CN108030855B - 一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物及其制备方法。该中药组合物由大黄、知母、泽泻、葶苈子、露蜂房制成；其中大黄、知母采用水煎煮提取；泽泻、葶苈子、露蜂房采用甲醇提取，剂型优选为口服液。该中药组合物对缺血性脑卒中具有出乎预料的治疗作用，能够降低梗死面积，改善神经功能，且安全性良好。

Description

一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物及其制备方法。
背景技术
缺血性脑卒中也称为脑梗死， 是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%。该病主要由颈动脉血栓导致动脉狭窄，或不稳定斑块破碎导致脑部血管阻塞，进而导致脑部供血不足，脑组织发生缺血、缺氧性损伤引起。患者会因为脑神经损伤而导致面瘫、半身不遂、癫痫，已成为严重影响我国中老年患者生存质量的常见疾病和多发疾病。脑部神经组织损伤后难以恢复，因此相对于出血性脑卒中而言，缺血性脑卒中的预后更差，患者恢复活动能力的几率更低。对于缺血性脑卒中的治疗而言，溶栓或脑组织保护是主要的药物治疗手段。
脑卒中是严重危害人类生命安全的临床常见疾病，具有发病高率、致残率高和死亡率高的特点。根据临床流行病学统计信息，近年来我国青年人群中脑卒中的发病率也出现升高趋势，45 岁以下成年人的发病率约为13. 44%（侯训尧． 青年脑卒中． 山东医药，2008，48( 23) : 109- 110.）。 缺血性脑卒中发生后在梗死区域和正常区域之间存在半暗带，该区域尚存在一
定的血流，维持新陈代谢。缺血性脑卒中的药物治疗主要是挽救半暗带，防止梗死进一步扩大。
目前用于治疗缺血性脑卒中的化学药物主要是溶栓药物、抗凝药物和神经保护剂。其中溶栓药物用于缩小血栓，减轻血管闭塞程度，以恢复血流，防止神经损伤加重。神经保护剂主要是用于养护神经，延缓神经损伤（段云霞, 陈小玉, 张梓倩, 赵多明, 刘庆山.缺血性脑卒中治疗药物研究进展.中央民族大学学报(自然科学版) , 2012 , 21 (2) :65-70）。
中药也已经被广泛用于缺血性脑卒中的治疗，部分单味药材以及复方药物已经被证明可以减轻血栓，对缺血性脑卒中具有确切的治疗作用。其中单味药材以及复方药物多以活血化瘀为主要功效，如当归、黄芪、川芎、三七；复方药物如补阳还五汤、黄连解毒汤、通心络胶囊、益气活血方等（张锦, 张綦慧, 郑宏, 闫妍, 娄金丽, 张允岭. 常用中药及复方对缺血性脑损伤保护作用研究进展. 天津中医药, 2005, 22 (2) :174-176；周红青,王德任, 张灿飞, 张 婧, 王秋筱, 刘 鸣. 中国循证医学杂志 , 2013 , 13 (7) :844-851; 周瑜, 方锐, 王国佐, 葛金文. 益气活血方治疗缺血性脑卒中的Meta 分析. 世界科学技术:中医药现代化 , 2015 (7) :1537-1545.）。
传统中医药对急性缺血性中风的治疗以平肝潜阳、化痰熄风、益气活血为核心治疗法则。 “内生毒邪”也被认为是缺血性脑卒中的主要病因病机。中风解毒方即为根据“毒损脑络”的中风病机，设立的复方药物，由大黄、知母、山栀、泽泻、生蒲黄、胆南星、葶苈子、麝香八味中药组成。该组方具有通腑泻毒、清热解毒、活血祛毒、豁痰化毒的功效。该组方改善神经功能评分的作用与补阳还五汤无显著差异，但降低梗死面积的作用低于补阳还五汤。并且方中使用了胆南星。胆南星是由天南星、动物胆汁制成，作为主要成分的天南星毒性较大，因此需要对组方进行优化，降低毒性，并提高其对梗死面积的改善效果。
露蜂房Polistes mandarinus Saussure ( Nidus Vespae)，为胡蜂科昆虫果马蜂Polistes olivaceous、日本长脚胡蜂Polistes. japonica Saussure或异腹胡蜂Polistesvaria Fabricius的巢。该药属于民族药中的苗药，记载于《中华本草》苗药卷。临床上多用于治疗疮疡肿毒、乳痈、牙痛、瘰疬等症（邵萌，王启瑞，范钦，孙学刚，蔡红兵. 露蜂房的化学成分和药理作用研究进展.中国中医药现代远程教育 , 2015 , 13 (4) :157-159.）。近年来研究显示，露蜂房具有一定的抗肿瘤作用（王祥，徐寒梅. 抗肿瘤动物类中药的研究进展.），对子宫内膜异位症等也具有良好的治疗效果。
关于露蜂房对血液系统的作用，文献报道存在一定的冲突，部分文献报道显示露蜂房具有止血功效（吕兰薰. 止血中药的研究动态. 陕西中医. 1987 (4)：172-173.）；《中华本草-苗药卷》也显示露蜂房提取物，尤其是丙酮提取物有促进血栓形成、升高血液粘度的作用。而止血功效以及促进血栓形成、提高血液粘度均不利于活血祛瘀，不适用于缺血性脑卒中的治疗，反而会加重缺血性脑卒中的严重程度。中国专利文献CN1106674A则公开一种由165味中药组成的复方药物能够治疗偏瘫、脑血栓后遗症，其中含有露蜂房。对于上述文献报的不一致问题，目前研究显示可能是由于不同提取溶剂和提取方法导致提取部位的成分差异导致的。Mi等（Mi YA, Ryu HRS, Cho SI. Effects of insect crude drugs onblood coagulation and fibrinolysis system. Natural Product Sciences, 2002 , 8(2) :66-70.）研究显示露蜂房即Polistes mandarinus ( Nidus Vespae)的水提取具有抗凝血作用，而甲醇提取物不具备任何抗凝血效果。李琳等则报道露蜂房的醇、醚及丙酮浸出物均有促进血管凝固作用, 尤以丙酮浸出物作用最强（李琳. 露蜂房的研究和应用.中草药, 1998 (4) :277-280.）。
因此，就目前而言，对于中风解毒方仍需要进一步组方优化和改进，而对露蜂房仍只能以水提取入药用于缺血性脑卒中的治疗。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物，由医药学上可接受的药用辅料和以下中药材制成：大黄、知母、泽泻、葶苈子、露蜂房；所述大黄、知母采用水煎煮提取；所述泽泻、葶苈子、露蜂房采用甲醇提取。
优选的，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄8～15重量份、知母7～11重量份、泽泻5～9重量份、葶苈子5～9重量份、露蜂房1～4重量份。
优选的，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄14重量份、知母10重量份、泽泻8重量份、葶苈子7重量份、露蜂房2重量份。
优选的，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄13重量份、知母8重量份、泽泻6重量份、葶苈子6重量份、露蜂房3重量份。
优选的，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄11重量份、知母9重量份、泽泻7重量份、葶苈子8重量份、露蜂房3重量份。
优选的，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄9重量份、知母10重量份、泽泻8重量份、葶苈子8重量份、露蜂房2重量份。
优选的，所述中药组合物的剂型为口服液。
优选的，所述口服液的医药学上可接受的药用辅料为甜菊素、吐温-80和琼脂。
本发明的另一方面提供了上述治疗缺血性脑卒中的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、露蜂房分别炒至焦黄后研末得药材粉末；
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1:(4~7)加水浸泡1.0～3.0小时， 然后煎煮2.5～4.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.16～1.23的清膏备用；
第三步：取第一步所得葶苈子、露蜂房药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1:(8~11)加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物；
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物。
其中第四步所得药材总提取物可进一步与医药学上可接受的药用辅料混合制备成注射剂、口服液体制剂或口服固体制剂。其中药材总提取物本身为液体，因此可直接作为口服液使用，也可加入甜菊素、吐温-80和琼脂制备成不易沉淀的液体制剂方便存储。对于口服固体制剂而言，可将药材总提取物进一步浓缩成干膏后粉碎成颗粒，制成口服颗粒剂；也可以将药材总提取物与淀粉、微晶纤维素等辅料混合压片制成口服片剂。关于中药注射剂、口服液、口服固体制剂的常用药用辅料以及常规制备方法可参见张兆旺主编的《药药剂学》，该书由中国中医药出版社与2003年出版。
对于口服液而言，可采用如下步骤制备：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、露蜂房分别炒至焦黄后研末得药材粉末；
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1:(4~7)加水浸泡1.0～3.0小时， 然后煎煮2.5～4.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.16～1.23的清膏备用；
第三步：取第一步所得葶苈子、露蜂房药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1:(8~11)加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物；
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物；
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.006~0.009倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.02~0.05倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.03~0.07倍。
优选的，上述第二步中大黄、知母药材粗粉与水的料液比为1:5，加水浸泡时间为2.0小时，煎煮时间为3.0小时，清膏的相对密度为1.19～1.22；第三步中料液比为1:9；第五步中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍。
本发明技术方案所公开的参数范围应当理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围，如大黄8～15重量份，应认为包括最小值8重量份和最大值15重量份之间的任何和所有子范围，包括端点。本发明技术方案所用术语“料液比”是指固态的“料”即药材或药渣的重量与作为浸提液的“液”的体积的比，单位为g:ml，如料液比1:7是指1g药材或药渣加入9ml提取液。
由于中药存在一药多名甚至多药同名的现象，因此为清楚完整做出描述以便本领域技术人员能够充分实施，需要说明的是：
本发明技术方案所述的大黄，为蓼科植物掌叶大黄RheumpalmatumL.、唐古特大黄Rheumtanguticum.Maxim.exBalf.或药用大黄RheumoffcihaleBaill.的干燥根和根茎。性味归经：苦，寒；归脾、胃、大肠、肝、心包经。功能与主治：泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄。用于实热积滞便秘，血热吐衄，目赤咽肿，痈肿疔疮，肠痈腹痛，瘀血经闭，产后瘀阻，跌打损伤，湿热痢疾，黄疸尿赤，淋证，水肿；外治烧烫伤。酒大黄善清上焦血分热毒。用于目赤咽肿，齿龈肿痛。熟大黄泻下力缓，泻火解毒。用于火毒疮疡。大黄炭凉血化瘀止血。用于血热有瘀出血症。该药来源、炮制方法及药材标准记载于《中华人民共和国药典》2010版。
本发明技术方案所述的知母，为百合科植物知母AnemarrhenaasphodgfoidesBge.的干燥根茎。性味归经：苦、甘，寒；归肺、胃、肾经。功能与主治：清热泻火，滋阴润燥。该药来
源、炮制方法及药材标准记载于《中华人民共和国药典》2010版。
本发明技术方案所述的泽泻，为泽泻科植物泽泻Alismaorientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎。性味与归经：甘、淡，寒；归肾、膀胱经。功能与主治：利水渗湿，泄热，化浊降脂。用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛，高脂血症。该药来源、炮制方法及药材标准记载于《中华人民共和国药典》2010版。
本发明技术方案所述的葶苈子，为十字花科植物播娘蒿Descurainiasophia(L.)Webb.exPrantl.或独行菜LepidiumapetalumWilld.的干燥成熟种子。性味与归经：辛、苦，大寒；归肺、膀胱经。功能与主治：泻肺平喘，行水消肿。用于痰涎壅肺，喘咳痰多，胸胁胀满，不得平卧，胸腹水肿，小便不利。该药来源、炮制方法及药材标准记载于《中华人民共和国药典》2010版。
本发明技术方案所述的露蜂房， Polistes mandarinus Saussure ( NidusVespae)，为胡蜂科昆虫果马蜂Polistes olivaceous、日本长脚胡蜂Polistes. japonicaSaussure或异腹胡蜂Polistes varia Fabricius的巢。该药属于民族药中的苗药，记载于《中华本草》苗药卷。性味与归经：甘，平，有毒；入肝、肺二经。功能主治：祛风，攻毒，杀虫。治惊痫，风痹，瘾疹瘙痒，乳痈，疔毒，瘰疬，痔漏，风火牙痛，头癣，蜂螫肿疼。其来源、炮制方法记载于《中华本草》。
本发明技术方案所述的吐温-80和琼脂为常用药用辅料，记载于《中华人民共和国药典》2015版。吐温-80也称为聚山梨酯80。
本发明的发明人在研究过程中出乎预料的发现，露蜂房甲醇提取物对缺血性脑卒中的梗死面积及神经功能不具备改善作用，但与大黄、知母、泽泻、葶苈子组合后，可使得大黄、知母、泽泻、葶苈子组方降低梗死面积和改善神经功能的效果得到显著提高，有利于缺血性脑卒中的治疗。且大黄、知母、泽泻、葶苈子、露蜂房组合后，露蜂房本身对神经系统及肾脏的损伤作用受到显著抑制，共济失调等不良作用消失。五味中药组合后对缺血性脑卒中的治疗作用和安全性均有出乎预料的优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗缺血性脑卒中的中药口服液及其制备
治疗缺血性脑卒中的中药口服液的组方见下表：
Figure 812673DEST_PATH_IMAGE001
制备方法如下：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、露蜂房分别炒至焦黄后研末得药材粉末。
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1：5加水浸泡2.0小时，然后煎煮3.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.21的清膏备用。
第三步：取第一步所得葶苈子、露蜂房药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1：9加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物。
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物。
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍。
将所得液体分装入口服液瓶，每瓶装量按照大黄药材计算为1.4g/瓶。
实施例2 治疗缺血性脑卒中的中药口服液及其制备
治疗缺血性脑卒中的中药口服液的组方见下表：
Figure 676724DEST_PATH_IMAGE002
制备方法如下：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、露蜂房分别炒至焦黄后研末得药材粉末。
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1：5加水浸泡2.0小时，然后煎煮3.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.20的清膏备用。
第三步：取第一步所得葶苈子、露蜂房药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1：9加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物。
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物。
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍。
将所得液体分装入口服液瓶，每瓶装量按照大黄药材计算为1.3g/瓶。
实施例3 治疗缺血性脑卒中的中药口服液及其制备
治疗缺血性脑卒中的中药口服液的组方见下表：
Figure 424186DEST_PATH_IMAGE003
制备方法如下：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、露蜂房分别炒至焦黄后研末得药材粉末。
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1：5加水浸泡2.0小时，然后煎煮3.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.19的清膏备用。
第三步：取第一步所得葶苈子、露蜂房药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1：9加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物。
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物。
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍。
将所得液体分装入口服液瓶，每瓶装量按照大黄药材计算为1.1g/瓶。
实施例4 治疗缺血性脑卒中的中药口服液及其制备
治疗缺血性脑卒中的中药口服液的组方见下表：
Figure 449911DEST_PATH_IMAGE004
制备方法如下：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、露蜂房分别炒至焦黄后研末得药材粉末。
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1：5加水浸泡2.0小时，然后煎煮3.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.17的清膏备用。
第三步：取第一步所得葶苈子、露蜂房药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1：9加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物。
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物。
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍。
将所得液体分装入口服液瓶，每瓶装量按照大黄药材计算为0.9g/瓶。
实施例5 治疗缺血性脑卒中的中药组合物的药效学研究
一、实验样品及制备
实验例：分别按照实施例1～4的组方及制备方法制备实验例1、实验例2、实验例3、实验例4的口服液体制剂作为实验药物。
对比例：为拆方研究本发明的治疗缺血性脑卒中的中药组合物不同组合的药效，特制备如下对比例作为对照药物：
对比例1：大黄1400 g、知母1000 g、泽泻 800 g、葶苈子700 g。制备方法：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子炒至焦黄后研末得药材粉末。
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1：5加水浸泡2.0小时，然后煎煮3.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.21的清膏备用。
第三步：取第一步所得葶苈子药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1：9加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物。
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物。
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍得口服液体制剂。
对比例2：露蜂房200 g。制备方法：
取处方量露蜂房炒至焦黄后研末得药材粉末；装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器按照
料液比1：1入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物。向甲醇提取物中加入50倍重量的水，加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为甲醇提取物水分散体系重量的0.007倍；吐温-80用量为甲醇提取物水分散体系重量的0.04倍；琼脂用量为甲醇提取物水分散体系重量的0.06倍得口服液体制剂。
对比例3：按照中风解毒方的药材构成制备口服液体制剂：大黄1400g、知母1000g、山栀子500 g、泽泻800g、生蒲黄200g、胆南星50g、葶苈子700 g、麝香粉10g。制备方法：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻、胆南星分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、山栀子炒至焦黄后研末得药材粉末。
第二步：取第一步所得大黄、知母、胆南星药材粗粉混合，按料液比1：5加水浸泡2.0小时， 然后煎煮3.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.21的清膏备用。
第三步：取第一步所得葶苈子、山栀子药材粉末与处方量生蒲黄装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1：9加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物。
第四步：将第三步所得甲醇提取物和处方量麝香粉加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物。
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍得口服液体制剂。
二、动物模型的建立及分组给药
SPF级健康雄性SD大鼠，体重240～280g购自山东大学实验动物中心[实验动物许可证编号SCXK(鲁)2009 0001]。饲养于SPF实验室。实验前适应性饲养7天，每日12小时明暗循环光照，饲养室25℃，相对湿度55%，自由摄食饮水，饲喂大鼠日粮型颗粒饲料，饲料购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
适应性饲养结束后，取检疫合格大鼠，参考文献报道的方法（赵虹, 张秋娟, 汪涛, 许旭伟, 刘毅. 中风解毒方对急性脑缺血大鼠脑梗死面积和神经功能缺损的影响.上海中医药杂志 , 2005 , 39 (6) :54-55. ）采用拴线法建立缺血性脑卒中大鼠模型。大鼠预先禁食12小时后，水合氯醛腹腔注射麻醉，固定于手术台。手术室室温25℃。切开右侧颈部皮肤，分离结扎右侧颈内动脉，可见颈内动脉的颅外分支即翼腭动脉，根部结扎翼腭动脉。在颈内动脉近端备线，远端置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入直径0.26 毫米的尼龙线20 毫米，拴线进入颈内动脉穿过大脑中动脉起始端至大脑前动脉近端，阻断大脑中动脉血流来源。扎紧备线，3 小时后拔出尼龙线，使其血流再通，结扎备线并缝合皮肤。造模结束将大鼠放回鼠笼，自由摄食摄水。
造模后30分钟取80只模型大鼠随机分为8组，每组10只。第一组为模型组灌胃给予生理盐水；第2～5组为实验组分别灌胃给予实验例1～4制备的口服液，每次给药剂量按照大黄药材计算为14mg/只；第6～8组为对照组，分别灌胃给予对比例1～3制备的口服液，其中对比例1、3的口服液每次给药剂量按照大黄药材计算为14mg/只；对比例2的口服液每次给药剂量按照露蜂房药材计算为2mg/只。各组大鼠均为每日给药1次，连续给药7日。
三、观察指标
1.神经功能评分：末次给药后24小时进行神经功能评分。评分标准为：0分：动物不能自主运动，精神萎靡；1分：动物向左侧倾倒；2分：动物向左侧转圈；3分：动物左前爪不能充分伸展；4分：动物无神经缺陷，活动正常。即评分越高神经功能越接近于正常。
脑梗死面积比值：末次给药后24h，神经功能评分完毕后，将大鼠脱臼处死，取脑组织做冠状切片，切片厚度4μm，每只大鼠随机抽取6张切片，以2，3，5-三苯基四氮唑溶液37℃染色15分钟染色。染色完毕，切片用生理盐水冲洗后摄影，在照片上用透明坐标纸测量脑组织切片的梗死截面积和切片面积，计算梗死面积百分比。脑梗死面积=梗死区面积/切片面积x100%，每只大鼠取6张切片的均值作为其脑梗死面积比值。
四、统计分析
数据以平均值±标准差表示，采用SPSS20.0进行分析，两组间比较采用t检验，P＜0.05视为有显著差异。
五、实验结果
大鼠神经功能评分及脑梗死面积结果见下表：
其中字母a表示与模型组相比p＜0.05；字母b表示与模型组相比p＜0.01。其中字母c表示与对比例3组相比p＜0.05；其中字母d表示与对比例3组p＜0.01。
Figure 185786DEST_PATH_IMAGE005
从各组大鼠神经功能评分结果分析：
对比例1组神经功能评分显著高于模型组（p<0.05），但显著低于对比例3组（p＜0.05），说明对比例1的组方连续给药7天对缺血性脑卒中大鼠神经功能评分有显著改善作用，但效果显著低于对比例3的中风解毒方。
对比例2组神经功能评分均值略低于模型组，但经t检验两组神经功能评分无显著差异（p>0.05），说明露蜂房甲醇提取物连续给药7天可能降低缺血性脑卒中大鼠神经功能评分，但与生理盐水组无显著差异。
实验例1～4组大鼠神经功能评分均极显著高于模型组（p<0.01），并显著高于对比例3组（p<0.05），说明中风解毒方去除山栀子、生蒲黄、胆南星、麝香后对缺血性脑卒中大鼠神经功能评分的改善作用显著降低，但加入露蜂房甲醇提取物后对缺血性脑卒中大鼠神经功能评分的改善作用显著高于中风解毒方，说明露蜂房对大黄、知母、泽泻、葶苈子组方的增效作用高于山栀子、生蒲黄、胆南星、麝香组合物。
从各组大鼠脑梗死面积结果分析：
对比例1组大鼠脑梗死面积显著低于模型组（p<0.05），但显著高于对比例3组（p＜0.05）。说明对比例1的组方连续给药7天对缺血性脑卒中大鼠脑梗死面积有显著减小的作用，但效果仍低于对比例3的中风解毒方。
对比例2组大鼠脑梗死面积显著高于对比例3组（p<0.01），略高于模型组，但与模型组相比无显著差异（p>0.05）说明露蜂房甲醇提取物连续给药7天存在加重缺血性脑卒中大鼠脑梗死面积的可能，但与生理盐水相比无显著差异。
实验例1～4组大鼠脑梗死面积均极显著低于模型组（p<0.01），显著低于对比例3组（p<0.05）。说明中风解毒方去除山栀子、生蒲黄、胆南星、麝香后对缺血性脑卒中大鼠脑梗死面积的减小作用显著降低，但加入露蜂房甲醇提取物后对缺血性脑卒中大鼠脑梗死面积的减小作用显著高于中风解毒方，说明露蜂房对大黄、知母、泽泻、葶苈子组方的增效作用高于山栀子、生蒲黄、胆南星、麝香组合物。
综上可见，露蜂房甲醇提取物单独灌胃给药，连续给药7存在降低模型大鼠神经功能评分，增肌脑梗死面积的趋势，但与生理盐水无显著差异，说明露蜂房甲醇提取物不宜单独使用用于治疗缺血性脑卒中。但露蜂房甲醇提取物与大黄、知母、泽泻、葶苈子组方组合后，可显著提高大黄、知母、泽泻、葶苈子组方对模型大鼠神经功能评分及脑梗死面积的改善作用，且效果优于中风解毒方。
实施例6 治疗缺血性脑卒中的中药组合物的安全性研究
SPF级健康雄性SD大鼠，体重240～280g购自山东大学实验动物中心[实验动物许可证编号SCXK(鲁)2009 0001]。饲养于SPF实验室。实验前适应性饲养7天，每日12小时明暗循环光照，饲养室25℃,相对湿度55%，自由摄食饮水，饲喂大鼠日粮型颗粒饲料，饲料购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
分别按照实施例5的方法制备与实施例5中实验例1、实验例2、实验例3、实验例4、对比例2组方配比及制备工艺相同的口服液体制剂，用于为期3个月的临床前长期毒性实验。
大鼠适应性饲养结束后，取50只，随机分为5组，每组10只，第1～4组为实验组，灌胃给予实验例1、实验例2、实验例3、实验例4的口服液体制剂，每次给药剂量按照大黄药材计算为14mg/只；第5组为对照组灌胃给予对比例2的口服液体制剂，每次给药剂量按照露蜂房药材计算为2mg/只。各组大鼠均每日给药1次，连续给药90日。
给药期间每日观察各组大鼠活动状态；采用代谢笼分离收集粪便和尿液，观察粪便状态和尿液量；记录每组大鼠每日饲料消耗量和饮用水消耗量。末次给药后24小时，脱臼处死各组大鼠，取心、肝、脾、肺、肾，常规制备石蜡切片，苏木精-伊红染色，光学显微镜下进行病理观察。
实验例1、实验例2、实验例3、实验例4大体观察及病理检查未见显著异常。对比例2组大鼠即露蜂房单独给药组3只分别于给药首日起第65、73、79日起出现自发运动减少、步履蹒跚症状，提示存在共济失调表现；对比例2组大鼠日均尿液量约为实验例1组均尿液量的1.4倍。病理检查可见对比例2组大鼠肾脏切片均存在显著炎性细胞浸润提示存在肾炎症状3只共济失调大鼠的脑组织切片提示存在轻度脑缺血。
上述结果表明，大黄、知母、泽泻、葶苈子组方与露蜂房甲醇提取物组合后，可减轻露蜂房甲醇提取物的毒性作用。

Claims (9)

1.一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物，其特征在于，所述治疗缺血性脑卒中的中药组合物由医药学上可接受的药用辅料和以下中药材制成：大黄、知母、泽泻、葶苈子、露蜂房；所述大黄、知母采用水煎煮提取；所述泽泻、葶苈子、露蜂房采用甲醇提取；所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄8～15重量份、知母7～11重量份、泽泻5～9重量份、葶苈子5～9重量份、露蜂房1～4重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物，其特征在于，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄14重量份、知母10重量份、泽泻8重量份、葶苈子7重量份、露蜂房2重量份。
3.根据权利要求1所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物，其特征在于，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄13重量份、知母8重量份、泽泻6重量份、葶苈子6重量份、露蜂房3重量份。
4.根据权利要求1所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物，其特征在于，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄11重量份、知母9重量份、泽泻7重量份、葶苈子8重量份、露蜂房3重量份。
5.根据权利要求1所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物，其特征在于，所述中药材的用量按照重量份比计算为：大黄9重量份、知母10重量份、泽泻8重量份、葶苈子8重量份、露蜂房2重量份。
6.根据权利要求1所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为口服液。
7.根据权利要求6所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物，其特征在于，所述口服液的医药学上可接受的药用辅料为甜菊素、吐温-80和琼脂。
8.权利要求7所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：取处方量大黄、知母、泽泻分别粉碎过80目筛得药材粗粉，取处方量葶苈子、露蜂房分别炒至焦黄后研末得药材粉末；
第二步：取第一步所得大黄、知母药材粗粉混合，按料液比1:(4~7)加水浸泡1.0～3.0小时，然后煎煮2.5～4.0小时，过滤收集第一次水煎液，所得药渣按料液比1:2加水煎煮2小时过滤收集第二次水煎液，合并第一次水煎液和第二次水煎液浓缩至相对密度为1.16～1.23的清膏备用；
第三步：取第一步所得葶苈子、露蜂房药材粉末装入中药包煎袋束紧袋口，加入容器，另取第一步所得泽泻药材粗粉加入容器， 按照料液比1:(8~11)加入甲醇浸提过夜，过滤收集滤液，减压浓缩去除甲醇得甲醇提取物；
第四步：将第三步所得甲醇提取物加入第二步所得清膏，搅拌均匀得药材总提取物；
第五步：将第四步所得药材总提取物加热至沸，依次加入琼脂和吐温-80，搅拌均匀后冷却，加入甜菊素搅拌均匀，其中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.006~0.009倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.02~0.05倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.03~0.07倍。
9.根据权利要求8所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物的制备方法，其特征在于，第二步中大黄、知母药材粗粉与水的料液比为1:5，加水浸泡时间为2.0小时，煎煮时间为3.0小时，清膏的相对密度为1.19～1.22；第三步中料液比为1:9；第五步中甜菊素用量为药材总提取物重量的0.007倍；吐温-80用量为药材总提取物重量的0.04倍；琼脂用量为药材总提取物重量的0.06倍。
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