）になるまで濃縮される；
ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが合わせられ、４〜１０倍の水で２〜３回、１回目は０．５〜３時間、２回目及び／又は３回目は１〜３時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（７５〜８５℃）になるまで濃縮され、６０〜８５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために、相対密度が１．２７０〜１．３５０（７５〜８５℃）になるまで濃縮される；
ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される。
より好ましくは、本発明の前記組成物は以下の通りの方法によって調製される：
ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮される；
ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮される；
ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために、相対密度が１．３２０〜１．３２５（７９〜８１℃）になるまで濃縮される；
ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される。
ステップｄ）の前記賦形剤が、１種又は複数種の充填剤及び香味剤を含む。
前記充填剤は、セルロース、デンプン、可溶性デンプン、砂糖粉末、デキストリン、マンニトール、ショ糖、乳糖及び微結晶セルロース等の１種又は複数種から選択される。
前記香味剤は、ステビオシン、アスパルテーム、グリセロール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、高果糖及びサイクラミン酸ナトリウムの１種又は複数種から選択される。
好ましくは、前記充填剤がデキストリン、デンプン、可溶性デンプン、ショ糖、乳糖及び微結晶セルロースから選択され、且つ前記香味剤がステビオシン及びアスパルテームから選択される。
最も好ましくは、前記充填剤がデキストリンから選択され、且つ香味剤がステビオシンから選択される。
一実施形態では、トウキ、センキュウ、ビャクシャク、ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、ケツメイシ、チンジュモ、エンゴサク及びサイシンによって調製される上記３種の抽出物と賦形剤の比が重量百分率で４０：６０〜６５：３５である。
別の実施形態では、トウキ、センキュウ、ビャクシャク、ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、ケツメイシ、チンジュモ、エンゴサク及びサイシンによって調製される上記３種の抽出物と賦形剤の比が重量百分率で５５：４５〜６５：３５である。
上記比は上記３種の抽出物から変換される乾燥抽出物（ｅｘｔｒａｃｔｕｍ）と賦形剤の比である。
本発明によると、前記医薬組成物は、それだけに限らないが、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等、好ましくは顆粒剤を含む薬学的に許容される経口製剤のいずれか１種に調製され得る。
本発明によると、前記製剤は、薬学的に許容される方法、例えば、噴霧乾燥造粒法、流動床噴霧造粒法、湿式造粒法、乾式造粒法及び転動造粒法のいずれか１つによって調製され得る。
好ましくは、前記製剤は流動床噴霧造粒法によって調製され得る。
本発明によると、前記流動床噴霧造粒法は以下のステップ：充填剤の一部を取り、これを精製水を用いて溶解し、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解するために香味剤を添加するステップ；十分に調製された３種の抽出物を上記スラリーに段階的に添加し、攪拌し、スラリーの密度を調整し、オンライン濾過するステップ；充填剤の残りを造粒機に注入するステップ；造粒パラメータを調整することによって噴霧造粒を行うステップ；乾燥させるステップ；ふるいを用いて造粒するステップ；完全に混合し、最終製品を得るために包装するステップを含む。
前記香味剤の添加量は、全充填剤の０〜１重量％を占める。最初に添加される充填剤の一部と充填剤の残りとの間の比は重量百分率で１：４〜１．５：１である。
本発明によると、前記医薬組成物は、種々の剤形に依存する適当な包装仕様に調製され得る、例えば、顆粒剤については、仕様は３ｇ／袋又は４ｇ／袋から選択され得る。
本発明によると、前記医薬製剤の抽出法は以下のスクリーニング実験によって得られる。
１．１１種のＴＣＭをそれぞれ抽出する理由
トウキの主成分は、血液凝固及び血栓形成を阻害することができるフェルラ酸；赤血球及びヘモグロビンの産生を有意に促進することができる水溶性ビタミンＢ１２、葉酸、フォリン酸及びニコチン酸；並びにマウスにおいてＷＢＣ細網細胞の成長を促進する及び貧血に耐えることができるアンゼリカ多糖を含む。
センキュウの主成分は、特殊な臭いの揮発性油様アルカロイド、フェルラ酸及び揮発性油等を含む。センキュウのアルコール抽出物は、冠動脈を拡張する、冠血流量を増加させる、心筋を虚血から保護する、血圧を有意に低下させる、抗凝固及び抗血栓等の効果を有する。さらに、その中のテトラメチルピラジンは、鎮静、血管を拡張する、心筋を虚血から保護する、並びに血圧を低下させる、抗凝固及び抗血栓等が可能である。主要な生理活性成分はセンキュウとトウキの両方でエタノール可溶性であるので、エタノール抽出が使用される。
ビャクシャクは主に、ペオニフロリンなどのいくつかの配糖体、並びに揮発性油、タンニン及び糖を含有する。その全配糖体が抗炎症、免疫調節、肝臓保護、鎮静及び鎮痛等の効果を有することが判明している。その中でも、ペオニフロリンは最高濃度であり、これはそのエステル構造のためにエタノール又は熱水で容易に抽出される。結果として、エタノール溶液による抽出物がより安定である。
エンゴサクの主成分は多数のアルカロイドであり、その中でも、テトラヒドロパルマチン、コリダリン、コリダリスＬ及びデヒドロコリダリンが、有意に鎮静させる、催眠誘導する、冠動脈抵抗を減少させる及び血流量を増加させることができる等のより強力な生物学的機能を有することが判明している。エンゴサクのエタノール抽出物、酢抽出物及び水抽出物の全てが疼痛を軽減する効果を有することが分かっており、エタノール抽出物が中でも最も優れた効果を有する。同時に、これらは一定の中枢性の鎮静効果（ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｄａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ）を有する。そのアルカロイドは四級アミンアルカリ及び三級アミンアルカリで主に構成されており、前者は水溶性で、水で抽出される。しかしながら、両者ともエタノール溶液で抽出され得、収率が高い。
ケツメイシはフィスシオン、クリソファノール、エモジン、レイン及びケツメイシラクトンの一連の成分を含有する。したがって、エタノールによる抽出が合理的である。
チョウトウコウは主に、リンコフィリン及びイソリンコフィリンが主成分である種々の型のインドールアルカロイド、並びに少量のフラボノイドを含有する。その水浸出液と抽出物の両方が、鎮静、疼痛を軽減する及び血圧を低下させる著しい効果を有する。そのため、水による抽出が合理的である。
この医薬組成物中の残りについては、ジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンは、この配合物中で佐剤及びクーリエ剤（ｃｏｕｒｉｅｒ ｄｒｕｇ）として作用する。その中に含有される化学成分は、アルコール、アミノ酸、ステロール、アントラキノン、多くの種類の糖及びＦｅなどの種々の必須微量元素を含む。その水浸出液は、ＲＢＣ数を増加させる、ヘモグロビンを増加させる、血糖を減少させる、血圧を低下させる及び血液脂質を低下させる等の血液富化効果を有することが分かっている。結果として、生理活性成分の配合及び品質の要件にしたがって、生理活性成分を抽出するために水抽出−アルコール沈殿法が使用される。
上記分析に基づいて、エタノールによる抽出法がトウキ、センキュウ、ビャクシャク、エンゴサク及びケツメイシの医薬に適用され；水抽出−アルコール沈殿法がジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンに適用される。
２．単独で又は組み合わせてビャクシャクを抽出する研究
ビャクシャクは配合物中の主要薬剤であり、その主な生理活性成分、ペオニフロリンが測定指標として作用する。収率、ペオニフロリン含量及び溶解度が、単独で又は組み合わせてビャクシャクを抽出する研究のための指標として使用された。製造工程がそれぞれ設計され、第１の工程はビャクシャクを処方量取り、２回、それぞれ２時間還流することによって抽出するためにその中に５倍の７０％エタノールを添加するステップを含んでおり；第２の工程はビャクシャク、トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシを処方量取り、２回、それぞれ２時間還流することによって抽出するためにその中に５倍の７０％エタノールを添加するステップを含んでいた。得られた抽出物はそれぞれ合わせられ、適量の抽出物（ビャクシャクの０．０３ｇ生薬にほぼ等しい）が吸引され、エタノールが２０ｍｌの一定体積まで添加され、試料溶液としての液体を得るために濾過された。抽出物の残りが、その収率、ペオニフロリン含量及び溶解度を調査するために乾燥された。
ペオニフロリンを測定する方法
装置及び試薬
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣはクォータナリポンプ、ＤＡＤ、自動サンプラ、オンライン脱ガス装置及びカラムサーモスタットを備えていた。
標準ペオニフロリン（Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから得られた）、メタノール（クロマトグラフ的に純粋）、精製水、イソプロパノール、クエン酸（分析的に純粋）
クロマトグラフィー条件：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：イソプロパノール−メタノール−５％クエン酸溶液（２：１８：８０）
流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出波長：２４０ｎｍ
試験溶液の調製：上記の通り。
標準溶液の調製：適量の標準ペオニフロリンが取られ、８０％メタノールを添加することによって標準溶液（１ｍｌ溶液は０．０１５ｍｇの溶質を含有している）を調製するために正確に秤量された。
測定法：１０μｌの試験溶液及び標準溶液がそれぞれ正確に吸引され、ＨＰＬＣに注入され、測定された。
結果が以下に示された。
Figure 2016503040
結果に示されるように、ペオニフロリン含量に関して、ビャクシャク単独で抽出することによって調製された抽出物は、組み合わせたものよりもわずかに高かった（３．１８％）。収率に関して、前者は後者より小さかった。溶解度に関して、前者は後者よりはるかに優れていた。後者のものと比較して、前者の工程は短い濃縮加熱時間、少ないペオニフロリン損失、増加した移行率、及び増加した生成物含量という利点を有していた。したがって、種々の因子を包括的に考慮して、ビャクシャク単独で抽出することによる工程が合理的であった。
３．異なる方法でチョウトウコウを抽出する研究
リンコフィリン含量及び収率が、異なる方法（チョウトウコウが早く又は遅く煎じ出される）でチョウトウコウを抽出する研究のための指標として使用された。ジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ、チョウトウコウ及びサイシンの混合物が処方量取られた。製造工程がそれぞれ設計された。第１の工程は、前記混合物に６倍の水が添加され、抽出物を得るために３回、１回目は２時間、２回目及び３回目は１時間抽出されるというものであった。第２の工程は、ジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ及びチンジュモに６倍の水が添加され、２時間抽出され、濾過され、得られた残渣がチョウトウコウと混合され、抽出物を得るために６倍の水で２回、それぞれ１時間抽出された。上で得られた抽出物のリンコフィリン含量及び収率がそれぞれ測定された。
リンコフィリンを測定する方法
装置及び試薬
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣはクォータナリポンプ、ＤＡＤ、自動サンプラ、オンライン脱ガス装置及びカラムサーモスタットを備えていた。
標準リンコフィリン、メタノール（クロマトグラフ的に純粋）、精製水、トリエチルアミン、氷酢酸（分析的に純粋）
クロマトグラフィー条件：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：酢酸を用いてｐＨ＝５．０に調整されたメタノール−１０ｍｍｏｌトリエチルアミン溶液（４８：５２）
流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出波長：２５４ｎｍ
標準溶液の調製：適量の標準リンコフィリンが取られ、メタノールを添加することによって標準溶液（１ｍｌ溶液は１０μｇの溶質を含有している）を調製するために正確に秤量された。
試験溶液の調製：適量（２ｇ生薬チョウトウコウにほぼ等しい）の合わせた水抽出物が吸引され、５ｍｌアンモニア水を添加することによってアルカリ性化され、クロロホルムで３回抽出され、合わせられ、水浴で蒸発乾固された。残渣が、メタノールを２０ｍｌ体積まで添加することによって溶解され、試験溶液を得るために濾過された。
測定法：１０μｌの試験溶液及び標準溶液がそれぞれ正確に吸引され、ＨＰＬＣに注入され、測定された。
結果が以下に示された。
Figure 2016503040
結果に示されるように、リンコフィリン含量に関して、第１の工程によって調製された抽出物は第２の工程によるものとほぼ同じであった。収率に関して、第１の工程によって調製された抽出物は第２の工程によるものよりわずかに高かったが、差はわずかであった。第２の工程によってもたらされる不便な操作、例えば、医薬が表面上に浮かぶかもしれず、このことが抽出に影響を及ぼし、潜在的な安全上の問題を引き起こし得ることが考慮されるべきである。その単純化された工程、容易な操作及び高められる安全性のために、第１の工程が合理的であった。
薬理学的研究で示されるように、前記医薬組成物が脳軟膜微小循環を改善する、脳血流量を増加させる、血管痙攣を弛緩させる及び疼痛を止める効果を有することが確認されている。薬力学実験で示されるように、先行技術で知られている方法によって調製されたものと比べて、医薬組成物は頭痛を治療する優れた効果を有する。
実験
実施例１
以下の医薬材料が取られた：２５３．５ｇのトウキ、２５３．５ｇのセンキュウ、２０２．７ｇのビャクシャク、２０２．７ｇのジュクジオウ、５０６．８ｇのチョウトウコウ、５０６．８ｇのケイケットウ、５０６．８ｇのカゴソウ、５０６．８ｇのケツメイシ、５０６．８ｇのチンジュモ、２５３．５ｇのエンゴサク及び５０．５ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２５３ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３０５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３２０〜１．３２５（７９〜８１℃）になるまで濃縮された。
３００ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇステビオシンが添加された。６００ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜４５℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２５０．０ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が８０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例２
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、２７０．３ｇのビャクシャク、２７０．３ｇのジュクジオウ、６７５．７ｇのチョウトウコウ、６７５．７ｇのケイケットウ、６７５．７ｇのカゴソウ、６７５．７ｇのケツメイシ、６７５．７ｇのチンジュモ、３３８ｇのエンゴサク及び６７．３ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３３５ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７２％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２０ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３２０〜１．３２５（７９〜８１℃）になるまで濃縮された。
８３ｇのショ糖が、スラリーを得るために十分攪拌することによって精製水を用いて溶解された。８１０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜４５℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３２０ｇのショ糖の残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例３
以下の医薬材料が取られた：１５０ｇのトウキ、１５０ｇのセンキュウ、２２５ｇのビャクシャク、２２５ｇのジュクジオウ、５５１ｇのチョウトウコウ、５５１ｇのケイケットウ、５５１ｇのカゴソウ、５５１ｇのケツメイシ、５５１ｇのチンジュモ、２２５ｇのエンゴサク及び１９ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、５倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２１０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２５０〜１．３１０（７０〜７４℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１５〜１．２５（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６０〜６５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５４５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２７〜１．３２０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
２３１ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇステビオシンが添加された。８０５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
１５１ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例４
以下の医薬材料が取られた：２５０ｇのトウキ、２５０ｇのセンキュウ、２５０ｇのビャクシャク、２５０ｇのジュクジオウ、７４０ｇのチョウトウコウ、７４０ｇのケイケットウ、７４０ｇのカゴソウ、７４０ｇのケツメイシ、７４０ｇのチンジュモ、２５０ｇのエンゴサク及び５０ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３００ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３５０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに６倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて３回、１回目は３時間及び２回目は１時間及び３回目は０．５時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための６０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２０〜１．３５（６０℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、８倍の水で２回、１回目は３時間及び２回目は２時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、８０〜８５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３０〜１．３５０（８０〜８５℃）になるまで濃縮された。
８０ｇの可溶性デンプンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。７８５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３３０ｇの可溶性デンプンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例５
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、７５ｇのビャクシャク、７５ｇのジュクジオウ、５１０ｇのチョウトウコウ、５１０ｇのケイケットウ、５１０ｇのカゴソウ、５１０ｇのケツメイシ、５１０ｇのチンジュモ、３３７ｇのエンゴサク及び３７ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の５０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は２時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３３０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３５０（７３〜７８℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに５倍の７０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は１時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３５（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、１０倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は２時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６３〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２５３ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２９０〜１．３３０（７８〜８３℃）になるまで濃縮された。
３２０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。５９８ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２４０ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例６
以下の医薬材料が取られた：３００ｇのトウキ、３００ｇのセンキュウ、４００ｇのビャクシャク、４００ｇのジュクジオウ、６５０ｇのチョウトウコウ、６５０ｇのケイケットウ、６５０ｇのカゴソウ、６５０ｇのケツメイシ、６５０ｇのチンジュモ、３００ｇのエンゴサク及び５０ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、３倍の６０％エタノールを用いた加熱還流を用いて３回、１回目は２時間、２回目は１時間及び３回目は０．５時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３１５ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２９〜１．３４０（７３〜７８℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて３回、１回目は２時間、２回目は１時間及び３回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための９０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１８〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、７倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、７０〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３７５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１０〜１．３３０（７７〜８２℃）になるまで濃縮された。
８４ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。７８０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３３６ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例７
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、３００ｇのビャクシャク、３００ｇのジュクジオウ、４１３ｇのチョウトウコウ、４１３ｇのケイケットウ、４１３ｇのカゴソウ、４１３ｇのケツメイシ、４１３ｇのチンジュモ、３３７ｇのエンゴサク及び７５ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、６倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は０．５時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３００ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２６０〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに６倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための７０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２１〜１．３４（５５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、６倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２４ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３００（７９〜８１℃）になるまで濃縮された。
４０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。７９４ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
１６３ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例８
以下の医薬材料が取られた：４５０ｇのトウキ、４５０ｇのセンキュウ、３５０ｇのビャクシャク、３５０ｇのジュクジオウ、５７０ｇのチョウトウコウ、５７０ｇのケイケットウ、５７０ｇのカゴソウ、５７０ｇのケツメイシ、５７０ｇのチンジュモ、４５０ｇのエンゴサク及び１００ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、６倍の８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は１時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３９０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２９〜１．３４０（７３〜７８℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに３倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための６５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１７〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、９倍の水で２回、１回目は３時間及び２回目は３時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．０８（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２２時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３８５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１０〜１．３３０（７７〜８２℃）になるまで濃縮された。
１１０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。８４０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２５６ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例９
以下の医薬材料が取られた：２５３．５ｇのトウキ、２５３．５ｇのセンキュウ、２０２．７ｇのビャクシャク、２０２．７ｇのジュクジオウ、５０６．８ｇのチョウトウコウ、５０６．８ｇのケイケットウ、５０６．８ｇのカゴソウ、５０６．８ｇのケツメイシ、５０６．８ｇのチンジュモ、２５３．５ｇのエンゴサク及び５０．５ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２５３ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２５０〜１．３１０（７０〜７４℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３０５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２７〜１．３２０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
３００ｇの可溶性デンプンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇステビオシンが添加された。６００ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２５０．０ｇの可溶性デンプンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が８０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例１０
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、２７０．３ｇのビャクシャク、２７０．３ｇのジュクジオウ、６７５．７ｇのチョウトウコウ、６７５．７ｇのケイケットウ、６７５．７ｇのカゴソウ、６７５．７ｇのケツメイシ、６７５．７ｇのチンジュモ、３３８ｇのエンゴサク及び６７．３ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３３５ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２８０〜１．３２０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６０〜６５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２０ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１５〜１．３２０（７６〜７９℃）になるまで濃縮された。
８０ｇの微結晶セルロースが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇアスパルテームが添加された。８１０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３２０ｇの微結晶セルロース残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例１１
以下の医薬材料が取られた：１５０ｇのトウキ、１５０ｇのセンキュウ、２２５ｇのビャクシャク、２２５ｇのジュクジオウ、５５１ｇのチョウトウコウ、５５１ｇのケイケットウ、５５１ｇのカゴソウ、５５１ｇのケツメイシ、５５１ｇのチンジュモ、２２５ｇのエンゴサク及び１９ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、５倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２１０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２９０〜１．３００（７５〜７７℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１５〜１．２５（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５４５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１０〜１．３１５（７９〜８２℃）になるまで濃縮された。
２３１ｇの乳糖が精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇアスパルテームが添加された。８０５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
１５１ｇの乳糖の残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例１２
以下の医薬材料が取られた：２５０ｇのトウキ、２５０ｇのセンキュウ、２５０ｇのビャクシャク、２５０ｇのジュクジオウ、７４０ｇのチョウトウコウ、７４０ｇのケイケットウ、７４０ｇのカゴソウ、７４０ｇのケツメイシ、７４０ｇのチンジュモ、２５０ｇのエンゴサク及び５０ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３００ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２８０〜１．３００（７５〜７７℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに６倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて３回、１回目は２時間、２回目は１時間及び３回目は０．５時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための６０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２０〜１．３５（６０℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、８倍の水で２回、１回目は３時間及び２回目は２時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、８０〜８５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２８０〜１．３３０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
８０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇアスパルテームが添加された。７８５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３３０ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
頭痛の治療に対する前記医薬組成物の有利な効果が以下の２つの薬力学的研究によって証明された。
薬力学的研究１。ラットにおけるニトログリセリン誘発性片頭痛に対する医薬組成物（ＹＸＱＮ）の改善効果
１．材料
１．１動物：体重１８０〜２００ｇの雄のＳＤラットがＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって提供された。これらの動物は換気性に優れた自然光下の別々のケージで育てられ、水及び食物を自由に摂取できた。動物飼料は、Ｊｉｎａｎ Ｄａｋａｎｇ Ｆｅｅｄ Ｉｎｃ．から購入されたペレット飼料（証明書番号：３６４）であった。試験動物の給餌環境は、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｓｔ Ａｎｉｍａｌｓ Ｔｉａｎｊｉｎに従った。
１．２薬剤：試験薬剤は実施例１（ＹＸＱＮ−１）の方法により調製され、比較薬剤は中国特許第ＺＬ２００５１００７３２９０．３号明細書（ＹＸＱＮ−２）の方法によって調製された。両方ともＴａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって提供された。陽性対照薬剤としてのＱｉｙｅａｎｓｈｅｎ錠剤（承認番号：Ｚ４５０２２０５４）は、Ｇｕａｎｇｘｉ Ｂｅｉｈａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（ロット：２０１３０１２３）によって製造された。１日用量：２０ｍｇ／日。
１．３試薬：ＮＯＳアッセイキット、クーマシーブリリアントブルータンパク質アッセイキット及びＮＯアッセイキットはＮａｎｊｉｎｇ Ｊｉａｎｃｈｅｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（ロット：２０１２０７２６）から購入され、ラット５−ＨＴキットはＳｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｎｇｌａｉ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（ロット：１２−０５）から購入され、ＥＬＩＳＡキットはＳｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｉｌｉａｎ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入され、且つラットＤＡ ＥＬＩＳＡキットはＳｈａｎｇｈａｉ Ｋａｉｂｏ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ．，Ｌｔｄから購入された。通常生理食塩水及び１０％抱水クロラール。
１．４装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ２１００紫外分光光度計、ＦＬＵＫＯ Ｆ６／１０高せん断分散乳化機、Ｈｅｔｔｉｃｈ ＲＯＴＡＮＴＡ ４６０Ｒ高速冷却遠心機、電子天秤及び超音波ドップラー血流検出器。
２．方法
２．１グループ化及び投与
動物が体重によって各群１０匹のラットの９つの群にランダムに分けられた：モデル群；陽性対照群；ブランク対照群；ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群（それぞれ１．５６２ｇ、０．７８１ｇ及び０．３９１抽出物／ｋｇ）；ＹＸＱＮ−２の高、中及び低用量群（それぞれ１．５６２ｇ、０．７８１ｇ及び０．３９１抽出物／ｋｇ）。予防的に、ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及び陽性対照群は１０日間連続で投与された。陽性薬剤は２０ｍｇ／日の用量で与えられた。等体積の通常生理食塩水がモデル群及びブランク対照群に胃内投与された。
２．２行動観察モデルの確立
ブランク対照群を除いて、残っているラットはニトログリセリン（１０ｍｌ／ｋｇ）の皮下注射を受けた。実験片頭痛ラットモデルが複製された。胃内投与された後、２個の赤みがかった耳及び増加した頻度の前足による頭のかきむしりを有するこれらのラットが成功したモデル化とみなされた。（１）赤みがかった耳：赤みがかった耳が現れ、モデル化後に消失した時間を観察する；（２）頭のかきむしり：モデル化後３０分毎に頭をかきむしる頻度、象徴として５回以上の連続した頭のかきむしりによって頭のかきむしりが現れた時間、並びに象徴として一定間隔中に５回未満の頭のかきむしり、抑うつ及び疲労によって頭のかきむしりが消失した時間を観察する。
２．３バイオマーカーの測定
全ての動物モデルが上記方法に照らして作製及び投与された。血液及び脳ホモジネートを調製するためにモデル化４時間後に血液及び脳が回収され、後の使用のために凍結保存された。血清中のＮＯ含量及びＮＯＳ活性；並びに脳中の５−ＨＴ、５−ＨＩＡＡ、ＮＡ ＤＡ含量を分析するために、化学比色分析法がキットのラベルにしたがって行われた。
２．４統計的管理
全てのデータがＳＰＳＳ２０．０ソフトウェアを用いて分析され、結果が「平均値（Ｘ）±Ｓ」として表され、ｔ検定が群間で使用された。
３．結果
３．１赤みがかった耳
ブランク対照群では赤みがかった耳が観察されなかった。ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及びモデル群ではモデル化３分後に赤みがかった耳が現れた。モデル群と比べて、赤みがかった耳が現れた時間に有意な差はなかった。処理後、モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群で赤みがかった耳が消失した時間は統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していたが、ＹＸＱＮ−２群では有意な差が見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高及び中用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表３に示された。
Figure 2016503040
３．２頭のかきむしりの頻度
ブランク対照群では、頭のかきむしりがわずかな期間中に１回又は２回たまに現れた。ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及びモデル群では、モデル化約３分後で、頭のかきむしりが現れ、モデル群と比べて統計学的有意性を有さなかった。処理後、０分〜３０分及び３０分〜６０分の期間中に頭のかきむしりがさらなる回数あった。モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群は、頭のかきむしりの頻度において統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表４に示された。
Figure 2016503040
３．３血清中のＮＯ及びＮＯＳのレベル
モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群におけるラットのＮＯ及びＮＯＳの血清レベルは統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表５に示された。
Figure 2016503040
３．４ ５−ＨＴ、５−ＨＩＡＡ及びＤＡの含量
モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群におけるラットの５−ＨＴ、５−ＨＩＡＡ及びＤＡの含量は統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。５−ＨＴ及び５−ＨＩＡＡに関して、ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。ＤＡに関して、ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び高用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表６に示された。
Figure 2016503040
４．結論
本発明の前記医薬組成物は、片頭痛ラットのモデルにおいてニトログリセリン誘発性行動指標及び生化学指標を改善することができる。研究で示されるように、本発明の前記医薬組成物は、片頭痛ラットのモデルにおいてニトログリセリン誘発性行動指標を改善することに対する効果を有することが証明され、これは比較薬剤よりも優れている。
薬力学的研究２。片頭痛ウサギのモデルにおける脳血流量の変化に対する医薬組成物（ＹＸＱＮ）の効果
１．材料
１．１体重２．２±０．５ｋｇの商業的に入手可能な３６匹のウサギが各群６匹のウサギの６つの群にランダムに分けられた。これらの動物は換気性に優れた自然光下、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの基礎医学大学の実験室で育てられ、水及び食物を自由に摂取できた。
１．２薬剤：試験薬剤は実施例１（ＹＸＱＮ−１）の方法により調製され、比較薬剤は中国特許第ＺＬ２００５１００７３２９０．３号明細書（ＹＸＱＮ−２）の方法によって調製された。両方ともＴａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって提供された。
１．３装置：超音波ドップラー血流検出器
２．方法
２．１グループ化及び投与
動物が体重によって各群６匹のウサギの６つの群にランダムに分けられた：モデル群；ブランク対照群；ＹＸＱＮ−１の高及び低用量群（それぞれ０．７８２ｇ及び０．３９１ｇ抽出物／ｋｇ）；ＹＸＱＮ−２の高及び低用量群（それぞれ０．７８２ｇ及び０．３９１ｇ抽出物／ｋｇ）。モデル及びブランク対照群は等体積の通常生理食塩水を胃灌流によって投与された。動物モデル化法は上記薬力学的研究１と同じであった。薬剤による処理を除いて、モデル群は３日間連続で５−ＨＴ（２ｍｇ／ｋｇ）の耳静脈注射によって投与され、３日目にジアゼパム注射（７．５ｍｇ／ウサギ）が添加された。脳血流量が最後の投与の３０分後に分析された。ウサギはウサギ小屋に入れられた。サンプリング体積７ｍｍ及び深さ２６±２ｍｍを用いて、２ＭＨｚ検出器が検出するために側頭に使用された。
２．統計的管理
全ての結果が「平均値（Ｘ）±Ｓ」として表され、ｔ検定が群間で使用された。
ＰＩ＝２×（Ｖｓ−Ｖｄ）／（Ｖｓ＋Ｖｄ）
ＰＩ：パルス指標
Ｖｓ：収縮ピークの血流速度
Ｖｄ：拡張期端の血流速度
Ｖｍ：平均血流速度
３．結果
３．１ Ｖｓ、Ｖｄ、Ｖｍ及びＰＩ
ブランク対照群の血流速度は不変のままであった。モデル化後、ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及びモデル群の血流速度は低下し、モデル群と比べて統計学的有意性を有さなかった。処理後、モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高及び低用量群は、統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表７に示された。
Figure 2016503040
４．結論
本発明の前記医薬組成物は、片頭痛ウサギのモデルにおける脳血流量の変化を改善することができた。この研究で示されるように、前記医薬組成物は、片頭痛ウサギの脳血流量のニトログリセリン誘発性変化を改善することができ、これは比較薬剤よりも優れていた。
本発明は、伝統中国医学（ＴＣＭ）の分野に関する。より具体的には、本発明は、頭痛治療用の医薬組成物、その調製法及び使用に関する。
頭痛は日常生活における一般的な症状である。ほとんどの人が生涯で頭痛を経験するだろう。頭痛の原因はさまざまである。今では、海外又は中国内で頭痛治療用の多くの薬剤が存在するが、そのほとんどは痛みを止める対症療法に焦点をあてている（極めて少ないケースで、頭痛が外科手術によって治療されている）。薬剤は根本原因よりも対症療法に焦点をあてているので、結果は満足のいくものではない。この結果として、頭痛が患者を繰り返し襲う。鎮痛剤の長期の使用は薬剤耐性及び嗜癖を引き起こし得るので、この種の薬剤は長期間使用されるべきでない。それでも、頭痛は根本的に治癒され得ない。さらに、異なる原因による状態によって、異なる種類の薬剤、例えば、抗不安薬、抗うつ薬、交感神経抑制薬、カルシウムチャネル遮断薬及び抗てんかん薬等が臨床的に適用されている。これらの重度の副作用のために、長期投与はその有効性を大いに減少させるので、結果として患者は薬剤の用量を徐々に増加させなければならなくなる。しかしながら、結果は満足のいくものではない。薬剤を多く服用すればするほど、頭痛が重症になる。ここで、Ｚｈｅｎｇｔｉａｎ丸剤（Ｚｈｅｎｇｔｉａｎｗａｎ）は、その配合がＴＣＭと化学薬剤の両方を含む伝統中国医学（ＴＣＭ）である。ＴＣＭはうっ滞を除去することによって血液を活性化する機構及び疼痛を止める化学薬剤によって作用する。実際、その治療効果は、根本的に治癒する目的を達成することに限定されない。現在、頭痛治療用の多くのＴＣＭが存在する。しかし、そのほとんどはよりゆっくり奏功するので、この欠点が患者の生活の質に影響を及ぼす。
中国特許（第ＺＬ９３１０００５０．５号明細書）は、トウキ（当帰、Ｄａｎｇ ｇｕｉ）及びセンキュウ（川弓、Ｃｈｕａｎ ｘｉｏｎｇ）、ビャクシャク（白芍、Ｂａｉ ｓｈａｏ）、ジュクジオウ（熟地黄、Ｓｈｕ ｄｉｈｕａｎｇ）、チョウトウコウ（釣藤鈎、Ｇｏｕ ｔｅｎｇ）、ケイケットウ（鶏血藤、Ｊｉ Ｘｕｅｔｅｎｇ）、カゴソウ（夏枯草、Ｘｉａ Ｋｕｃａｏ）、ケツメイシ（決明子、Ｊｕｅ ｍｉｎｇｚｉ）、チンジュモ（珍珠母、Ｚｈｅｎ ｚｈｕｍｕ）、エンゴサク（延胡索、Ｙｕａｎ ｈｕ）及びサイシン（細辛、Ｘｉ ｘｉｎ）の１１種のＴＣＭを含む医薬組成物を開示した。これは、内部損傷によって引き起こされる頭痛を治療する治療効果を有する、中国医学理論の手引きの下での長期臨床診療の成果である。臨床的に、これは血管神経性頭痛、片頭痛などのいくつかの頭痛疾患、並びに高血圧によって引き起こされる眩暈及び頭痛などのある症状を治療するために適用され得る。この処方の割合によると、この組成物の顆粒は、Ｔａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．によって製造されており、「Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅ」と命名されている。当局によって承認されている機能及び適応症は、血液に栄養を与える及び肝臓を鎮静させる、血液を活性化する及びチャネルの閉塞を除去することであり、血液欠乏及び肝臓の活動亢進、外傷性脳神経症候群、眩暈及び回転性眩暈、いらいら及び刺激、不眠症及びぼんやりしていることによって誘発される多様な種類の頭痛に使用される。診療所では、これは通常、血液欠乏、淤血、並びに陰の欠乏及び陽の活動亢進によって引き起こされる頭痛の治療に使用されている。発売されてから、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅはその確かな治療効果のために患者の間で幅広い人気を得ている。
現在、Ｙａｎｇ Ｘｕｅ Ｑｉｎｇ Ｎａｏ Ｇｒａｎｕｌｅは通常、以下の方法によって調製されることが文献で報告されている。１１種のＴＣＭが水で抽出され、これが抽出物を得るためにエタノールを用いて沈殿させられ、次いで、種々の種類の医薬製剤に調製するために抽出物が賦形剤と混合される。例えば、中国特許（第０３１４０８４４．３号明細書、第２００４１００１９８２５．４号明細書）は、１１種のＴＣＭが一定割合で混合され、水で３回抽出され、適当な濃縮後に抽出物を得るために合わせられ、上清を得るために沈殿させるために２４時間静置するためにこれに２倍のエタノールが添加される方法を開示した。上清が１．３〜１．４の相対密度を有する抽出物に濃縮された。収率は１０％であった。上記抽出物が、顆粒を製造するために１：３：１の割合でショ糖及びデキストリンと混合された。
しかしながら、各ＴＣＭの異なる性質のために、ひとまとめに抽出する方法を使用することによる有効成分の抽出は通常、不完全な抽出をもたらす又は低収率という欠点を引き起こす。例えば、トウキ（Ｄａｎｇ ｇｕｉ）及びセンキュウ（Ｃｈｕａｎ ｘｉｏｎｇ）の主成分はエタノール可溶性であるので、エタノールが適していた。同様に、チョウトウコウは種々のインドールアルカロイドを含有しており、これはリンコフィリン及びイソリンコフィリン並びに少量のフラボン構成成分が主成分である。その水浸出液及び抽出物は、鎮静、鎮痛及び抗高血圧の有意な生理活性効果を有することが判明している。したがって、水による抽出がより適している。
中国特許（第２００５１００７３２９０．３号明細書及び第２００５１００１４８２８．３号明細書）に示されているように、１１種のＴＣＭが開示され、トウキ、センキュウ、ビャクシャク及びエンゴサクが還流液を得るためにエタノールを用いて還流されて、残渣がジュクジオウ等を含む他の６種のＴＣＭ（チョウトウコウを除く）と混合され、水を用いて３回抽出された。第３の煎出の工程中、チョウトウコウが添加され、真空中で濃縮するために抽出液が合わせられた。沈殿させるためにエタノールが使用され、得られた溶液が静置された。濾過された後、濾液が上記還流液と混合され、エタノールが減圧下で回収され、濃縮され、抽出物を得るために乾燥された。
しかしながら、実際には、他のＴＣＭと合わせられたビャクシャクを抽出することは、融解能力がいくぶん低い最終抽出物をもたらす。チョウトウコウの抽出物への後の添加は、抽出に影響を及ぼすように、医薬を表面上に浮かせ得る。それだけでなく、危険な蒸気のリスクにより操作が複雑化される。水によるケツメイシの抽出は、糊状の抽出タンク又は困難な排出の課題を引き起こしやすい。
上記課題に鑑みて、反復実験研究後に、新たな調製法及びこの新たな方法によって製造された医薬組成物が開発された。
中国特許第ＺＬ９３１０００５０．５号明細書 中国特許第０３１４０８４４．３号明細書 中国特許第２００４１００１９８２５．４号明細書 中国特許第２００５１００７３２９０．３号明細書 中国特許第２００５１００１４８２８．３号明細書
本発明の目的は、頭痛治療用の医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、前記組成物の調製法を提供することである。
本発明の別の目的は、頭痛、外傷性脳神経症候群、眩暈及び回転性眩暈、いらいら及び刺激、不眠症及びぼんやりしていることに対する治療用の薬剤の調製への前記組成物の使用を提供することである。
本発明の組成物は、４〜９重量部のトウキ、４〜９重量部のセンキュウ、２〜８重量部のビャクシャク、２〜８重量部のジュクジオウ、１０〜１５重量部のチョウトウコウ、１０〜１５重量部のケイケットウ、１０〜１５重量部のカゴソウ、１０〜１５重量部のケツメイシ、１０〜１５重量部のチンジュモ、４〜９重量部のエンゴサク及び０．５〜２重量部のサイシンを含む。前記組成物は以下の通りの方法によって調製される：
ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、エタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために濃縮される；
ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクがエタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために濃縮される；
ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、水で煎じ出され、濾過され、濃縮され、静置するためにそこにエタノールが添加され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために濃縮される；
ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される。
好ましくは、本発明の前記組成物は以下の通りの方法によって調製される：
ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、３〜６倍の５０〜８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２〜３回、１回目は０．５〜２．５時間、２回目及び／又は３回目は０．５〜２時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために、相対密度が１．２５０〜１．３５０（７０〜８０℃）になるまで濃縮される；
ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクに３〜６倍の５０〜８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２〜３回、１回目は０．５〜２．５時間、２回目及び／又は３回目は０．５〜２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために、相対密度が１．１０〜１．３５（５５〜６５℃）になるまで濃縮される；
ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが合わせられ、４〜１０倍の水で２〜３回、１回目は０．５〜３時間、２回目及び／又は３回目は１〜３時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（７５〜８５℃）になるまで濃縮され、６０〜８５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために、相対密度が１．２７０〜１．３５０（７５〜８５℃）になるまで濃縮される；
ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される。
より好ましくは、本発明の前記組成物は以下の通りの方法によって調製される：
ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮される；
ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮される；
ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために、相対密度が１．３２０〜１．３２５（７９〜８１℃）になるまで濃縮される；
ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される。
ステップｄ）の前記賦形剤が、１種又は複数種の充填剤及び香味剤を含む。
前記充填剤は、セルロース、デンプン、可溶性デンプン、砂糖粉末、デキストリン、マンニトール、ショ糖、乳糖及び微結晶セルロース等の１種又は複数種から選択される。
前記香味剤は、ステビオシン、アスパルテーム、グリセロール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、高果糖及びサイクラミン酸ナトリウムの１種又は複数種から選択される。
好ましくは、前記充填剤がデキストリン、デンプン、可溶性デンプン、ショ糖、乳糖及び微結晶セルロースから選択され、且つ前記香味剤がステビオシン及びアスパルテームから選択される。
最も好ましくは、前記充填剤がデキストリンから選択され、且つ香味剤がステビオシンから選択される。
一実施形態では、トウキ、センキュウ、ビャクシャク、ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、ケツメイシ、チンジュモ、エンゴサク及びサイシンによって調製される上記３種の抽出物と賦形剤の比が重量百分率で４０：６０〜６５：３５である。
別の実施形態では、トウキ、センキュウ、ビャクシャク、ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、ケツメイシ、チンジュモ、エンゴサク及びサイシンによって調製される上記３種の抽出物と賦形剤の比が重量百分率で５５：４５〜６５：３５である。
上記比は上記３種の抽出物から変換される乾燥抽出物（ｅｘｔｒａｃｔｕｍ）と賦形剤の比である。
本発明によると、前記医薬組成物は、それだけに限らないが、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等、好ましくは顆粒剤を含む薬学的に許容される経口製剤のいずれか１種に調製され得る。
本発明によると、前記製剤は、薬学的に許容される方法、例えば、噴霧乾燥造粒法、流動床噴霧造粒法、湿式造粒法、乾式造粒法及び転動造粒法のいずれか１つによって調製され得る。
好ましくは、前記製剤は流動床噴霧造粒法によって調製され得る。
本発明によると、前記流動床噴霧造粒法は以下のステップ：充填剤の一部を取り、これを精製水を用いて溶解し、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解するために香味剤を添加するステップ；十分に調製された３種の抽出物を上記スラリーに段階的に添加し、攪拌し、スラリーの密度を調整し、オンライン濾過するステップ；充填剤の残りを造粒機に注入するステップ；造粒パラメータを調整することによって噴霧造粒を行うステップ；乾燥させるステップ；ふるいを用いて造粒するステップ；完全に混合し、最終製品を得るために包装するステップを含む。
前記香味剤の添加量は、全充填剤の０〜１重量％を占める。最初に添加される充填剤の一部と充填剤の残りとの間の比は重量百分率で１：４〜１．５：１である。
本発明によると、前記医薬組成物は、種々の剤形に依存する適当な包装仕様に調製され得る、例えば、顆粒剤については、仕様は３ｇ／袋又は４ｇ／袋から選択され得る。
本発明によると、前記医薬製剤の抽出法は以下のスクリーニング実験によって得られる。
１．１１種のＴＣＭをそれぞれ抽出する理由
トウキの主成分は、血液凝固及び血栓形成を阻害することができるフェルラ酸；赤血球及びヘモグロビンの産生を有意に促進することができる水溶性ビタミンＢ１２、葉酸、フォリン酸及びニコチン酸；並びにマウスにおいてＷＢＣ細網細胞の成長を促進する及び貧血に耐えることができるアンゼリカ多糖を含む。
センキュウの主成分は、特殊な臭いの揮発性油様アルカロイド、フェルラ酸及び揮発性油等を含む。センキュウのアルコール抽出物は、冠動脈を拡張する、冠血流量を増加させる、心筋を虚血から保護する、血圧を有意に低下させる、抗凝固及び抗血栓等の効果を有する。さらに、その中のテトラメチルピラジンは、鎮静、血管を拡張する、心筋を虚血から保護する、並びに血圧を低下させる、抗凝固及び抗血栓等が可能である。主要な生理活性成分はセンキュウとトウキの両方でエタノール可溶性であるので、エタノール抽出が使用される。
ビャクシャクは主に、ペオニフロリンなどのいくつかの配糖体、並びに揮発性油、タンニン及び糖を含有する。その全配糖体が抗炎症、免疫調節、肝臓保護、鎮静及び鎮痛等の効果を有することが判明している。その中でも、ペオニフロリンは最高濃度であり、これはそのエステル構造のためにエタノール又は熱水で容易に抽出される。結果として、エタノール溶液による抽出物がより安定である。
エンゴサクの主成分は多数のアルカロイドであり、その中でも、テトラヒドロパルマチン、コリダリン、コリダリスＬ及びデヒドロコリダリンが、有意に鎮静させる、催眠誘導する、冠動脈抵抗を減少させる及び血流量を増加させることができる等のより強力な生物学的機能を有することが判明している。エンゴサクのエタノール抽出物、酢抽出物及び水抽出物の全てが疼痛を軽減する効果を有することが分かっており、エタノール抽出物が中でも最も優れた効果を有する。同時に、これらは一定の中枢性の鎮静効果（ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｄａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ）を有する。そのアルカロイドは四級アミンアルカリ及び三級アミンアルカリで主に構成されており、前者は水溶性で、水で抽出される。しかしながら、両者ともエタノール溶液で抽出され得、収率が高い。
ケツメイシはフィスシオン、クリソファノール、エモジン、レイン及びケツメイシラクトンの一連の成分を含有する。したがって、エタノールによる抽出が合理的である。
チョウトウコウは主に、リンコフィリン及びイソリンコフィリンが主成分である種々の型のインドールアルカロイド、並びに少量のフラボノイドを含有する。その水浸出液と抽出物の両方が、鎮静、疼痛を軽減する及び血圧を低下させる著しい効果を有する。そのため、水による抽出が合理的である。
この医薬組成物中の残りについては、ジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンは、この配合物中で佐剤及びクーリエ剤（ｃｏｕｒｉｅｒ ｄｒｕｇ）として作用する。その中に含有される化学成分は、アルコール、アミノ酸、ステロール、アントラキノン、多くの種類の糖及びＦｅなどの種々の必須微量元素を含む。その水浸出液は、ＲＢＣ数を増加させる、ヘモグロビンを増加させる、血糖を減少させる、血圧を低下させる及び血液脂質を低下させる等の血液富化効果を有することが分かっている。結果として、生理活性成分の配合及び品質の要件にしたがって、生理活性成分を抽出するために水抽出−アルコール沈殿法が使用される。
上記分析に基づいて、エタノールによる抽出法がトウキ、センキュウ、ビャクシャク、エンゴサク及びケツメイシの医薬に適用され；水抽出−アルコール沈殿法がジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンに適用される。
２．単独で又は組み合わせてビャクシャクを抽出する研究
ビャクシャクは配合物中の主要薬剤であり、その主な生理活性成分、ペオニフロリンが測定指標として作用する。収率、ペオニフロリン含量及び溶解度が、単独で又は組み合わせてビャクシャクを抽出する研究のための指標として使用された。製造工程がそれぞれ設計され、第１の工程はビャクシャクを処方量取り、２回、それぞれ２時間還流することによって抽出するためにその中に５倍の７０％エタノールを添加するステップを含んでおり；第２の工程はビャクシャク、トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシを処方量取り、２回、それぞれ２時間還流することによって抽出するためにその中に５倍の７０％エタノールを添加するステップを含んでいた。得られた抽出物はそれぞれ合わせられ、適量の抽出物（ビャクシャクの０．０３ｇ生薬にほぼ等しい）が吸引され、エタノールが２０ｍｌの一定体積まで添加され、試料溶液としての液体を得るために濾過された。抽出物の残りが、その収率、ペオニフロリン含量及び溶解度を調査するために乾燥された。
ペオニフロリンを測定する方法
装置及び試薬
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣはクォータナリポンプ、ＤＡＤ、自動サンプラ、オンライン脱ガス装置及びカラムサーモスタットを備えていた。
標準ペオニフロリン（Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから得られた）、メタノール（クロマトグラフ的に純粋）、精製水、イソプロパノール、クエン酸（分析的に純粋）
クロマトグラフィー条件：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：イソプロパノール−メタノール−５％クエン酸溶液（２：１８：８０）
流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出波長：２４０ｎｍ
試験溶液の調製：上記の通り。
標準溶液の調製：適量の標準ペオニフロリンが取られ、８０％メタノールを添加することによって標準溶液（１ｍｌ溶液は０．０１５ｍｇの溶質を含有している）を調製するために正確に秤量された。
測定法：１０μｌの試験溶液及び標準溶液がそれぞれ正確に吸引され、ＨＰＬＣに注入され、測定された。
結果が以下に示された。
Figure 2016503040
結果に示されるように、ペオニフロリン含量に関して、ビャクシャク単独で抽出することによって調製された抽出物は、組み合わせたものよりもわずかに高かった（３．１８％）。収率に関して、前者は後者より小さかった。溶解度に関して、前者は後者よりはるかに優れていた。後者のものと比較して、前者の工程は短い濃縮加熱時間、少ないペオニフロリン損失、増加した移行率、及び増加した生成物含量という利点を有していた。したがって、種々の因子を包括的に考慮して、ビャクシャク単独で抽出することによる工程が合理的であった。
３．異なる方法でチョウトウコウを抽出する研究
リンコフィリン含量及び収率が、異なる方法（チョウトウコウが早く又は遅く煎じ出される）でチョウトウコウを抽出する研究のための指標として使用された。ジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ、チョウトウコウ及びサイシンの混合物が処方量取られた。製造工程がそれぞれ設計された。第１の工程は、前記混合物に６倍の水が添加され、抽出物を得るために３回、１回目は２時間、２回目及び３回目は１時間抽出されるというものであった。第２の工程は、ジュクジオウ、ケイケットウ、カゴソウ及びチンジュモに６倍の水が添加され、２時間抽出され、濾過され、得られた残渣がチョウトウコウと混合され、抽出物を得るために６倍の水で２回、それぞれ１時間抽出された。上で得られた抽出物のリンコフィリン含量及び収率がそれぞれ測定された。
リンコフィリンを測定する方法
装置及び試薬
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣはクォータナリポンプ、ＤＡＤ、自動サンプラ、オンライン脱ガス装置及びカラムサーモスタットを備えていた。
標準リンコフィリン、メタノール（クロマトグラフ的に純粋）、精製水、トリエチルアミン、氷酢酸（分析的に純粋）
クロマトグラフィー条件：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：酢酸を用いてｐＨ＝５．０に調整されたメタノール−１０ｍｍｏｌトリエチルアミン溶液（４８：５２）
流量：１．０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出波長：２５４ｎｍ
標準溶液の調製：適量の標準リンコフィリンが取られ、メタノールを添加することによって標準溶液（１ｍｌ溶液は１０μｇの溶質を含有している）を調製するために正確に秤量された。
試験溶液の調製：適量（２ｇ生薬チョウトウコウにほぼ等しい）の合わせた水抽出物が吸引され、５ｍｌアンモニア水を添加することによってアルカリ性化され、クロロホルムで３回抽出され、合わせられ、水浴で蒸発乾固された。残渣が、メタノールを２０ｍｌ体積まで添加することによって溶解され、試験溶液を得るために濾過された。
測定法：１０μｌの試験溶液及び標準溶液がそれぞれ正確に吸引され、ＨＰＬＣに注入され、測定された。
結果が以下に示された。
Figure 2016503040
結果に示されるように、リンコフィリン含量に関して、第１の工程によって調製された抽出物は第２の工程によるものとほぼ同じであった。収率に関して、第１の工程によって調製された抽出物は第２の工程によるものよりわずかに高かったが、差はわずかであった。第２の工程によってもたらされる不便な操作、例えば、医薬が表面上に浮かぶかもしれず、このことが抽出に影響を及ぼし、潜在的な安全上の問題を引き起こし得ることが考慮されるべきである。その単純化された工程、容易な操作及び高められる安全性のために、第１の工程が合理的であった。
薬理学的研究で示されるように、前記医薬組成物が脳軟膜微小循環を改善する、脳血流量を増加させる、血管痙攣を弛緩させる及び疼痛を止める効果を有することが確認されている。薬力学実験で示されるように、先行技術で知られている方法によって調製されたものと比べて、医薬組成物は頭痛を治療する優れた効果を有する。
実験
実施例１
以下の医薬材料が取られた：２５３．５ｇのトウキ、２５３．５ｇのセンキュウ、２０２．７ｇのビャクシャク、２０２．７ｇのジュクジオウ、５０６．８ｇのチョウトウコウ、５０６．８ｇのケイケットウ、５０６．８ｇのカゴソウ、５０６．８ｇのケツメイシ、５０６．８ｇのチンジュモ、２５３．５ｇのエンゴサク及び５０．５ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２５３ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３０５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３２０〜１．３２５（７９〜８１℃）になるまで濃縮された。
３００ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇステビオシンが添加された。６００ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜４５℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２５０．０ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が８０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例２
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、２７０．３ｇのビャクシャク、２７０．３ｇのジュクジオウ、６７５．７ｇのチョウトウコウ、６７５．７ｇのケイケットウ、６７５．７ｇのカゴソウ、６７５．７ｇのケツメイシ、６７５．７ｇのチンジュモ、３３８ｇのエンゴサク及び６７．３ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３３５ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７２％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２０ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３２０〜１．３２５（７９〜８１℃）になるまで濃縮された。
８３ｇのショ糖が、スラリーを得るために十分攪拌することによって精製水を用いて溶解された。８１０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜４５℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３２０ｇのショ糖の残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例３
以下の医薬材料が取られた：１５０ｇのトウキ、１５０ｇのセンキュウ、２２５ｇのビャクシャク、２２５ｇのジュクジオウ、５５１ｇのチョウトウコウ、５５１ｇのケイケットウ、５５１ｇのカゴソウ、５５１ｇのケツメイシ、５５１ｇのチンジュモ、２２５ｇのエンゴサク及び１９ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、５倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２１０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２５０〜１．３１０（７０〜７４℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１５〜１．２５（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６０〜６５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５４５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２７〜１．３２０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
２３１ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇステビオシンが添加された。８０５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
１５１ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例４
以下の医薬材料が取られた：２５０ｇのトウキ、２５０ｇのセンキュウ、２５０ｇのビャクシャク、２５０ｇのジュクジオウ、７４０ｇのチョウトウコウ、７４０ｇのケイケットウ、７４０ｇのカゴソウ、７４０ｇのケツメイシ、７４０ｇのチンジュモ、２５０ｇのエンゴサク及び５０ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３００ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３５０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに６倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて３回、１回目は３時間及び２回目は１時間及び３回目は０．５時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための６０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２０〜１．３５（６０℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、８倍の水で２回、１回目は３時間及び２回目は２時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、８０〜８５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３０〜１．３５０（８０〜８５℃）になるまで濃縮された。
８０ｇの可溶性デンプンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。７８５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３３０ｇの可溶性デンプンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例５
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、７５ｇのビャクシャク、７５ｇのジュクジオウ、５１０ｇのチョウトウコウ、５１０ｇのケイケットウ、５１０ｇのカゴソウ、５１０ｇのケツメイシ、５１０ｇのチンジュモ、３３７ｇのエンゴサク及び３７ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の５０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は２時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３３０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３５０（７３〜７８℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに５倍の７０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は１時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための１５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３５（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、１０倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は２時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６３〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２５３ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２９０〜１．３３０（７８〜８３℃）になるまで濃縮された。
３２０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。５９８ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２４０ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例６
以下の医薬材料が取られた：３００ｇのトウキ、３００ｇのセンキュウ、４００ｇのビャクシャク、４００ｇのジュクジオウ、６５０ｇのチョウトウコウ、６５０ｇのケイケットウ、６５０ｇのカゴソウ、６５０ｇのケツメイシ、６５０ｇのチンジュモ、３００ｇのエンゴサク及び５０ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、３倍の６０％エタノールを用いた加熱還流を用いて３回、１回目は２時間、２回目は１時間及び３回目は０．５時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３１５ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２９〜１．３４０（７３〜７８℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて３回、１回目は２時間、２回目は１時間及び３回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための９０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１８〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、７倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、７０〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３７５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１０〜１．３３０（７７〜８２℃）になるまで濃縮された。
８４ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。７８０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３３６ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例７
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、３００ｇのビャクシャク、３００ｇのジュクジオウ、４１３ｇのチョウトウコウ、４１３ｇのケイケットウ、４１３ｇのカゴソウ、４１３ｇのケツメイシ、４１３ｇのチンジュモ、３３７ｇのエンゴサク及び７５ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、６倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は０．５時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３００ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２６０〜１．３１０（７４〜７６℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに６倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための７０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２１〜１．３４（５５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、６倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２４ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３００〜１．３００（７９〜８１℃）になるまで濃縮された。
４０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。７９４ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
１６３ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例８
以下の医薬材料が取られた：４５０ｇのトウキ、４５０ｇのセンキュウ、３５０ｇのビャクシャク、３５０ｇのジュクジオウ、５７０ｇのチョウトウコウ、５７０ｇのケイケットウ、５７０ｇのカゴソウ、５７０ｇのケツメイシ、５７０ｇのチンジュモ、４５０ｇのエンゴサク及び１００ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、６倍の８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は１時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３９０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２９〜１．３４０（７３〜７８℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに３倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための６５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１７〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、９倍の水で２回、１回目は３時間及び２回目は３時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．０８（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２２時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３８５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１０〜１．３３０（７７〜８２℃）になるまで濃縮された。
１１０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇステビオシンが添加された。８４０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２５６ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例９
以下の医薬材料が取られた：２５３．５ｇのトウキ、２５３．５ｇのセンキュウ、２０２．７ｇのビャクシャク、２０２．７ｇのジュクジオウ、５０６．８ｇのチョウトウコウ、５０６．８ｇのケイケットウ、５０６．８ｇのカゴソウ、５０６．８ｇのケツメイシ、５０６．８ｇのチンジュモ、２５３．５ｇのエンゴサク及び５０．５ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２５３ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２５０〜１．３１０（７０〜７４℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３０５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２７〜１．３２０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
３００ｇの可溶性デンプンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇステビオシンが添加された。６００ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
２５０．０ｇの可溶性デンプンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が８０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例１０
以下の医薬材料が取られた：３３８ｇのトウキ、３３８ｇのセンキュウ、２７０．３ｇのビャクシャク、２７０．３ｇのジュクジオウ、６７５．７ｇのチョウトウコウ、６７５．７ｇのケイケットウ、６７５．７ｇのカゴソウ、６７５．７ｇのケツメイシ、６７５．７ｇのチンジュモ、３３８ｇのエンゴサク及び６７．３ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３３５ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２８０〜１．３２０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５５ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２３〜１．３３（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６０〜６５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２０ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１５〜１．３２０（７６〜７９℃）になるまで濃縮された。
８０ｇの微結晶セルロースが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇアスパルテームが添加された。８１０ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３２０ｇの微結晶セルロース残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例１１
以下の医薬材料が取られた：１５０ｇのトウキ、１５０ｇのセンキュウ、２２５ｇのビャクシャク、２２５ｇのジュクジオウ、５５１ｇのチョウトウコウ、５５１ｇのケイケットウ、５５１ｇのカゴソウ、５５１ｇのケツメイシ、５５１ｇのチンジュモ、２２５ｇのエンゴサク及び１９ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、５倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための２１０ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２９０〜１．３００（７５〜７７℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は２時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．１５〜１．２５（６５℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、６５〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための５４５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．３１０〜１．３１５（７９〜８２℃）になるまで濃縮された。
２３１ｇの乳糖が精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３．０ｇアスパルテームが添加された。８０５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
１５１ｇの乳糖の残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は４ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
実施例１２
以下の医薬材料が取られた：２５０ｇのトウキ、２５０ｇのセンキュウ、２５０ｇのビャクシャク、２５０ｇのジュクジオウ、７４０ｇのチョウトウコウ、７４０ｇのケイケットウ、７４０ｇのカゴソウ、７４０ｇのケツメイシ、７４０ｇのチンジュモ、２５０ｇのエンゴサク及び５０ｇのサイシン。
１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２．５時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための３００ｇの１番抽出物を得るために、相対密度が１．２８０〜１．３００（７５〜７７℃）になるまで濃縮された。
２番抽出物の調製：ビャクシャクに６倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて３回、１回目は２時間、２回目は１時間及び３回目は０．５時間抽出され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための６０ｇの２番抽出物を得るために、相対密度が１．２０〜１．３５（６０℃）になるまで濃縮された。
３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、８倍の水で２回、１回目は３時間及び２回目は２時間煎じ出され、濾過され、相対密度が１．０６〜１．１０（８０℃）になるまで濃縮され、８０〜８５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；エタノールが回収され、後に使用するための４２５ｇの３番抽出物を得るために、相対密度が１．２８０〜１．３３０（７５〜８０℃）になるまで濃縮された。
８０ｇのデキストリンが精製水に溶解され、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解させるためにその中に３ｇアスパルテームが添加された。７８５ｇの十分に調製された３種の抽出物がスラリーに添加され、段階的に攪拌された。得られたスラリーの密度が１．１２〜１．２３（４２〜５０℃）に調整され、スラリーが６０〜１００メッシュふるいを用いてオンライン濾過された。
３３０ｇのデキストリンの残りが造粒機に注入された。材料を流動床中十分な流動化状態にするために、一連のパラメータ、例えば、ファン回転数、導入空気の温度、液体供給の頻度及び噴霧圧力が調整された。材料が３０〜６０℃の温度で噴霧造粒され、乾燥された。完全に乾燥させるために温度が７０〜９０℃までさらに増加された。
得られた顆粒が分類され、ふるいにかけられ、顆粒を製造するために完全に混合された。包装は３ｇ／袋の仕様のアルミニウム−プラスチック複合フィルムピロー袋であった。
頭痛の治療に対する前記医薬組成物の有利な効果が以下の２つの薬力学的研究によって証明された。
薬力学的研究１。ラットにおけるニトログリセリン誘発性片頭痛に対する医薬組成物（ＹＸＱＮ）の改善効果
１．材料
１．１動物：体重１８０〜２００ｇの雄のＳＤラットがＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって提供された。これらの動物は換気性に優れた自然光下の別々のケージで育てられ、水及び食物を自由に摂取できた。動物飼料は、Ｊｉｎａｎ Ｄａｋａｎｇ Ｆｅｅｄ Ｉｎｃ．から購入されたペレット飼料（証明書番号：３６４）であった。試験動物の給餌環境は、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｓｔ Ａｎｉｍａｌｓ Ｔｉａｎｊｉｎに従った。
１．２薬剤：試験薬剤は実施例１（ＹＸＱＮ−１）の方法により調製され、比較薬剤は中国特許第ＺＬ２００５１００７３２９０．３号明細書（ＹＸＱＮ−２）の方法によって調製された。両方ともＴａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって提供された。陽性対照薬剤としてのＱｉｙｅａｎｓｈｅｎ錠剤（承認番号：Ｚ４５０２２０５４）は、Ｇｕａｎｇｘｉ Ｂｅｉｈａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（ロット：２０１３０１２３）によって製造された。１日用量：２０ｍｇ／日。
１．３試薬：ＮＯＳアッセイキット、クーマシーブリリアントブルータンパク質アッセイキット及びＮＯアッセイキットはＮａｎｊｉｎｇ Ｊｉａｎｃｈｅｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（ロット：２０１２０７２６）から購入され、ラット５−ＨＴキットはＳｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｎｇｌａｉ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（ロット：１２−０５）から購入され、ＥＬＩＳＡキットはＳｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｉｌｉａｎ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入され、且つラットＤＡ ＥＬＩＳＡキットはＳｈａｎｇｈａｉ Ｋａｉｂｏ Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ．，Ｌｔｄから購入された。通常生理食塩水及び１０％抱水クロラール。
１．４装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ２１００紫外分光光度計、ＦＬＵＫＯ Ｆ６／１０高せん断分散乳化機、Ｈｅｔｔｉｃｈ ＲＯＴＡＮＴＡ ４６０Ｒ高速冷却遠心機、電子天秤及び超音波ドップラー血流検出器。
２．方法
２．１グループ化及び投与
動物が体重によって各群１０匹のラットの９つの群にランダムに分けられた：モデル群；陽性対照群；ブランク対照群；ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群（それぞれ１．５６２ｇ、０．７８１ｇ及び０．３９１抽出物／ｋｇ）；ＹＸＱＮ−２の高、中及び低用量群（それぞれ１．５６２ｇ、０．７８１ｇ及び０．３９１抽出物／ｋｇ）。予防的に、ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及び陽性対照群は１０日間連続で投与された。陽性薬剤は２０ｍｇ／日の用量で与えられた。等体積の通常生理食塩水がモデル群及びブランク対照群に胃内投与された。
２．２行動観察モデルの確立
ブランク対照群を除いて、残っているラットはニトログリセリン（１０ｍｌ／ｋｇ）の皮下注射を受けた。実験片頭痛ラットモデルが複製された。胃内投与された後、２個の赤みがかった耳及び増加した頻度の前足による頭のかきむしりを有するこれらのラットが成功したモデル化とみなされた。（１）赤みがかった耳：赤みがかった耳が現れ、モデル化後に消失した時間を観察する；（２）頭のかきむしり：モデル化後３０分毎に頭をかきむしる頻度、象徴として５回以上の連続した頭のかきむしりによって頭のかきむしりが現れた時間、並びに象徴として一定間隔中に５回未満の頭のかきむしり、抑うつ及び疲労によって頭のかきむしりが消失した時間を観察する。
２．３バイオマーカーの測定
全ての動物モデルが上記方法に照らして作製及び投与された。血液及び脳ホモジネートを調製するためにモデル化４時間後に血液及び脳が回収され、後の使用のために凍結保存された。血清中のＮＯ含量及びＮＯＳ活性；並びに脳中の５−ＨＴ、５−ＨＩＡＡ、ＮＡ ＤＡ含量を分析するために、化学比色分析法がキットのラベルにしたがって行われた。
２．４統計的管理
全てのデータがＳＰＳＳ２０．０ソフトウェアを用いて分析され、結果が「平均値（Ｘ）±Ｓ」として表され、ｔ検定が群間で使用された。
３．結果
３．１赤みがかった耳
ブランク対照群では赤みがかった耳が観察されなかった。ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及びモデル群ではモデル化３分後に赤みがかった耳が現れた。モデル群と比べて、赤みがかった耳が現れた時間に有意な差はなかった。処理後、モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群で赤みがかった耳が消失した時間は統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していたが、ＹＸＱＮ−２群では有意な差が見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高及び中用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表３に示された。
Figure 2016503040
３．２頭のかきむしりの頻度
ブランク対照群では、頭のかきむしりがわずかな期間中に１回又は２回たまに現れた。ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及びモデル群では、モデル化約３分後で、頭のかきむしりが現れ、モデル群と比べて統計学的有意性を有さなかった。処理後、０分〜３０分及び３０分〜６０分の期間中に頭のかきむしりがさらなる回数あった。モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群は、頭のかきむしりの頻度において統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表４に示された。
Figure 2016503040
３．３血清中のＮＯ及びＮＯＳのレベル
モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群におけるラットのＮＯ及びＮＯＳの血清レベルは統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表５に示された。
Figure 2016503040
３．４ ５−ＨＴ、５−ＨＩＡＡ及びＤＡの含量
モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高、中及び低用量群におけるラットの５−ＨＴ、５−ＨＩＡＡ及びＤＡの含量は統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。５−ＨＴ及び５−ＨＩＡＡに関して、ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び低用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。ＤＡに関して、ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の中及び高用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表６に示された。
Figure 2016503040
４．結論
本発明の前記医薬組成物は、片頭痛ラットのモデルにおいてニトログリセリン誘発性行動指標及び生化学指標を改善することができる。研究で示されるように、本発明の前記医薬組成物は、片頭痛ラットのモデルにおいてニトログリセリン誘発性行動指標を改善することに対する効果を有することが証明され、これは比較薬剤よりも優れている。
薬力学的研究２。片頭痛ウサギのモデルにおける脳血流量の変化に対する医薬組成物（ＹＸＱＮ）の効果
１．材料
１．１体重２．２±０．５ｋｇの商業的に入手可能な３６匹のウサギが各群６匹のウサギの６つの群にランダムに分けられた。これらの動物は換気性に優れた自然光下、Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの基礎医学大学の実験室で育てられ、水及び食物を自由に摂取できた。
１．２薬剤：試験薬剤は実施例１（ＹＸＱＮ−１）の方法により調製され、比較薬剤は中国特許第ＺＬ２００５１００７３２９０．３号明細書（ＹＸＱＮ−２）の方法によって調製された。両方ともＴａｓｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって提供された。
１．３装置：超音波ドップラー血流検出器
２．方法
２．１グループ化及び投与
動物が体重によって各群６匹のウサギの６つの群にランダムに分けられた：モデル群；ブランク対照群；ＹＸＱＮ−１の高及び低用量群（それぞれ０．７８２ｇ及び０．３９１ｇ抽出物／ｋｇ）；ＹＸＱＮ−２の高及び低用量群（それぞれ０．７８２ｇ及び０．３９１ｇ抽出物／ｋｇ）。モデル及びブランク対照群は等体積の通常生理食塩水を胃灌流によって投与された。動物モデル化法は上記薬力学的研究１と同じであった。薬剤による処理を除いて、モデル群は３日間連続で５−ＨＴ（２ｍｇ／ｋｇ）の耳静脈注射によって投与され、３日目にジアゼパム注射（７．５ｍｇ／ウサギ）が添加された。脳血流量が最後の投与の３０分後に分析された。ウサギはウサギ小屋に入れられた。サンプリング体積７ｍｍ及び深さ２６±２ｍｍを用いて、２ＭＨｚ検出器が検出するために側頭に使用された。
２．統計的管理
全ての結果が「平均値（Ｘ）±Ｓ」として表され、ｔ検定が群間で使用された。
ＰＩ＝２×（Ｖｓ−Ｖｄ）／（Ｖｓ＋Ｖｄ）
ＰＩ：パルス指標
Ｖｓ：収縮ピークの血流速度
Ｖｄ：拡張期端の血流速度
Ｖｍ：平均血流速度
３．結果
３．１ Ｖｓ、Ｖｄ、Ｖｍ及びＰＩ
ブランク対照群の血流速度は不変のままであった。モデル化後、ＹＸＱＮ−１、ＹＸＱＮ−２及びモデル群の血流速度は低下し、モデル群と比べて統計学的有意性を有さなかった。処理後、モデル群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高及び低用量群は、統計学的有意性（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）を有していた。ＹＸＱＮ−２の各用量群では、有意な差はまだ見られなかった。ＹＸＱＮ−２の等用量群と比べて、ＹＸＱＮ−１の高用量群は有意な差（Ｐ＜０．０５）を有していた。結果が表７に示された。
Figure 2016503040
４．結論
本発明の前記医薬組成物は、片頭痛ウサギのモデルにおける脳血流量の変化を改善することができた。この研究で示されるように、前記医薬組成物は、片頭痛ウサギの脳血流量のニトログリセリン誘発性変化を改善することができ、これは比較薬剤よりも優れていた。

Claims (10)

  1. ４〜９重量部のトウキ（当帰）、４〜９重量部のセンキュウ（川弓）、２〜８重量部のビャクシャク（白芍）、２〜８重量部のジュクジオウ（熟地黄）、１０〜１５重量部のチョウトウコウ（釣藤鈎）、１０〜１５重量部のケイケットウ（鶏血藤）、１０〜１５重量部のカゴソウ（夏枯草）、１０〜１５重量部のケツメイシ（決明子）、１０〜１５重量部のチンジュモ（珍珠母）、４〜９重量部のエンゴサク（延胡索）及び０．５〜２重量部のサイシン（細辛）を含む、頭痛治療用の医薬組成物であって、
    ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、エタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、不純物を除去するために濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために濃縮される；
    ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクがエタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために濃縮される；
    ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、水で煎じ出され、濾過され、濃縮され、静置するためにそこにエタノールが添加され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために濃縮される；
    ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される、
    方法によって調製されることを特徴とする医薬組成物。
  2. ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、３〜６倍の５０〜８０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２〜３回、１回目は０．５〜２．５時間、２回目及び／又は３回目は０．５〜２時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために、相対密度が７０〜８０℃で１．２５０〜１．３５０になるまで濃縮される；
    ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクに３〜６倍の５０〜８０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２〜３回、１回目は０．５〜２．５時間、２回目及び／又は３回目は０．５〜２時間抽出され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために、相対密度が５５〜６５℃で１．１０〜１．３５になるまで濃縮される；
    ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが合わせられ、４〜１０倍の水で２〜３回、１回目は０．５〜３時間、２回目及び／又は３回目は１〜３時間煎じ出され、濾過され、相対密度が７５〜８５℃で１．０６〜１．１０になるまで濃縮され、６０〜８５％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために、相対密度が７５〜８５℃で１．２７０〜１．３５０になるまで濃縮される；
    ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される、
    方法によって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、４倍の７０％エタノールを用いた加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、不純物を除去するために濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために、相対密度が７４〜７６℃で１．３００〜１．３１０になるまで濃縮される；
    ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクに４倍の６０％エタノールが添加され、浸漬され、加熱還流を用いて２回、１回目は２時間及び２回目は１時間抽出され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために、相対密度が６５℃で１．２３〜１．３３になるまで濃縮される；
    ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、５倍の水で２回、１回目は２時間及び２回目は１時間煎じ出され、濾過され、相対密度が８０℃で１．０６〜１．１０になるまで濃縮され、６５〜７０％の最終エタノール含量を作製するためにそこにエタノールが添加され、１２〜２４時間静置され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために、相対密度が７９〜８１℃で１．３２０〜１．３２５になるまで濃縮される；
    ｄ）．配合物の調製：上記３種の抽出物に適量の賦形剤が添加され、乾燥され、最終生成物を得るために顆粒化される、
    方法によって調製されることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記ステップｄ）の前記賦形剤が１種又は複数種の充填剤及び香味剤を含み；好ましくは、前記充填剤がデキストリン、デンプン、可溶性デンプン、ショ糖、乳糖及び微結晶セルロースから選択され；前記香味剤がステビオシン、アスパルテームから選択され；最も好ましくは、前記充填剤がデキストリンであり、且つ前記香味剤がステビオシンであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. トウキ、センキュウ、ビャクシャク、ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、ケツメイシ、チンジュモ、エンゴサク及びサイシンによって調製される上記３種の抽出物と前記賦形剤の重量比が４０：６０〜６５：３５、好ましくは５５：４５〜６５：３５であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 上記３種の抽出物と前記賦形剤の前記比が上記３種の抽出物から変換される乾燥抽出物と前記賦形剤の比であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記ステップｄ）で、前記配合物が以下のステップ：充填剤の一部を取り、これを精製水を用いて溶解し、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解するために香味剤を添加するステップ；十分に調製された上記３種の抽出物を上記スラリーに段階的に添加し、攪拌し、スラリーの密度を調整し、オンライン濾過するステップ；充填剤の残りを造粒機に注入するステップ；造粒パラメータを調整することによって噴霧造粒を行うステップ；乾燥させるステップ；ふるいを用いて造粒するステップ；完全に混合し、最終製品を得るために包装するステップを含む流動床噴霧造粒法によって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記香味剤の添加量が前記全充填剤の０〜１重量％を占め、且つ最初に添加される充填剤の一部と後で添加される前記充填剤の残りとの間の重量比が１：４〜１．５：１であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. ａ）．１番抽出物の調製：トウキ、センキュウ、エンゴサク及びケツメイシが混合され、エタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、不純物を除去するために濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための１番抽出物を得るために濃縮される；
    ｂ）．２番抽出物の調製：ビャクシャクがエタノールを用いた加熱還流を用いて抽出され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための２番抽出物を得るために濃縮される；
    ｃ）．３番抽出物の調製：ジュクジオウ、チョウトウコウ、ケイケットウ、カゴソウ、チンジュモ及びサイシンが混合され、水で煎じ出され、濾過され、濃縮され、静置するためにそこにエタノールが添加され、濾過され；前記エタノールが回収され、後に使用するための３番抽出物を得るために濃縮される；
    ｄ）．配合物の調製：充填剤の一部を取り、これを精製水を用いて溶解し、スラリーを得るために十分攪拌することによって溶解するために香味剤を添加するステップ；十分に調製された上記３種の抽出物を上記スラリーに段階的に添加し、攪拌し、スラリーの密度を調整し、オンライン濾過するステップ；充填剤の残りを造粒機に注入するステップ；造粒パラメータを調整することによって噴霧造粒を行うステップ；乾燥させるステップ；ふるいを用いて造粒するステップ；完全に混合し、最終製品を得るために包装するステップ
    を含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法。
  10. 頭痛、外傷性脳神経症候群、眩暈及び回転性眩暈、いらいら及び刺激、不眠症及びぼんやりしていることを治療するための医薬調製への請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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