KR101088539B1

KR101088539B1 - 두통을 치료하기 위한 중의약 조성물, 제형 및 그것을제조하기 위한 방법

Info

Publication number: KR101088539B1
Application number: KR1020087006829A
Authority: KR
Inventors: 나이펭 우; 지준 얀; 난 장; 지안후이 양; 홍포 장; 리나 동; 통 리우; 얀 순; 리홍 주; 후이 왕; 지에 마; 젱리앙 예
Original assignee: 티안진 타슬리 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2006-08-22
Publication date: 2011-12-05
Also published as: HK1116426A1; WO2007022710A1; JO2763B1; AR055386A1; EP1930020A1; SA06270470B1; JP2009505991A; EP1930020B1; EP1930020A4; JP5162457B2; KR20080038424A

Abstract

본 발명은 두통을 치료하기 위한 중의약 조성물, 제형 및 그것을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 당귀(Dang gui), 천궁(Chuan xiong) 및 백작약(Bai shao) 등으로부터 제조된다.

두통, 중의약 조성물, 당귀, 세신

Description

두통을 치료하기 위한 중의약 조성물, 제형 및 그것을 제조하기 위한 방법{CHINESE MEDICINAL COMPOSITIONS FOR TREATING HEADACHE, FORMULATIONS AND PROCESSES FOR PREPARATION THEROF}

본 발명은 중의약(Chinese medicine) 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 두통을 치료하기 위한 중의약 조성물, 제형 및 그것을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

중국 특허 ZL 93100050.5호에는 중의약 이론의 지침 하에 장기간 동안 임상적으로 실시해온 결과인, 내부 손상에 의해 유발된 두통을 치료하는 치료적 효과를 가지는 당귀 (Radix Angelicae Sinensis (Dang gui)) 및 천궁 (Rhizoma Chuangxiong (Chuan xiong)) 등을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 임상적으로 그것은 여러 두통 질병, 예컨대 혈관신경성 두통, 편두통, 및 현기증과 두통 등과 같이 고혈압에 의해 유발된 일부 증상을 치료하기 위해 적용될 수 있다. 이 처방의 비율에 따르면, 조성물은 약제학적으로 허용되는 투여량 형태의 어떠한 유형으로든지 제조될 수 있는데, 이때 과립은 Tianjin(텐진) Tasly Pharmaceutical Co. Ltd.에서 "Yang Xue Qing Nao Granule(과립)"이라는 이름으로 제조된다. 당국에 의해 승인된 기능 및 표시사항은 혈액에 영양을 공급하고 간을 보호하며, 혈액 을 활성화하고 정맥의 폐색을 제거하는 것으로, 혈액 결핍 및 간의 기능항진, 외상성 두개골 신경 증후군, 현기증, 염증, 및 불면증 및 꿈이 많은 잠에 의해 유도된 다양한 유형의 두통에 사용된다. 임상에서 그것은 통상 혈액 결핍, 어혈, 및 음(Yin)의 결핍과 양(Yang)의 기능항진에 의해 유발된 두통을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 시판되기 시작한 이래 Yang Xue Qing Nao 과립은 그것의 재보증된 치료 효과로 인하여 환자들 사이에서 매우 인기가 높은 것이었다.

Yang Xue Qing Nao 과립이 일반적으로 임상적으로 인지되지는 않았지만, 본원에서 세신(細辛)(Herba Asari (Xi xin))의 용도는 추가의 논의가 필요한 것이다.

오래전부터, 처방전에서 세신의 투여량은 널리 논의되던 문제이다. 오래된 구전으로서 세신의 용도는 중국의 예전 무게 단위인 치엔(Qian)보다 못하고, 따라서 세신의 투여량에 더 많은 주의를 기울여야 한다는 것을 증명하기에 충분하다.

세신은 매우 흔히 사용되는 중의약의 약재로서, 최초로 신농본초경 (중의약의 신농 분류)에 기록되어 있다. 그것은 혀끝을 톡 쏘는 맛이 있고 따뜻한 성질이 있으며, 약간의 독성을 지니고, 폐, 신장 및 심장에 치료적 효능을 나타내며, 외부 증후군을 완화시키고 통풍(wind)을 없애는 기능, 통증을 완화시키고 경맥(passage)을 정화하는 기능, 및 폐를 따뜻하게 하고 담을 감소시키는 기능으로서 작용한다. 임상적으로 그것은 많은 질병, 예컨대 통풍-저온 유형의 감기, 두통, 치통, 류머티스성 관절통 (Bi 질병) 등의 치료에 적당하다.

현대의 약리학 연구 결과 세신의 독성은 주로 그것의 휘발성 오일 분획에 의한 것으로 나타났다. 다량의 휘발성 오일이 동물을 흥분시킬 수 있고, 나아가 자발 적인 움직임을 마비시키며 점차로 호흡 동작을 약화시키고, 생리적인 반사를 제거하며, 종내에는 호흡의 마비로 인한 사망으로 이어질 수 있다 (Ding Tao, The adverse reaction of Chinese medicine and its prevention [M], China Press of Chinese Medicine, Beijing 1992, p85).

과립은 Chongji(투약 전에 물로 녹이는 즉석 투여량 형태)로부터 발전된 새로운 투여량 형태이다. 최근 10 여년 동안에 그것은 빠른 성장세를 보였다. 과립은 편리한 투약, 보존 및 수송이라는 Chongji의 특징을 유지할 뿐 아니라 또한 높은 당 함량이라는 Chongji의 결점을 극복하여, 고령 및 당뇨병 환자에 적당하게 된다. 다른 한편으로, 과립의 보조제의 양의 감소로 인하여, 과립의 크기는 훨씬 더 작아지고, 그 안의 활성 성분은 Chongji의 그것보다 더 높다. 그러나 과립은 더 많은 추출물과 훨씬 더 적은 첨가제를 함유함으로써, 과립이 쉽게 습기를 흡수하고, 응집되며 그것의 색 등이 변화된다. 한편으로, 과립은 매우 쓴맛이 나고 일부는 위에 강한 자극 효과를 보이거나 위를 손상시키는 경향이 있을 수 있다. 과립의 이런 모든 문제점은 해결되어야 할 필요가 있다.

장기간의 실험 끝에, 본 발명자들은 새로운 종류의 농축된 환약을 발견하였는데, 이 농축된 환약은 다음과 같은 과정에 의해 제조된다: 중의약를 적절하게 추출하는 단계, 적당한 보조제를 첨가하여 환약으로 제조하는 단계, 그리고 필름 코팅 기법에 의해 환약을 코팅된 농축 환약으로 제조하는 단계. 농축된 환약은 여러 문제점, 예를 들면 한 번에 사용되는 큰 투여량, 습기 흡수, 물과 함께 삼킬 때의 쓴맛, 및 시거나 떫은맛과 같은 불쾌한 맛을 피할 수 있다.

본 발명의 목적은 선행 기술의 처방을 최적화하고 두통을 치료하기 위한 세신-유리 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 두통을 치료하기 위한 조성물은 다음과 같은 중량비율의 약재 물질에 의해 제조된다: 5 내지 15 중량%의 당귀, 5 내지 15 중량%의 천궁, 2 내지 10 중량%의 백작약 (Radix Paeoniae alba (Bai shao)), 2 내지 10 중량%의 숙지황 (Radix Rehmanniae Preparata (Shu dihuang)), 7 내지 17 중량%의 조구등 (Ramulus Uncariae cum Uncis (Gou teng)), 7 내지 17 중량%의 계혈등 (Caulis Spatholobi (Ji Xueteng)), 7 내지 17 중량%의 하고초 (Spica Prunellae (Xia Kucao)), 7 내지 17 중량%의 결명자 (Semen Cassiae (Jue mingzi)), 7 내지 17 중량%의 진주모 (Concha Margaritifera Usta (Zhen zhumu)) 및 3 내지 10 중량%의 괴불주머니 (Rhizoma Corydalis (Yuan hu)).

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 다음과 같은 중량비율의 약재 물질에 의해 제조된다: 5 내지 8 중량%의 당귀, 5 내지 8 중량%의 천궁, 3 내지 7 중량%의 백작약, 3 내지 7 중량%의 숙지황, 10 내지 15 중량%의 조구등, 10 내지 15 중량%의 계혈등, 10 내지 15 중량%의 하고초, 10 내지 15 중량%의 결명자, 10 내지 15 중량%의 진주모 및 3 내지 10 중량%의 괴불주머니.

보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 다음과 같은 중량비율의 약재 물질에 의해 제조된다: 6.85 중량%의 당귀, 6.85 중량%의 천궁, 5.5 중량%의 백작약, 5.5 중량%의 숙지황, 13.69 중량%의 조구등, 13.69 중량%의 계혈등, 13.69 중량%의 하고초, 13.69 중량%의 결명자, 13.69 중량%의 진주모 및 6.85 중량%의 괴불주머니.

본 발명의 조성물에 따르면, 조성물은 중의약의 방법에 의해 달여진 액(decoction)으로 제조되어 직접 마실 수 있거나, 또는 약재 물질을 추출하여 추출물을 제조하고, 그것을 적당한 보조제와 혼합하는 단계에 의해 약제학적으로 허용되는 어떠한 하나의 제형으로 제조될 수 있다.

그러므로 본 발명의 다른 목적은 조성물을 포함하는 종래의 약제학적 제형을 제공하는 것이고, 그 약제학적 제형은 약제학 분야의 종래의 약제학적 방법에 의해 생산되고 상기에서 언급된 비율의 약재 물질 및 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체로부터 제조된다.

본 발명의 조성물을 포함하는 약제학적 제형은 경구로 투약되기에 적당한 고체 및 액체 제형뿐만 아니라 지속적이거나 조절 방출되는 제형 등일 수 있다. 경구로 투약되기에 적당한 고체 제형은 정제, 캡슐, 과립, 환약, 분말 및 다양한 지속성 및 조절 방출 제형 등일 수 있다. 바람직한 제형은 농축된 환약이고, 보다 바람직한 제형은 필름 코팅된 환약이며, 가장 바람직한 것은 위에서 녹을 수 있는 필름 코팅 환약이다.

본 발명의 조성물을 포함하는, 위에서 녹을 수 있는 필름 코팅 환약은 과립의 결함, 예컨대 추출물의 고함량, 쉽게 습기를 흡수하고, 응집되며 색이 변하는 것과 같은 보관 및 운반하는 동안 발생하는 여러 문제점, 그리고 매우 쓴맛과 강한 자극 효과 및 위를 손상시킬 수 있는 경향이 있는 과립의 활성 성분의 결함들을 나타내지 않는다. 실험 결과는 발명의 농축된 환약, 특히 위에서 녹을 수 있는 필름 코팅 환약 (이하 "Yang Xue Qing Nao 환약"으로 언급함)의 용해 곡선이 선행 기술의 공지된 과립 (이하 "Yang Xue Qing Nao 과립"으로 언급함)의 그것과 유사한 것을 나타냈고, 그것은 두 약물의 시험관내 용해가 동일하다는 것을 가리킨다.

발명의 환약은 통상적인 약제학적 보조제와 결합제를 함유할 수 있다. 보조제는 덱스트린, 전분, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 미정질 셀룰로오스가 바람직하다. 보조제의 양은 건조된 약재 물질 분말의 25 중량%보다 많으며, 바람직하게는 28 내지 35%이다. 결합제는 물, 20 내지 30 부피%의 에탄올 수용액, 및 벌꿀 수용액으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직한 결합제는 물이다. 결합제의 양은 최적의 결합 효과가 이루어질 때 적절하다.

발명에서 사용되는 용어 "블랭크(blank) 환약"은 약제학 분야의 종래의 환약을 의미하고, 특히 비-코팅 환약을 나타낸다.

발명에서 사용되는 용어 "환약" 또는 "농축된 환약"은 일반적으로 농축된 약재 물질의 추출물과 보조제를 혼합함으로써 제조된 환약을 의미한다.

발명에서 사용되는 용어 "상대 밀도"는 4℃에서 1g/cm³의 물을 참조 밀도로 하는 밀도 값을 나타낸다.

본 발명의 다른 목적은 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

발명에 따르면, 조성물은 중의약의 방법에 의해 달여진 액으로 제조되어 직접 마실 수 있거나, 또는 약재 물질을 추출하여 추출물을 제조하고, 그것을 적당한 보조제와 혼합하는 단계에 의해 약제학적으로 허용되는 어떠한 하나의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물에 따르면, 당귀, 천궁 및 백작약은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 물을 사용하여 추출된 후 에탄올로 침전시키는 방법; 초음파 추출법, 또는 초임계 추출법 등에 의해 단독으로 또는 어떠한 조합으로 추출되어 약재 물질 추출물이 제공된다.

이해를 돕기 위하여, 네 가지 약재 물질, 즉 당귀, 천궁, 괴불주머니 및 백작약의 추출 방법은 다음과 같지만, 그것은 발명을 한정하는 것은 아니다.

초음파 추출법에 의한 백작약의 추출방법: 백작약을 취하여 분말로 분쇄하고, 그것에 물을 첨가하고 초음파 추출법에 의해 추출하여 백작약 추출물이 제공된다.

에탄올을 사용한 백작약, 천궁, 괴불주머니 및 당귀를 추출하는 방법: 약재 물질을 취하고 분말로 분쇄한 후, 그것에 에탄올을 첨가하여 환류한다. 얻어진 추출물은 농축되어 에탄올이 회수되고, 추가로 농축되어 추출물이 제공된다.

초임계 추출법에 의한 당귀의 추출방법: 당귀를 취하고 적당한 조건 하에 CO₂ 초임계 추출에 의해 추출한다. 그것을 여과한 후 당귀 추출물이 얻어진다.

물과 수지를 사용한 당귀의 추출방법: 물로 당귀를 추출한 후 에탄올로 침전시킴으로써 생성된 침전을 증류수로 가열에 의해 녹이고; 그것의 pH 값을 포화 수산화 나트륨으로 조정한 다음, 그것을 밤새 놓아두었다가 여과한다. 여과물의 pH를 황산으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 양이온 및 음이온 혼합 수지상에서 교환한 다음, 교환 유체를 특정 부피로 농축한다. 에탄올을 침전물에 첨가하고, 얼음 위에 밤새 놓아두었다가 여과한다. 에탄올을 침전으로부터 휘발시킨 후, 농축하여 당귀 추출물이 얻어진다.

증류에 의한 당귀의 추출방법: 당귀 분말의 무게를 측정하고 플라스크에 넣은 후, 증류수를 사용하여 환류에 의해 추출한다. 특정 조건 하에서 물질과 추출물을 감압하에 증류하여 증류물을 얻는다. 그것에 적절한 양의 NaCl을 첨가하고, 2개의 층으로 분리하기 위하여 세워둔다; 당귀의 휘발성 오일을 분리용 깔때기를 사용하여 분리하고, 그 나머지를 농축하여 당귀 추출물을 얻는다.

에탄올과 수지를 사용한 천궁의 추출방법: 천궁을 취하여 분쇄하고 속슬렛(Soxhlet) 추출기에 넣고, 환류하고 에탄올로 추출한 후 여과한다. 여과물을 감압하에 건고상태로 농축한다. 적당한 양의 물을 첨가하여 고체를 가열에 의해 녹이고 여과한다. 여과물을 사전에 활성화된 매크로다공성 수지 칼럼 위에 놓고, 먼저 물로 용출한 다음, 용출액을 따라 버린 후, 에탄올로 용출하고, 그 용출액을 조합하여 에탄올을 회수함으로써 농축하고, 한층 더 농축하여 당귀 추출물을 얻는다.

에탄올을 사용한 천궁의 추출방법: 당귀의 약재 물질을 취하여 어느 정도 잘게 분쇄하고, 여러 번 에탄올로 추출한다. 그 추출물을 조합하여 여과한다; 에탄올을 회수하여 당귀 추출물을 얻는다.

중의약을 단독으로 추출하는 것 외에 당귀, 천궁 및 백작약은 함께 추출될 수 있는데, 예를 들면 분쇄된 당귀, 천궁 및 백작약의 혼합물을 끓는 물로 추출하고 여과한다. 여과물은 조합되고 적절하게 농축되며, 그것에 에탄올이 첨가되어 침전이 형성되고, 가만히 놓아둔 후에 에탄올을 회수함으로써 상층액을 농축하여 약재 물질의 추출물이 제공된다.

특히 본 발명은 조성물의 제조방법을 제공하는데, 그 방법은 다음의 단계들로 이루어진다:

a. 상기 언급된 약재 물질의 비율 중 어느 하나를 따르는 약재 물질을 제공하는 단계;

b. 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 환류에 의해 에탄올로 각각 추출하고, 그 추출물을 조합한 후 사용을 위해 보관하거나; 또는 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니의 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 가열하면서 환류에 의해 추출한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관하는 단계;

c. 단계 (b)의 잔류물과 조구등 이외의 다른 5가지의 약재 물질을 물로 여러 번 달이고, 마지막 달이는 과정 중에 조구등을 첨가하는데, 이때 달여진 액을 조합하여 농축하는 단계;

d. 단계 (c)의 농축된 달여진 액을 에탄올의 첨가에 의해 침전시키고, 얻어진 상층액과 상기에서 얻어진 환류 용액을 조합하여 에탄올의 회수에 의해 농축함으로써 추출물 형태로 조성물을 제공하는 단계;

e. 단계 (d)의 추출물을 적당한 보조제와 혼합하여 원하는 제형을 얻는 단계.

바람직하게는 단계(b)에서, 에탄올은 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니의 혼합물에 첨가되어 환류 하에서 가열에 의해 추출되고, 그 환류 용액은 사용을 위해 보관된다. 잔류물과 조구등 이외의 다른 5가지의 약재 물질은 물을 사용하여 3회 달여지는데, 세 번째 달이는 과정에서 조구등이 첨가되어 달여진다. 달여진 액은 조합되고 추출물의 상대밀도가 55℃에서 약 1.09 내지 1.13이 될 때까지 농축된 후 에탄올을 첨가함으로써 침전된다. 얻어진 상층액과 환류 용액은 조합되고, 에탄올은 회수되어 약재 물질의 추출물이 얻어진다.

상기 과정에서, 단계 (b)에서 에탄올의 농도는 약 60% 내지 80% (v/v), 바람직하게는 70% (v/v)이고; 각각의 환류 시간은 0.5 내지 1.5시간, 바람직하게는 약 1.0시간이며; 각각의 잔류물 및 다른 약재 물질의 달임 시간은 0.5 내지 1.5시간, 바람직하게는 약 1.0시간이고; 농축 후의 추출물의 상대 밀도는 55℃에서 약 1.10이며; 단계 (c)에서 바람직한 물의 중량은 달일 때에 약재 물질의 무게의 5배이고; 단계 (d)에서 에탄올의 첨가에 의해 침전될 때 에탄올의 최종 함량은 약 60% 내지 70% (v/v), 바람직하게는 65% (v/v)이며; 농축된 달여진 액의 상대 밀도는 55℃에서 약 1.15이다.

상기 언급된 방법에 따라 얻어진 추출물 형태의 추출물은 건조된 추출물 또는 추출물 분말을 얻기 위하여 선행 기술의 통상적인 방법에 의해 건조될 수 있고, 약 165 내지 205℃, 바람직하게는 약 185℃의 유입 열 공기 온도를 사용하는 분무-건조된 방법이 선택된다.

발명의 방법은 또한 얻어진 추출물, 건조 추출물 또는 추출물 분말과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 원하는 약제학적 제형을 생성하는 단계를 포함하며, 바람직한 제형은 환약이고, 보다 바람직한 것은 코팅 환약이며, 가장 바람직한 것은 위에서 녹을 수 있는 필름 코팅 환약이다.

그러므로 본 발명의 방법은 코팅 단계를 더 포함한다. 코팅 단계는 선행 기술분야에 공지되어 있는 필름 코팅 방법 또는 통상적인 코팅 방법일 수 있으며, 위에서 녹을 수 있는 필름 코팅 방법이 바람직하다.

특히, 필름 코팅 물질은 위에서 녹을 수 있는 코팅 물질, 예를 들면 Shanghai(상하이) COLORCON Coating Technology Co. Ltd에 의해 제조된 Opadry^®를 코팅 물질로서 사용할 수 있다. 코팅 조건은 다음과 같다: 용매로서 물이 선택되고, 코팅 용액의 농도는 14 내지 20% (w/w), 바람직하게는 18% (w/w)이다; 코팅 후의 환약 중량의 증가는 2% 내지 6%, 바람직하게는 4%이다; 유입 공기 온도는 40 내지 90℃, 바람직하게는 65℃이다; 정제 베드(bed)의 온도는 40 내지 70℃, 바람직하게는 43℃이다; 분무 압력은 1.5 내지 2.5 바, 바람직하게는 2.0바이다; 코팅 용기의 회전 속도는 15 내지 20rpm, 바람직하게는 17rpm이다; 유입 유속은 2 내지 4g/분, 바람직하게는 3g/분이다.

다른 한편으로, 통상적인 코팅은 적당한 양의 탈크 분말과 착색제를 첨가하는 단계와, 그런 다음 왁스로 광택을 내는 단계를 포함한다. 상세한 조건은 다음과 같다: 적당한 양의 1% 탈크 분말을 취하여 물로 희석하여 블랭크 환약을 젖게 한다. 탈크 분말이 골고루 확산될 때까지, 1%의 착색제를 첨가한다. 착색제가 골고루 확산되었을 때 10%의 왁스를 첨가하여 광택을 낸다. 코팅 용기의 회전 속도는 5 내지 30rpm이다.

발명의 방법에서, 에탄올로 추출하는 단계, 물로 달이는 단계, 그리고 에탄올로 침전시키는 단계는 용매의 종래 양을 사용하고 한의 약전에 기록되어 있는 방법에 따라 수행된다. 추출물의 제조 비율, 즉 약재 물질의 건조 중량을 토대로 할 때 얻어진 건조 추출물의 중량 백분율은 통상 약 16%이다.

원료 약재의 양을 토대로 계산할 때 성인에게 사용되는 본 발명의 농축 환약의 투여량은 12 내지 20g의 원료 약재와 같으며, 바람직하게는 15 내지 17g이다. 투약 시간은 질병의 상태에 따라 좌우되고, 투약 횟수는 보통 2-3회/1일이다.

본 발명의 조성물은 보다 합리적이고 안전한 처방을 제공한다. 선행기술 (중국 특허 ZL 93100050.5, 이하 "YXQN-01"로 언급함)과 비교할 때, 본 발명은 독성을 유발하는 것으로 증명된 세신을 처방으로부터 제거하며, 두통을 치료하는 치료 효과를 감소시키는 일 없이 처방을 보다 합리적이고 안전하게 한다.

중국 특허 ZL 93100050.5의 제형은 과립인데, 그것은 Chongji보다 발전된 새로운 투여량 형태이다. 최근 십 여년 동안 그것은 빠른 진보를 나타냈다. 과립은 편리한 투약, 보존 및 운반이라는 Chongji의 특징을 유지할 뿐 아니라 높은 당 함량을 극복하여서 과립은 노령 및 당뇨 환자에 적합하게 되었다. 다른 한편으로 과립 중의 보조제의 양의 감소로 인해, 과립의 크기는 훨씬 더 작아지고, 그 안의 활성 성분은 Chonji의 그것보다 더 높다. 그러나 과립은 보다 많은 추출물과 훨씬 더 적은 첨가제를 함유함으로써, 습기를 쉽게 흡수하고, 응집이 잘 되며 그것의 색 등이 변하게 된다. 한편, 과립은 매우 쓴맛이 있고, 어떤 것은 위에 강한 자극 효과를 나타내거나 위에 손상을 입히는 경향이 있을 수 있다. 과립의 이런 모든 결점은 해결되어야 할 필요가 있다.

발명의 바람직한 구체예는 다음과 같다: 추출물은 분무 건조되어 농축된 환약이 얻어지고, 다른 방법, 예컨대 필름 코팅과 조합하여 새로운 투여량 형태가 제공된다. 실제로, 이 새로운 투여량 형태는 선행기술의 공지된 과립의 문제들을 극복한다. 용해속도의 측정 결과 본 발명의 농축된 환약 (CP)(이하 "Yang Xue Qing Nao 환약"으로 언급함)의 용해 곡선은 Yang Xue Qing Nao 과립의 그것과 유사하고, 그것은 Yang Xue Qing Nao CP의 시험관 내 용해가 Yang Xue Qing Nao 과립의 그것과 동일하다는 것을 가리킨다.

아세트산에 의해 유발되는 마우스의 몸부림 반응에 미치는 두 조성물의 유의할만한 억제 효과를 조사하여 추가로 발명의 조성물의 우수한 효과를 입증하고 발명의 진보 단계를 증명한다.

마우스에서의 통증 완화 및 항-저산소증에 미치는 중의약 조성물의 효과

1. 목적

본 실험은 두 가지 조성물, 본 발명의 조성물인 YXQN-02와 선행 기술의 조성물인 YXQN-01의 마우스에서의 통증 완화 및 항-저산소증에 미치는 효과를 조사하기 위해 수행된다.

2. 물질

2.1 약물 및 그것의 제조

2.1.1 시험된 약물

중국 특허 ZL 93100050.5의 약물인 YXQN-01은 텐진 Tasly 그룹의 연구소에서 배치(batch) 넘버 20041101을 사용하여 제조된다. 제조 방법에 관해서는 비교 실시예를 참조하기 바란다. 실험 전에 약물은 증류수로 희석되어 마우스의 위 안에 투약하기 위한 1.4g의 원료 약재/ml, 0.7g의 원료 약재/ml 및 0.35g의 원료 약재/ml의 용액이 얻어진다.

YXQN-02는 텐진 Tasly 그룹의 연구소에서 배치 넘버 20041201을 사용하여 하기의 실시예 5의 방법에 따라 제조된다. 실험 전에 약물은 증류수로 희석되어 마우스의 위 안에 투약하기 위한 1.4g의 원료 약재/ml, 0.7g의 원료 약재/ml 및 0.35g의 원료 약재/ml의 용액이 얻어진다.

2.1.2 포지티브 대조 약물

아스피린 장용성(enteric-soluble) 정제 (25mg/정제)는 Shijiazhuang Kangli Pharmaceutical Co. Ltd에 의해 배치 넘버 041219를 사용하여 제조된다. 실험 전에 약물은 0.5%의 CMC-Na로 희석되어 마우스의 위 안에 투약하기 위한 10mg/ml의 현탁액이 제공된다.

프로프라놀롤 (10mg/정제)은 텐진 Lisheng Pharmaceutical Co. Ltd에 의해 배치 넘버 0411015를 사용하여 제조된다. 실험 전에 약물은 증류수로 희석되어 마우스의 위에 투약하기 위한 5mg/ml의 용액이 제공된다.

2.2 시약

빙초산: 텐진 제 1 화학 공장, 배치 넘버: 890508.

바셀린: 텐진 석유 화학 실험 공장, 배치 넘버: 860404.

소다-석회: 상하이 Nahui Desiccation 시약 공장, 배치 넘버: 20040724.

2.3 장치

AE-200 전기 분석 저울 (Mettler Toledo Instruments (Shanghai) Co. Ltd);

TF2-열 방사 통증 역치 검출기 (램프-하우스 12V/50W), Materia Medica 연구소, Chinese Academy of Medical Science & Peking Union Medical College에 의해 제조됨;

스톱워치; 250ml 폭의 입구 분쇄된 병; 및 가위.

2.4 동물

ICR 마우스, 수컷 및 암컷 반반씩, 체중 20±2g (인증서 번호: SCXK (Beijing) 2002-0003)을 Beijing Weitonglihua Experimental Animal Technology Co. Ltd.(Beijing, P. R. China)에서 제공받는다.

3. 통계학적 분석

SPSS10.0 소프트웨어 패키지를 사용하여 통계학적 분석을 수행한다. 모든 데이터는 (x±s)로 표시하고 t-시험을 그룹-내 비교에 사용한다.

4. 방법 및 결과

4.1 마우스에서 아세트산에 의해 유발된 통증에 미치는 YXQN-01 및 YXQN-02의 효과

4.1.1 방법

수컷과 암컷이 반반씩인 건강한 마우스 112마리를 무작위로 체중과 성별에 따라 한 그룹에 14마리의 마우스씩 8개의 그룹으로 나눈다: 대조 그룹, YXQN-01의 높은 투여량 그룹, 중간 투여량 그룹, 낮은 투여량 그룹 (각각 28, 14 및 7g 원료 약재/kg); YXQN-02의 높은 투여량 그룹, 중간 투여량 그룹, 낮은 투여량 그룹 (각각 28, 14 및 7g 원료 약재/kg) 및 포지티브 대조표준으로서 아스피린 장용성 정제 그룹 (200mg/kg)으로 나눈다. YXQN-01 및 YXQN-02를 둘 다 0.2ml/10g 체중의 투여량으로, 하루에 1회, 계속해서 5일 동안 위 안에 투약한다. 아스피린 장용성 정제는 한 번만 투약한다. 대조 그룹은 동일한 부피의 증류수를 투약한다. 마지막 투약 후 한 시간 후에 각 마우스에 0.6%의 아세트산을 복부내로 0.1mg/10g의 투여량으로 주사한다. 아세트산-유도된 몸부림 횟수를 기록하고, 몸부림 반응에 대한 약물의 억제율을 계산하여 통증 완화의 효과를 평가한다. 그 식은 다음과 같다:

억제율(%) = 대조그룹의 몸부림 횟수 - 투약된 그룹의 몸부림 횟수 × 100%

대조 그룹의 몸부림 횟수

4.1.2 결과

시험된 약물을 위안으로 연속해서 5일 동안 투약한 후에 28, 14 및 7g의 원료 약재/kg의 투여량에서의 YXQN-01의 억제율은 각각 49.88% (P<0.001), 45.99% (P<0.01) 및 33.58% (P<0.05)이고; 28, 14 및 7g의 원료 약재/kg의 투여량에서의 YXQN-02의 억제율은 각각 44.53% (P<0.01), 62.29% (P<0.001) 및 43.07% (P<0.05)이다. 결과가 보여주는 것과 같이, YXQN-01 및 YXQN-02는 둘 다 아세트산에 의해 유발된 몸부림 반응에 상당한 억제 효과를 나타낸다. 대조 그룹과 비교할 때 아스피린 장용성 정제 그룹 (0.2g/kg)의 억제율은 69.83% (P<0.001)이고, 또한 상당한 억제 효과를 나타낸다. 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

표 1. 마우스에서 아세트산에 의해 유발된 통증에 미치는 YXQN-01 및 YXQN-02의 효과 (x±s)

그룹	투여량(g/kg)	마우스의 수	15분 동안 몸부림 횟수	억제율 (%)
대조그룹	-	14	29.36±7.78	-
YXQN-01	28	14	16.50±7.56***	49.88
YXQN-01	14	14	18.93±6.79**	45.99
YXQN-01	7	14	22.36±9.48*	33.58
YXQN-02	28	14	17.71±9.56**	44.53
YXQN-02	14	14	13.93±7.14***	62.29
YXQN-02	7	14	21.71±10.03*	43.07
아스피린 장용성 정제 그룹	-	14	8.57±4.85***	69.83

주: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 대조 그룹과 비교하여.

4.2 마우스에서 빛 방사에 의해 유도된 꼬리 튕기기(tail-flick)에 미치는 YXQN-01 및 YXQN-02의 효과

4.2.1 방법

4.2.1.1 실험 원리

TF2- 열 방사 통증 역치 검출기는 12V/50W 미니 초점 램프를 사용한다. 램프-하우스는 통증을 유발하기 위해 렌즈에 의해 마우스의 꼬리에 초점을 맞추도록 허용된 특정 밀도를 가지는 빛을 생성할 수 있다.

4.2.1.2 적절한 마우스에 대한 선별

건강하고 비교할만한 체중을 가진 마우스들이 사용되는데, 꼬리 튕기기 반응에 대해 열 방사선으로 마우스의 꼬리를 자극한 결과의 꼬리 튕기기 잠재성 (TFL)은 통증 역치로서 측정된다. 통증 역치가 2s보다 크고 5s보다 작은 마우스들이 실험에 사용되는데, 측정된 통증 역치는 기본 통증 역치로서 간주된다.

4.2.1.3 동물 그룹 결정 및 투약

적절한 마우스 112마리를 무작위로 체중과 통증 역치에 따라 한 그룹에 14마리의 마우스씩 8개의 그룹으로 나눈다: 대조 그룹, YXQN-01의 높은 투여량 그룹, 중간 투여량 그룹, 낮은 투여량 그룹 (각각 28, 14 및 7g 원료 약재/kg); YXQN-02의 높은 투여량 그룹, 중간 투여량 그룹, 낮은 투여량 그룹 (각각 28, 14 및 7g 원료 약재/kg) 및 포지티브 대조표준으로서 아스피린 장용성 정제 그룹 (200mg/kg)으로 나눈다. YXQN-01 및 YXQN-02를 둘 다 0.2ml/10g 체중의 투여량으로, 하루에 1회, 계속해서 5일 동안 위 안에 투약한다. 아스피린 장용성 정제는 한 번만 투약한다. 대조 그룹은 동일한 부피의 증류수를 투약한다. 마지막 투약 후 한 시간 후에 마우스를 TF2-열 방사 통증 역치 검출기의 고정된 통에 꼬리만 밖에 내놓은 채 넣는다 (꼬리는 실험 전에 75%의 에탄올로 세정한다). 꼬리 끝의 내피부 1.5cm에 렌즈의 초점을 맞춘다. 마우스의 흥분을 가라앉힌 후에 통증 유도 실험을 시작한다. 피부가 화상을 입는 것을 방지하기 위하여, 방사 시간은 16초로 제한한다. 통증 역치-증진율을 다음과 같이 계산하여 시험된 약물의 통증 완화 효과를 평가한다:

통증 역치 증진율 (%) = 투약 후 TFL - 기본 TFL ×100%

기본 TFL

4.2.2 결과

연속적으로 5일 동안 시험된 약물을 위 안에 투약한 후에, 28 및 14g의 원료 약재/kg의 투여량으로 투약된 YXQN-01의 통증 역치-증진율은 각각 100.98% (P<0.01) 및 130.30% (P<0.01)이고; 본 발명에 의한 약물 YXQN-02는 28g의 원료 약재/kg에서 각각 160.70% (P<0.01)이다. 결과가 나타내는 것과 같이, 대조 그룹과 비교할 때 YXQN-01 그룹 및 YXQN-02 그룹은 둘 다 상당한 차이를 나타낸다. 아스피린 장용성 정제 그룹 (0.2g/kg)의 통증 역치-증진율은 대조 그룹과 비교하여 89% (P<0.01)이고, 또한 상당한 차이를 나타낸다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

표 2. 마우스에서 TFL에 미치는 YXQN-01 및 YXQN-02의 효과 (x±s)

그룹	투여량 (g/kg)	마우스의 수	기본 통증 역치 (s)	투약 후 통증 역치 (s)	증진율 (%)
대조그룹	-	14	2.89±0.78	3.42±0.82	-
YXQN-01	28	14	2.93±0.66	5.89±2.42**	100.98
YXQN-01	14	14	2.90±0.67	6.68±3.74**	130.30
YXQN-01	7	14	2.98±0.75	4.89±3.32	64.03
YXQN-02	28	14	2.87±0.72	7.49±4.31**	160.70
YXQN-02	14	14	2.88±0.72	4.67±3.03	62.28
YXQN-02	7	14	2.99±0.76	4.76±2.84	59.57
아스피린 장용성 정제 그룹	0.2	14	2.94±0.77	8.13±4.35**	176.89

주: *P<0.05, **P<0.01, 대조 그룹과 비교하여.

5. 결론

YXQN-01 및 YXQN-02는 둘 다 아세트산-유발된 몸부림 횟수를 상당히 줄일 수 있고, 빛 방사에 의해 유발된 TFL을 연장할 수 있으며, 이러한 것으로 실질적으로 동일한 통증 완화 효과가 있음을 증명한다.

본 발명의 환약 및 선행기술에서 공지된 과립에 대한 용해율의 비교

이 실험은 한의 약전 (Edition 2000, Volume II)의 부록 X C에 기록된 용해의 측정 방법에 따라 수행된다. 측정 방법으로서 바구니 회전 방법이 사용되는데, 그 방법에서 용해 매질은 37±0.5℃의 900ml의 가스를 제거한 물이고, 회전 속도는 100r/분이다.

1. 용해의 측정

4g의 Yang Xue Qing Nao 과립 (비교예의 방법에 의해 제조됨) 및 2.5g의 Yang Xue Qing Nao 환약 (실시예 5의 방법에 의해 제조됨)의 무게를 측정하고 각각 회전 바구니에 넣는다. 그것을 전동기 상에서 6시간 작동시킨 후, 샘플, 필터를 즉시, 그리고 계속해서 여과물을 수집한다. 10㎕의 연속 여과물을 정확히 측정하고 각각 HPLC에 주입한 후 측정한다.

2. 용해율의 측정

4g의 Yang Xue Qing Nao 과립의 4가지 샘플의 무게를 측정하고 4개의 바구니에 넣은 다음, 각각 "샘플 1", "샘플 2", "샘플 3" 및 "샘플 4"로 표시한다. 전동기상에서 즉시 가동하고, 샘플을 전동기상에서 5, 10, 25, 40, 60, 80 및 100분 가동한 후 예정된 시간에 표본화한다. 5ml을 표본화한 후 37℃의 5ml의 물을 즉시 첨가한다. 샘플을 즉시 여과하고 연속적인 여과물을 수집하고, 그 중 10㎕를 정확히 측정하여 HPLC에 주입한 후 측정한다. 2.5g의 Yang Xue Qing Nao 환약의 4가지 샘플의 무게를 측정하고 4개의 바구니에 넣은 다음, 각각 "샘플 1", "샘플 2", "샘플 3" 및 "샘플 4"로 표시한다. 전동기상에서 즉시 가동하고, 샘플을 전동기상에서 5, 10, 25, 40, 60, 80 및 100분 가동한 후 예정된 시간에 표본화한다. 그 다음 단계들은 과립의 그것과 동일하다. 결과에 따라 과립과 환약의 누적 방출 백분율을 계산한다 (하기 표 3 및 4 참조).

표 3. Yang Xue Qing Nao 과립의 누적 방출 백분율 (%)

T(분)	5	10	25	40	60	80	100
샘플 1	14.78	25.49	44.60	54.56	66.46	79.24	84.71
샘플 2	15.76	25.68	45.06	56.19	69.44	80.64	88.27
샘플 3	14.34	25.27	43.39	53.08	65.27	78.62	86.98
샘플 4	15.54	25.68	45.32	53.79	67.68	79.58	97.39
평균	15.10	25.53	44.59	54.40	67.21	79.52	89.34

표 4. Yang Xue Qing Nao 환약의 누적 방출 백분율 (%)

T(분)	10	25	40	60	80	100	120
샘플 1	27.03	44.07	58.08	73.59	78.88	85.54	95.85
샘플 2	26.05	45.73	58.57	72.20	74.05	76.71	82.75
샘플 3	27.71	41.90	59.13	73.34	80.98	82.56	90.93
샘플 4	25.06	44.25	64.56	70.32	76.19	77.46	85.38
평균	26.46	43.99	60.08	72.36	77.53	80.57	88.73

3. 통계학적 분석

3.1 T₅₀ 및 T_d의 계산

변수로서 Int, ln[-ln(1-F)]를 취함으로써, 과립과 환약의 회귀 방정식을 설정하고 용해 매개변수 T₅₀ 및 T_d를 얻는다. 결과에서 나타나는 바와 같이, Yang Xue Qing Nao 환약의 시험관 내 용해는 실질적으로 과립의 그것과 동일하다.

표 5. 과립과 환약 사이의 용해 매개변수의 비교

제형	T50 (분)	Td (분)
본 발명의 Yang Xue Qing Nao 환약	29.16	46.84
Yang Xue Qing Nao 과립	29.66	49.81

3.2 유사성 인자 (f₂)의 계산

두 약물의 10, 25, 40, 60, 80 및 100분에서의 누적 방출 백분율은 유사성 인자 방정식에 사용되고, 그 결과는 다음과 같다:

미국 식품 의약국 (FDA)에 의해 발간된 "경구 투약된 약물 제품을 위한 산업 생물학적 이용가능성 및 생물학적 등가성 연구에 대한 지침"에 따르면 50보다 큰 유사성 인자는 둘 다 유사한 용해 곡선을 가지는 것을 나타내며, 그것은 Yang Xue Qing Nao 과립과 Yang Xue Qing Nao 환약이 생체 내에서 동일한 용해를 나타낸다는 것을 가리킨다.

도 1은 본 발명의 Yang Xue Qing Nao 환약 및 Yang Xue Qing Nao 과립의 누적 방출 백분율-시간 곡선을 도시한다.

이하, 본 발명을 실시예에 관련하여 보다 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예

비교 실시예 : 공지된 YXQN -01 과립의 제조

이 실시예는 중국 특허 ZL 93100050.5의 방법에 따라 수행한다.

1. 중의약의 추출

다음의 약재 물질을 사용한다: 405.6g의 당귀, 405.6g의 천궁, 324.3g의 백작약, 324.3g의 숙지황, 810.8g의 조구등, 810.8g의 계혈등, 810.8g의 하고초, 810.8g의 결명자, 810.8g의 진주모, 405.6g의 괴불주머니 및 80.8g의 세신.

상기 언급한 11가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니 를 70% 에탄올과 혼합하고 1시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 6가지의 중의약과 함께, 각각 한 시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 65%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 약 180℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 과립의 제조

상기에서 얻어진 미세한 분말을 덱스트린과 혼합하고 분무-건조 방법에 의하여 과립을 제조한다.

실시예 1. 발명의 중의약 조성물의 과립의 제조

1. 중의약의 추출

다음의 약재 물질을 사용한다: 68.5g의 당귀, 68.5g의 천궁, 55g의 백작약, 55g의 숙지황, 136.9g의 조구등, 136.9g의 계혈등, 136.9g의 하고초, 136.9g의 결명자, 136.9g의 진주모 및 68.5g의 괴불주머니.

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 70% 에탄올과 혼합하고 1시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중 의약과 함께, 각각 한 시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 65%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 180℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 과립의 제조

실시예 2. 발명의 중의약 조성물의 정제의 제조

1. 중의약의 추출

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 70% 에탄올과 혼합하고 1시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 한 시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한 다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 65%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 180℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 정제의 제조

상기에서 얻어진 미세한 분말을 전분과 혼합하여 정제로 압착한다.

실시예 3. 발명의 중의약 조성물의 캡슐의 제조

1. 중의약의 추출

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 70% 에탄올과 혼합하고 1시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 한 시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 65%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올 을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 180℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 과립의 제조

상기에서 얻어진 미세한 분말을 전분과 혼합하여 No.1 캡슐에 넣는다.

실시예 4. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

다음의 약재 물질을 사용한다: 405.6g의 당귀, 405.6g의 천궁, 324.3g의 백작약, 324.3g의 숙지황, 810.8g의 조구등, 810.8g의 계혈등, 810.8g의 하고초, 810.8g의 결명자, 810.8g의 진주모 및 405.6g의 괴불주머니.

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 70% 에탄올과 혼합하고 1시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 한 시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 65%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 185℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 추출물 분말을 미정질 셀룰로오스와 혼합하는데, 미정질 셀룰로오스의 양은 추출물 분말의 중량의 35%이다. 결합제로서 물을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 환약의 코팅

결과적으로 얻어진 블랭크 환약을 코팅 물질로서 상하이 COLORCON Coating Technology Co. Ltd에서 제조되는 위에서 녹을 수 있는 Opadry^®로 코팅하여 발명의 위에서 녹을 수 있는 코팅 농축된 환약을 얻는다.

코팅 조건은 다음과 같다: 물을 용매로서 선택하고, 코팅 용액의 농도는 18% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 4%이고, 유입 공기 온도는 65℃이며, 정제 베드의 온도는 43℃이고, 분무 압력은 2.0바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 17rpm이고, 유입 유속은 3g/분이다.

실시예 5. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 60% 에탄올과 혼합하고 0.5시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 0.5시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 60%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 165℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 추출물 분말을 덱스트린과 혼합하는데, 덱스트린의 양은 추출물 분말의 중량의 25%이다. 결합제로서 물을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 농축된 환약의 코팅

결과적으로 얻어진 환약을 코팅 물질로서 상하이 COLORCON Coating Technology Co. Ltd에서 제조되는 위에서 녹을 수 있는 Opadry^®로 코팅하여 발명의 위에서 녹을 수 있는 코팅 농축된 환약을 얻는다.

코팅 조건은 다음과 같다: 물을 용매로서 선택하고, 코팅 용액의 농도는 14% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 2%이고, 유입 공기 온도는 85℃이며, 정제 베드의 온도는 40℃이고, 분무 압력은 2.0바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 17rpm이고, 유입 유속은 3g/분이다.

실시예 6. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 80% 에탄올과 혼합하고 1.5시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 1.5시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 70%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 205℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 추출물 분말을 미정질 셀룰로오스와 혼합하는데, 미정질 셀룰로오스의 양은 추출물 분말의 중량의 25%이다. 결합제로서 물을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 농축된 환약의 코팅

코팅 조건은 다음과 같다: 물을 용매로서 선택하고, 코팅 용액의 농도는 20% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 6%이고, 유입 공기 온도는 90℃이며, 정제 베드의 온도는 45℃이고, 분무 압력은 2.50바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 20rpm이고, 유입 유속은 4g/분이다.

실시예 7. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

다음의 약재 물질을 사용한다: 240.1g의 당귀, 240.1g의 천궁, 120.0g의 백작약, 120.0g의 숙지황, 600.0g의 조구등, 600.0g의 계혈등, 600.0g의 하고초, 600.0g의 결명자, 600.0g의 진주모 및 240.0g의 괴불주머니.

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 70% 에탄올과 혼합하고 1시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 1시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 65%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 185℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 농축된 환약의 제조

3. 농축된 환약의 코팅

코팅 조건은 다음과 같다: 물을 용매로서 선택하고, 코팅 용액의 농도는 18% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 4%이고, 유입 공기 온도는 87℃이며, 정제 베드의 온도는 43℃이고, 분무 압력은 2.0바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 17rpm이고, 유입 유속은 3g/분이다.

실시예 8. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

다음의 약재 물질을 사용한다: 540.2g의 당귀, 540.0g의 천궁, 480.0g의 백작약, 480.0g의 숙지황, 900.0g의 조구등, 900.0g의 계혈등, 900.0g의 하고초, 900.0g의 결명자, 900.0g의 진주모 및 540.0g의 괴불주머니.

2. 농축된 환약의 제조

3. 농축된 환약의 코팅

실시예 9. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 60% 에탄올과 혼합하고 0.5시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 0.5시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.09가 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 60%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 165℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 추출물 분말을 미정질 셀룰로오스와 혼합하는데, 미정질 셀룰로오스 의 양은 추출물 분말의 중량의 35%이다. 결합제로서 물을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 농축된 환약의 코팅

코팅 조건은 다음과 같다: 물을 용매로서 선택하고, 코팅 용액의 농도는 16% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 2%이고, 유입 공기 온도는 85℃이며, 정제 베드의 온도는 40℃이고, 분무 압력은 1.5바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 15rpm이고, 유입 유속은 2g/분이다.

실시예 10. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 70% 에탄올과 혼합하고 1.5시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 1.5시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한 다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 70%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 205℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 추출물 분말을 미정질 셀룰로오스와 혼합하는데, 미정질 셀룰로오스의 양은 추출물 분말의 중량의 35%이다. 결합제로서 벌꿀 수용액을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 농축된 환약의 코팅

코팅 조건은 다음과 같다: 물을 용매로서 선택하고, 코팅 용액의 농도는 20% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 6%이고, 유입 공기 온도는 90℃이며, 정제 베드의 온도는 45℃이고, 분무 압력은 2.5바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 20rpm이고, 유입 유속은 4g/분이다.

실시예 11. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 추출물 분말을 전분과 혼합하는데, 전분의 양은 추출물 분말의 중량의 25%이다. 결합제로서 벌꿀 수용액을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 농축된 환약의 코팅

실시예 12. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

상기 언급한 10가지의 약재 물질 중에서, 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니를 80% 에탄올과 혼합하고 1.5시간 동안 가열에 의해 환류한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관한다. 잔류물을 조구등을 제외한 숙지황 등과 같은 다른 5가지의 중의약과 함께, 각각 1.5시간씩 3회 추출한다. 세 번째 달일 때에 조구등을 첨가한다. 달인 액을 조합하고, 감압하에 상대 밀도가 55℃에서 1.10이 될 때까지 농축한다. 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종 농도를 70%로 만들고, 24시간 동안 방치한 후에 생성된 침전을 여과하고, 여과물과 상기 얻어진 환류 용액을 조합하여, 상대 밀도가 55℃에서 1.15가 될 때까지 감압하에 증류함으로써 에탄올 을 회수하고, 건조시켜서 건조 추출물을 얻은 후에, 계속해서 205℃의 유입 공기 온도를 사용하여 분무-건조에 의해 추출물 분말을 얻는다.

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 분말을 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스와 혼합하는데, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스의 양은 추출물 분말의 중량의 25%이다. 결합제로서 30%(v/v) 에탄올 수용액을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 농축된 환약의 코팅

실시예 13. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 분말을 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스와 혼합하는데, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스의 양은 추출물 분말의 중량의 25%이다. 결합제로서 20%(v/v) 에탄올 수용액을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

3. 농축된 환약의 코팅

코팅 조건은 다음과 같다: 물을 용매로서 선택하고, 코팅 용액의 농도는 20% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 6%이고, 유입 공기 온도는 40℃이며, 정제 베드의 온도는 70℃이고, 분무 압력은 2.50바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 20rpm이고, 유입 유속은 4g/분이다.

실시예 14. 발명의 중의약 조성물의 코팅 환약의 제조

1. 중의약의 추출

2. 농축된 환약의 제조

얻어진 분말을 미정질 셀룰로오스와 혼합하는데, 미정질 셀룰로오스의 양은 추출물 분말의 중량의 35%이다. 결합제로서 25% (v/v) 에탄올 수용액을 첨가하여 블랭크 환약을 제조한다.

Claims

두통을 치료하기 위한 중의약(Chinese medicine) 조성물에 있어서,

상기 조성물은 5 내지 15 중량%의 당귀(Radix Angelicae Sinensis), 5 내지 15 중량%의 천궁(Rhizoma Chuanxiong), 2 내지 10 중량%의 백작약(Radix Paeoniae alba), 2 내지 10 중량%의 숙지황(Radix Rehmanniae Preparata), 7 내지 17 중량%의 조구등(Ramulus Uncariae cum Uncis ), 7 내지 17 중량%의 계혈등(Caulis Spatholobi), 7 내지 17 중량%의 하고초(Spica Prunellae), 7 내지 17 중량%의 결명자(Semen Cassiae), 7 내지 17 중량%의 진주모(Concha Margaritifera Usta) 및 3 내지 10 중량%의 괴불주머니(Rhizoma Corydalis)와 같은 중량 비율의 약재 물질에 의해 제조되는 중의약 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 조성물은 5 내지 8 중량%의 당귀, 5 내지 8 중량%의 천궁, 3 내지 7 중량%의 백작약, 3 내지 7 중량%의 숙지황, 10 내지 15 중량%의 조구등, 10 내지 15 중량%의 계혈등, 10 내지 15 중량%의 하고초, 10 내지 15 중량%의 결명자, 10 내지 15 중량%의 진주모 및 3 내지 10 중량%의 괴불주머니와 같은 중량 비율의 약재 물질에 의해 제조되는 것인 중의약 조성물.
제 2 항에 있어서,

상기 조성물은 6.85 중량%의 당귀, 6.85 중량%의 천궁, 5.5 중량%의 백작약, 5.5 중량%의 숙지황, 13.69 중량%의 조구등, 13.69 중량%의 계혈등, 13.69 중량%의 하고초, 13.69 중량%의 결명자, 13.69 중량%의 진주모 및 6.85 중량%의 괴불주머니와 같은 중량 비율의 약재 물질에 의해 제조되는 것인 중의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물은 경구로 투약되기에 적당한 제형으로 제조되는 것인 중의약 조성물.
제 4 항에 있어서,

상기 경구로 투약되기에 적당한 제형은 경구로 투약되기에 적당한 고체 제형인 것인 중의약 조성물.
제 5 항에 있어서,

상기 경구로 투약되기에 적당한 고체 제형은 환약인 것인 중의약 조성물.
제 6 항에 있어서,

상기 환약은 필름-코팅 환약인 것인 중의약 조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 필름-코팅 환약은 위에서 녹을 수 있는 코팅 환약인 것인 중의약 조성물.
삭제
제 6 항에 있어서,

상기 환약은 보조제 및 결합제를 함유하고, 상기 환약 중의 보조제는 미정질 셀룰로오스이고, 보조제의 양은 건조된 약재 물질 분말의 중량의 28 내지 35%를 차지하며, 결합제는 물인 것인 중의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 조성물의 제조방법에 있어서,

a. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 비율에 따르는 약재 물질을 제공하는 단계;

b. 당귀, 천궁, 백작약 또는 괴불주머니를 환류에 의해 에탄올로 각각 추출하고, 그 추출물을 조합한 후 사용을 위해 보관하거나; 또는 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니의 혼합물에 에탄올을 첨가하고, 가열하면서 환류에 의해 추출한 후, 그 환류 용액을 사용을 위해 보관하는 단계;

c. 단계 (b)의 잔류물과 조구등 이외의 다른 5가지의 약재 물질을 물로 여러 번 달이고, 마지막 달이는 과정 중에 조구등을 첨가하는데, 이때 달여진 액은 조합되어 농축되는 단계;

d. 단계 (c)의 농축된 달여진 액을 에탄올의 첨가에 의해 침전시키고, 얻어진 상층액과 상기에서 얻어진 환류 용액을 조합하여 에탄올을 회수함으로써 농축하여 추출물 형태로 조성물을 제공하는 단계;

e. 단계 (d)의 추출물을 적당한 보조제와 혼합하여 원하는 약제학적 제형을 얻는 단계를 포함하는 중의약 조성물의 제조방법.
제 11 항에 있어서,

상기 단계 (b)에서 에탄올은 당귀, 천궁, 백작약 및 괴불주머니의 혼합물에 첨가되어 가열에 의한 환류하에 추출되고; 단계 (c)에서 단계 (b)의 잔류물과 조구등을 제외한 다른 5가지의 약재 물질은 물을 사용하여 3회 달여지며, 세 번째 달이는 과정에서 조구등이 첨가되어 함께 달여지고, 각각의 달이는 시간은 0.5 내지 1.5시간이며; 상기 달여진 액은 조합되고 농축되어 상대 밀도가 55℃에서 1.09 내지 1.13인 농축된 추출물이 얻어지는 것인 중의약 조성물의 제조방법.
제 12 항에 있어서,

상기 단계 (b)에서 에탄올의 농도는 60% 내지 80% (v/v)이고; 각각의 환류 시간은 0.5 내지 1.5시간이며; 상기 단계 (d)에서 에탄올의 최종 함량은 60% 내지 70% (v/v)인 것인 중의약 조성물의 제조방법.
제 13 항에 있어서,

상기 단계 (b)에서 에탄올의 농도는 70% (v/v)이고; 단계 (d)에서 에탄올의 최종 함량은 65% (v/v)인 것인 중의약 조성물의 제조방법.
제 11 항에 있어서,

상기 얻어진 추출물은 분무-건조 방법에 의해 건조되어 추출물 분말이 얻어지는 것인 중의약 조성물의 제조방법.
제 11 항에 있어서,

상기 약제학적 제형은 환약인 것인 중의약 조성물의 제조방법.
제 16 항에 있어서,

상기 환약은 필름-코팅 환약인 것인 중의약 조성물의 제조방법.
제 17 항에 있어서,

상기 필름-코팅 환약의 필름-코팅 물질은 위에서 녹을 수 있는 필름-코팅 물질이고, 코팅 조건은: 물이 용매로서 선택되고, 코팅 용액의 농도는 14 내지 20% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 2% 내지 6%이고, 유입 공기 온도는 40 내지 90℃이며, 정제 베드의 온도는 40 내지 70℃이고, 분무 압력은 1.5 내지 2.5 바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 15 내지 20rpm이고, 유입 유속은 2 내지 4g/분인 중의약 조성물의 제조방법.
제 18 항에 있어서,

상기 코팅 조건은: 물이 용매로서 선택되고, 코팅 용액의 농도는 18% (w/w)이며, 코팅 후의 환약의 중량 증가는 4%이고, 유입 공기 온도는 65℃이며, 정제 베드의 온도는 43℃이고, 분무 압력은 2.0바이며, 코팅 용기의 회전 속도는 17rpm이고, 유입 유속은 3g/분인 중의약 조성물의 제조방법.
두통을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 중의약 조성물.