KR20150096798A - 두통을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

두통을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

11개의 중국 한약(Chinese herbal medicines)으로 제조된 두통을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 중국 당귀 뿌리(Chinese angelica root), 천궁(ligusticum chuanxiong), 백작약(radix paeoniae lactiflorae), 지황(rehmannia)의 뿌리줄기(rhizome), 조구등(uncaria tomentosa), 계혈등(leatherleaf milletia), 하고초(prunella vulgaris), 결명자 씨앗(sickle senna seed), 진주모(pearl shell), 현호색(corydalis tuber)과 세신(asarum) 및 적절한 양의 보조 물질(adjuvant materials)을 포함한다. 약학적 조성물의 제조 방법, 및 다양한 두통, 외상성 뇌신경 증후군, 어지러움과 현기증, 짜증과 이노성, 불면증 및 꿈 많이 꿈을 치료하기 위한 약품의 제조에 사용되는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

Description

두통을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그의 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING HEADACHE, AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 중의약(TCM, Traditional Chinese Medicine) 분야에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 두통을 치료하기 위한 약학적 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
두통은 일상 생활에서 흔히 있는 증상이다. 대부분의 사람들은 일생 동안 두통을 겪을 것이다. 두통의 원인은 다양하다. 지금까지, 해외 또는 중국에서 두통을 치료하기 위한 많은 약들이 있었다. 그러나, 대부분의 약들은 통증을 멈추기 위한 대증요법(symptomatic treatment)에 초점을 맞추었다(소수의 경우에, 두통은 수술에 의해 치료된다.). 상기 약들은 근본 원인이 아닌 대증요법에 초점을 맞추었기 때문에, 그 결과가 만족스럽지 않았다. 이 때문에, 환자의 두통이 다시 재발한다. 진통제의 장기 복용은 약물 내성 및 중독을 유발할 수 있으므로, 오랜 시간 동안 사용하지 않아야 한다. 아직, 두통은 근본적으로 치료될 수 없다. 또한, 다른 원인을 갖는 조건에 따라, 임상적으로 적용되는 항불안제, 항우울제, 교감신경 억제제, 칼슘 통로 차단제 및 간질치료제 등 다양한 종류의 약물들이 있다. 약물의 심각한 부작용으로 인해, 장기 투여는 효능을 감소시킬 것이고, 환자는 약물 투여량을 점차 증가시켜야 한다. 그러나, 이는 만족스럽지 않다. 더 많은 약을 복용할수록, 두통은 더 심각해진다. 현재, 젠티안 알약(Zhengtian pill, Zhengtianwan)은 중의약(TCM, Traditional Chinese Medicine)과 화학 약물을 모두 포함하는 TCM이다. TCM은 울체(stasis)를 제거하여 혈액을 활성화시키고, 화학 약물로 통증을 멈추는 메커니즘으로 작동한다. 실제로, TCM의 치료 효과는 근본적인 치료 목적을 달성할 수 있을 정도로 명확한 것은 아니다. 현재, 두통을 치료하기 위한 많은 TCM이 있다. 그러나 대부분은 천천히 효과가 나타나고, 이러한 결점은 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있다.
중국 특허 ZL 93100050.5호에는 당귀(Radix Angelicae Sinensis(Dang gui)), 천궁(Rhizoma Chuanxiong(Chuan xiong)), 백작약(Radix Paeoniae alba(Bai shao)), 숙지황(Radix Rehmanniae Preparata(Shu dihuang)), 조구등(Ramulus Uncariae cum Uncis(Gou teng)), 계혈등(Caulis Spatholobi(Ji Xueteng)), 하고초(Spica Prunellae(Xia Kucao)), 결명자(Semen Cassiae(Jue mingzi)), 진주모(Concha Margaritifera Usta(Zhen zhumu)), 현호색(Rhizoma Corydalis(Yuan hu)) 및 세신(Asarum herb(Xi xin))의 11개의 TCM을 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 이는 내부의 손상에 의한 두통의 치료에 효과를 갖는 한의학 이론의 지침에 따른 장기적인 임상 연습의 결실이다. 임상적으로, 상기 약학적 조성물은 혈관 신경성 두통(angioneurotic headache), 편두통(migraine) 및 현기증과 두통 등과 같이 고혈압에 의해 유발된 일부 증상과 같은 몇 가지 두통 질환의 치료에 적용할 수 있다. 이 처방의 비율에 따르면, 이 조성물의 과립은 Tasly Pharmaceutical Co. Ltd.에서 "Yang Xue Qing Nao Granule"이라는 이름으로 제공된다. 당국에 의해 승인된 기능 및 표시사항은 혈액에 영양을 공급하고 간을 보호하며, 혈액을 활성화하고 정맥의 폐색을 제거하는 것으로, 혈액 결핍 및 간의 기능항진, 외상성 뇌신경 증후군(traumatic cranial nerve syndrome), 어지러움(dizziness) 및 현기증(vertigo), 성가심(vexation) 및 이노성(irritability), 불면증(insomnia) 및 꿈을 많이 꾸는 것(dreaminess)에 의해 유도된 다양한 유형의 두통에 사용되는 것이다. 임상에서 그것은 통상 혈액 결핍, 어혈(blood stasis), 및 음(Yin)의 결핍과 양(Yang)의 기능항진에 의해 유발된 두통을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 시판되기 시작한 이래 Yang Xue Qing Nao 과립은 그것의 재보증된 치료 효과로 인하여 환자들 사이에서 많은 인기를 얻어왔다.
현재, Yang Xue Qing Nao 과립은 일반적으로 다음의 방법에 의해 제조되는 것으로 보고되어 있다. 상기 11개의 TCM들을 물과 함께 추출하고, 추출물을 수득하기 위해 에탄올과 침전시키고, 그리고 다양한 종류의 약학적 제제를 제조하기 위해 상기 추출물은 첨가제와 혼합한다. 예를 들어, 중국 특허 03140844.3호, 200410019825.4 호에는 상기 11개의 TCM들을 비율에 따라 혼합하고, 물과 함께 3회 추출하고, 적절히 농축한 후 추출물을 얻기 위해 조합하고, 2배의 에탄올을 첨가하고, 상층액을 얻기 위해 24 시간 동안 그것을 가만히 두었다. 상기 상층액은 1.3~1.4의 상대밀도를 갖는 추출물로 농축되었다. 수율은 10%였다. 상기 추출물은 과립을 만들기 위해 자당(sucrose) 및 덱스트린(dextrin)과 1:3:1의 비율로 혼합하였다.
그러나, TCM의 각기 다른 특성으로 인해, 모두 함께 추출하는 방법을 이용한 활성 성분의 추출은 불완전하게 추출되거나 낮은 수율이라는 결함을 유발한다. 예를 들면, 당귀 및 천궁의 주요 성분은 에탄올에 용해될 수 있으므로 에탄올이 더 적합하다. 동일한 방식으로, 조구등은 린코필린(rhynchophylline) 및 이소린코필린(isorhynchophylline) 및 소량의 플라본(flavone) 구성 성분으로 특징되는 다양한 인돌 알칼로이드(indole alkaloids)를 포함한다. 이의 물 탕제(water decoction)와 추출물은 진정 작용(sedation), 무통(analgesia) 및 항고혈압(antihypertension)에 대한 우수한 생체 활성 효과를 갖고 있다고 입증 되었다. 따라서, 물에 의한 추출이 더욱 적합하다.
중국 특허 200510073290.3호 및 200510014828.3에 개시된 바와 같이, 11개의 TCM들이 공지되어있고, 당귀, 천궁, 백작약 및 현호색은 환류 용액을 얻기 위해 에탄올과 환류하고, 잔여물은 다른 6개의 TCM들(조구등 제외)과 숙지황 등을 포함시켜 혼합하고, 또한 물로 3회 추출한다. 제3회 달임 공정에서, 조구등을 첨가하고, 추출액은 진공에서 농축하기 위해 조합되었다. 에탄올을 침전하기 위해 사용하고, 얻어진 용액은 그대로 두었다. 여과한 후, 상기 여과액을 상기 환류 용액과 혼합하고, 에탄올을 감압 하에서 회수하고, 농축하고, 건조하여 추출물을 얻었다.
그러나, 실제로는 백작약을 다른 TCM들과 함께 추출하는 것은 약간 융해 능력이 적은 최종 추출물을 야기할 것이다. 조구등을 추출물에 나중에 첨가하는 것은 표면에 메디신 플로트(medicine float)가 생길 수 있어, 추출에 영향을 미친다. 또한, 상기 작업은 위험한 증기의 위험이 있어 복잡하다. 결명자를 물로 추출하는 것은 페이스트 추출 탱크(paste extracting tank) 또는 어려운 배수의 문제들을 야기하기 쉽다.
상기 문제점을 고려하여, 반복 실험 연구 후에, 새로운 제조 방법 및 상기 새로운 제조 방법에 의해 만들어진 의약 조성물이 개발되었다.
본 발명의 목적은 두통을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 두통, 외상성 뇌신경 증후군, 어지러움과 현기증, 짜증과 이노성, 불면증 및 꿈 많이 꿈을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용하기 위한 상기 약학적 조성물의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당귀(Radix Angelicae Sinensis) 4 내지 9 중량부, 천궁(Rhizoma Chuanxiong) 4 내지 9 중량부, 백작약(Radix Paeoniae alba) 2 내지 8 중량부, 숙지황(Radix Rehmanniae Preparata) 2 내지 8 중량부, 조구등(Ramulus Uncariae cum Uncis) 10 내지 15 중량부, 계혈등(Caulis Spatholobi) 10 내지 15 중량부, 하고초(Spica Prunellae) 10 내지 15 중량부, 결명자(Semen Cassiae) 10 내지 15 중량부, 진주모(Concha Margaritifera Usta) 10 내지 15 중량부, 현호색(Rhizoma Corydalis) 4 내지 9 중량부 및 세신(Herba Asari) 0.5 내지 2 중량부를 포함한다. 상기 조성물은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다:
a) 제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색 및 결명자를 혼합하고, 에탄올과 함께 가열 환류(heating refluxing)를 이용함으로써 추출하고, 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제1 추출물을 제공하도록 농축한다;
b) 제2 추출물의 제조: 백작약을 에탄올과 함께 가열 환류를 이용함으로써 추출하고, 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제2 추출물을 제공하도록 농축한다;
c) 제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 물과 함께 달이고, 여과하고, 농축하고, 그것을 가만히 두면서 여기에 에탄올을 첨가하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제3 추출물을 제공하도록 농축한다;
d) 제형(formulations)의 제조: 상기 세 추출물들을 적당한 양의 첨가제들(excipients)과 함께 첨가하고, 건조하고, 또한 과립화하여 최종 생성물을 얻는다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다:
a) 제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색 및 결명자를 혼합하고, 3~6배의 50~80% 에탄올과 함께 가열 환류를 2~3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 0.5~2.5 시간 동안; 제2회 및/또는 제3회는 0.5~2 시간 동안 추출하고; 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 그리고 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제1 추출물을 제공하도록 상대 밀도가 1.250~1.350(70~80℃)이 될 때까지 농축한다;
b) 제2 추출물의 제조: 백작약을 3~6배의 50~80% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고(soaked), 가열 환류를 2~3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 0.5~2.5 시간 동안, 제2회 및/또는 제3회는 0.5~2 시간 동안 추출하고, 여과하고; 그리고 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제2 추출물을 제공하도록 상대 밀도가 1.10~1.35(55~65℃)가 될 때까지 농축한다;
c) 제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 4~10배의 물과 함께 2~3회 달이고, 제1회는 0.5~3 시간 동안, 제2회 및/또는 제3회는 1~3 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(75~85℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 60~85%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 그리고 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제3 추출물을 제공하도록 상대 밀도가 1.270~1.350(75~85℃)이 될 때까지 농축한다;
d) 제형의 제조: 상기 세 추출물들을 적당한 양의 첨가제들과 함께 첨가하고, 건조하고, 또한 과립화하여 최종 생산물을 얻는다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다:
a) 제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제1 추출물을 제공하도록 상대 밀도가 1.300~1.310(74~76℃)이 될 때까지 농축한다;
b) 제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제2 추출물을 제공하도록 상대 밀도가 1.23~1.33(65℃)이 될 때까지 농축한다;
c) 제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~70%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제3 추출물을 제공하도록 상대 밀도가 1.320~1.325(79~81℃)이 될 때까지 농축한다;
d) 제형의 제조: 상기 세 추출물들을 적당한 양의 첨가제들과 함께 첨가하고, 건조하고, 또한 과립화하여 최종 생성물을 얻는다.
단계 (d)의 상기 첨가제들이 충전제(filling agent) 및 착향료(flavoring agent) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 충전제는 셀룰로오스(cellulose), 녹말(starch), 가용성 녹말(soluble starch), 분당(sugar powder), 덱스트린(dextrin), 마니톨(mannitol), 자당(sucrose), 유당(lactose) 및 마이크로결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 등 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 착향료는 스테비오신(steviosin), 아스파탐(aspartame), 글리세롤(glycerol), 사카린 나트륨(saccharin sodium), 소르비톨(sorbitol), 마니톨(mannitol), 자일리톨(xylitol), 고과당(high fructose) 및 사이클라민산나트륨(sodium cyclamate) 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 충전제는 덱스트린, 녹말, 가용성 녹말, 자당, 유당 및 마이크로결정 셀룰로오스 중에서 선택될 수 있고, 상기 착향료는 스테비오신 및 아스파탐 중에서 선택될 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 충전제는 덱스트린으로 선택될 수 있고, 상기 착향료는 스테비오신으로 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 당귀, 천궁, 백작약, 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 결명자, 진주모, 현호색 및 세신에 의해 제조된 상기 세 추출물들 대 상기 첨가제들의 비율은 중량 백분율(weight percentage)로 40:60 내지 65:35일 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 당귀, 천궁, 백작약, 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 결명자, 진주모, 현호색 및 세신에 의해 제조된 상기 세 추출물들 대 상기 첨가제들의 비율은 중량 백분율로 55:45 내지 65:35일 수 있다.
상기 비율은 상기 세 추출물들로부터 전환된 건조된 추출물 대 상기 첨가제들의 비율일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물은 과립제, 정제, 및 캡슐제 등을 포함하는 약학적으로 허용되는 경구 제형중 어느 하나로 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 과립제일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 제형은 약학적으로 허용되는 방법들 중 어느 하나로 제조될 수 있고, 예를 들어, 분무 건조 과립법(spray drying granulation method), 유동층 분무 과립법(fluidized-bed spray granulation method), 습윤 과립법(wetting granulation method), 건조 과립법(dry granulation method) 및 롤링 과립법(rolling granulation method) 중 어느 하나로 제조될 수 있다.
바람직하게는, 상기 제형은 유동층 분무 과립법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 유동층 분무 과립법은 충전제의 일부를 취하고, 정제수로 상기 충전제를 용해시키고, 착향료를 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 제공하는 단계; 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하고, 교반하고, 상기 슬러리의 농도를 조절하고, 온라인 필터링(online filtering)하는 단계; 충전제의 나머지를 과립기(granulator)에 첨가하는 단계; 과립화 계수(parameters)를 조절함으로써 분무 과립화를 수행하는 단계; 건조하는 단계; 체(sieve)로 과립화(granulating)하는 단계; 및 전체적으로 혼합하고 포장하여 최종 생성물을 얻는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 착향료의 첨가량은 상기 충전제의 총 중량에 대하여 0~1%일 수 있다. 처음에 첨가된 상기 충전제의 부분과 나중에 첨가된 상기 충전제의 나머지 부분 사이의 비율은 중량 백분율로 1:4 내지 1.5:1일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물은 다양한 복용 형태에 따라 적절한 포장물 규격(package specification)으로 제조될 수 있고, 예를 들어, 과립제에 관해서 규격은 3g/bag 또는 4g/bag 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물의 추출법은 하기 스크리닝(screening) 실험을 수행하여 얻을 수 있다.
1. 11개의 TCM들을 각각 추출하는 이유
당귀의 주요 성분들은 다음을 포함한다: 혈액응고 및 혈전형성을 억제 할 수 있는 페룰산(ferulic acid); 적혈구 및 헤모글로빈 생성을 현저하게 촉진시킬 수 있는 수용성 비타민 B12, 엽산(folic acid) 및 니코틴산(nicotinic acid); 및 쥐의 WBC 세망세포의 성장을 촉진 하고, 빈혈을 견딜 수 있게 하는 신성초 다당류(angelica polysaccharide).
천궁의 주요 성분들은 휘발유 같은 특별한 냄새의 알카로이드, 페룰산, 및 휘발유 등을 포함한다. 천궁의 알코올 추출물은 관상 동맥을 확장 시키고, 관상 동맥의 혈류를 증가시키고, 허혈(ischemia)을 예방하여 심근을 보호하고, 혈압을 현저하게 낮추고, 혈액응고 저해 및 항 혈전(anti-thrombus) 등의 효과가 있다. 게다가, 그 안에 포함된 테트라메틸피라진(tetramethylpyrazine)은 진정시키고, 혈관을 확장하고, 허혈을 예방하여 심근을 보호할 수 있고, 또한 혈압 감소, 혈액응고 저해 및 항-혈전이 가능하다. 천궁 및 당귀의 주요 생리활성 성분은 모두 에탄올에 용해할 수 있으므로, 에탄올 추출이 사용된다.
백작약은 휘발유, 타닌 및 당뿐만 아니라, 피오닌플로린(paeoniflorin)과 같은 많은 양의 글리코시드(glycoside)를 주로 포함한다. 백작약의 모든 글리코시드는 항염, 면역 조절, 간 보호, 진정 작용 및 진통 등의 효과를 갖고 있음이 증명되었다. 그 중 피오닌플로린의 농도가 가장 높으며, 피오닌플로린은 에스터 구조로 인해 에탄올 또는 뜨거운 물로 쉽게 추출된다. 그 결과, 에탄올 용액에 의한 추출이 더 안정하다.
현호색의 주요 성분은 많은 양의 알카로이드이며, 그 중, 테트라하이드로팔리틴(tetrahydropalmatine), 코리달린(corydaline), 코리달린 L 및 디하이드로코리날린(dehydrocorydaline)은 강한 생물학적 기능, 우수한 진정 작용, 최면(hypnotizing), 관상동맥 저항 감소 및 혈류 증가 등의 효과를 갖는 것이 증명되었다. 모든 현호색의 에탄올 추출물, 식초(vinegar) 추출물 및 물 추출물은 고통 완화의 효과를 갖는 것이 밝혀졌고, 에탄올 추출물은 다른 추출물들 중에서 가장 우수한 효과를 가지고 있다. 동시에, 상기 추출물들은 주요한 진정 효과를 확실히 갖고 있다. 현호색의 알카로이드는 주로 4차 아민 알칼리 및 3차 아민 알칼리로 이루어져 있고; 전자는 수용성이고, 물로 추출할 수 있다. 그러나 둘 다 에탄올 용액으로 추출할 수 있으며, 수율이 높다.
결명자는 피스시온(physcion), 크리소파놀(chrysophanol), 에모딘(emodin), 레인(rhein) 및 결명자 락톤(Semen Cassiae lactone)의 성분 계열을 포함한다. 그러므로, 에탄올에 의한 추출이 합리적이다.
조구등은 주로 린코필린(rhynchophylline) 및 아이소린코필린 (isorhynchophylline)으로 특징되는 다양한 종류의 인돌 알카로이드를 포함하고, 약간의 플라보노이드(flavonoid)를 포함한다. 조구등을 달인 물 및 추출물은 모두 진정 작용, 고통 완화 및 혈압 감소에 두드러진 효과를 가지고 있다. 그러므로, 물에 의한 추출이 합리적이다.
상기 약학적 조성물의 나머지 부분에 대하여, 숙지황, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신은 상기 약학적 조성물에서 보조 약물 및 수송 약물(courier drugs)로서 작용한다. 그 안에 포함된 화학적 성분들은 알코올, 아미노산, 스테롤, 안트라퀴논, 많은 종류의 당 및 철(Fe)과 같은 다양한 필수적인 미량원소를 포함한다. 상기 숙지황, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 달인 물은 RBC 수치 증가, 헤모글로빈 증가, 혈당 감소, 혈압감소 및 혈액 지질 감소 등의 혈액 풍부(blood-enriching) 효과를 가지고 있음이 밝혀졌다. 결과적으로, 생리활성 성분의 질과 제조법(formula)의 요구에 따라서, 물-추출-알코올-침전 방법은 생리활성 성분을 추출하는데 사용된다.
상기 분석을 기초로 하여, 에탄올에 의한 추출법은 당귀, 천궁, 백작약, 현호색 및 결명자의 약물에 적용되었고; 물-추출-알코올-침전 방법은 숙지황, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신에 적용된다.
2. 백작약 단독 또는 조합 추출 조사
백작약은 상기 제조법의 주요 약물로, 백작약의 주요 생리활성 성분인 피오니플로린은 측정 지표(determination indicator)로서 역할을 한다. 수율, 피오니플로린 함량 및 가용성은 백작약 단독 또는 조합 추출물의 조사에 대한 지표로서 사용되었다. 제조 공정은 각각 설계되었고, 제1 공정은 처방용량으로 백작약을 얻는 단계를 포함하고, 5배의 70% 에탄올을 첨가하여 각각 두 시간 동안 2회 환류 추출하였고; 제2 공정은 처방용량으로 백작약, 당귀, 천궁, 현호색 및 결명자를 얻는 단계를 포함하고, 5배의 70% 에탄올을 첨가하여 각각 두 시간 동안 2회 환류 추출하였다. 결과 추출물은 각각 혼합되었고, 적절한 양의 추출물(백작약의 생약물 0.03g과 거의 같은 양)이 흡입(sucked)되고, 20ml의 양을 유지하기 위해 에탄올이 첨가되고, 여과하여 시료 용액으로서 액체를 얻었다. 추출물의 나머지는 건조하여 수율, 피오니플로린 함량 및 가용성을 측정하였다.
피오니플로린의 측정 방법
기구 및 시약
Agilent 1100 HPLC는 쿼터너리 펌프(quaternary pump), DAD, 자동 시료 채취기, 온라인 디개서(online degasser), 칼럼 서모스탯(column thermostat)을 갖추었다.
표준 피오니플로린(China Pharmaceutical Biological Products Analysis Institute로부터 얻음), 메탄올(크로마토크래피용), 정제수, 아이소프로판올, 구연산(분석용)
크로파토그래피 조건: Agilent Zorbax SB-C18 칼럼(250 mm×4.6mm，5 ㎛)
이동상: 아이소프로판올-메탄올-5% 구연산 용액(2:18:80)
유속: 1.0ml/min; 컬럼온도: 30℃; 검출 파장: 240nm
시료 용액의 준비: 상기와 같음
표준 용액의 준비: 적절한 양의 표준 피오니플로린을 준비하고, 80% 메탄올을 첨가하여 표준 용액(0.015mg 용질을 포함하는 1ml 용액)을 준비하기 위해 무게를 정확히 측정한다.
측정 방법: 10μl 시료 용액 및 표준 용액을 각각 정확하게 흡입하고, HPLC에 주입하고, 측정하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1은 백작약 단독 또는 조합의 추출을 조사한 결과이다.
공정 피오니플로린 함량(mg/g) 수율(%) 가용성
제1 공정 15.58 20.63 완전히 용해됨, 우수한 가용성
제2 공정 15.10 21.88 검은 잔류물, 다소 가용성이 낮음
표 1에 나타난 결과와 같이, 피오니플로린 함량 측면에서, 백작약 단독으로 추출한 추출물이 조합으로 추출한 추출물보다 3.18% 더 높았다. 수율 측면에서, 전자가 후자보다 낮았다. 가용성 측면에서, 전자가 후자보다 더 우수했다. 후자와 비교하여, 전자의 공정이 짧은 농축 가열 시간, 낮은 피오니플로린 손실, 증가된 이행률(transfer rate), 및 생성물에서의 높은 함량의 이점들을 가지고 있다. 그러므로, 종합적으로 다양한 요인들을 고려해봤을 때, 백작약 단독으로 추출하는 공정이 합리적이었다.
3. 다른 방법들로 조구등 추출 조사
린코필린 함량 및 수율은 다른 방법(조구등을 일찍 달이거나 늦게 달였다.)으로의 조구등 추출 조사에 대한 지표로 사용되었다. 숙지황, 계혈등, 하고초, 진주모, 조구등 및 세신의 혼합물을 처방 용량으로 취하였다. 생산 공정은 각각 설계되었다. 제1 공정은 상기 혼합물을 6배의 물과 첨가하고, 추출물을 얻기 위해 3번 추출하고, 제1회는 두 시간 동안, 제2회 및 제3회는 한 시간 동안 추출 하는 것이었다. 제2 공정은 숙지황, 계혈등, 하고초 및 진주모와 6배의 물을 첨가하고, 2시간 동안 추출하고, 여과하고, 결과 잔류물을 조구등과 혼합하고, 추출물을 얻기 위해 6배의 물로 한 시간씩 2회 추출하는 것이었다. 상기 얻어진 추출물의 린코필린의 함량 및 수율을 각각 측정하였다.
린코필린의 측정 방법
기기 및 시약
Agilent 1100 HPLC는 쿼터너리 펌프, DAD, 자동 시료 채취기, 온라인 디개서, 칼럼 서모스탯을 갖추었다.
표준 린코필린, 메탄올(크로마토크래피용), 정제수, 트라이에틸아민, 빙초산(glacial acetic acid. 분석용)
크로파토그래피 조건: Agilent Zorbax SB-C18 칼럼(250 mm×4.6mm，5 ㎛)
이동상: 메탄올-10mmol 트라이에틸아민 용액(48:52), 빙초산으로 pH=5.0으로 조절하였다.
유속: 1.0ml/min; 컬럼온도: 30℃; 검출파장: 254nm
표준 용액의 준비: 적절한 양의 표준 린코필린을 준비하고, 메탄올을 첨가하여 표준 용액(0.015mg 용질을 포함하는 1ml 용액)을 준비하기 위해 무게를 정확히 측정한다.
시료 용액의 준비: 조합된 물 추출물의 적절한 양(조구등의 생약물 2g과 거의 같은 양)이 흡입되고, 5ml 암모니아수를 첨가함으로써 알칼리화 시키고, 클로로포름으로 3번 추출 및 조합되고, 건조하기 위해 물중탕으로 증발시켰다. 잔여물은 20ml의 양으로 메탄올을 첨가하여 용해하고, 시료 용액을 얻기 위해 여과하였다.
측정 방법: 10μl 시료 용액 및 표준 용액을 각각 정확하게 흡입하어 HPLC에 주입하고, 측정하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2는 다른 방법들로 조구등 추출을 조사한 결과이다.
공정 린코필린 함량（mg） 수율（%）
제1 공정 10.80 13.39
제2 공정 10.92 12.96
표 2에 나타난 결과와 같이, 린코필린 함량 측면에서, 제1 공정에 의해 제조된 추출물은 제2 공정에 의해 제조된 추출물과 거의 같았다. 수율 측면에서, 제1 공정에 의해 제조된 추출물이 제2 공정에 의해 제조된 추출물 보다 조금 높았지만, 그 차이는 경미했다. 제2 공정에 의한 불편한 작업은 고려되어야 하고, 예를 들어 상기 약물은 아마 표면에 뜰 것이고, 이는 추출에 영향을 주고, 잠재적인 안전 위험을 야기할 수 있다. 간단한 공정, 쉬운 작업, 향상된 안전 때문에 제1 공정이 합리적이다.
약력학적 연구에 나타난 바와 같이, 상기 약학적 조성물은 뇌 연질막 미소순환(cerebral pial microcirculation) 개선, 뇌혈류 증가, 혈관수축(vasospasm) 완화 및 고통을 멈추는 효과를 가지고 있는 것으로 확인되었다. 약력학적 실험에 나타난 바와 같이, 종래에 공지된 방법에 의해 제조된 것과 비교하여, 상기 약학적 조성물이 두통을 치료하는 데에 우수한 효과를 갖는다.
[실시예]
실시예 1
다음의 약용 재료를 취하였다: 253.5g의 당귀, 253.5g의 천궁, 202.7g의 백작약, 202.7g의 숙지황, 506.8g의 조구등, 506.8g의 계혈등, 506.8g의 하고초, 506.8g의 결명자, 506.8g의 진주모, 253.5g의 현호색 및 50.5g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.300~1.310(74~76℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 253g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.23~1.33(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 42g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~70%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.320~1.325(79~81℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 305g을 얻었다.
300g의 덱스트린을 정제수와 함께 용해하고, 3.0g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 600g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~45℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시(mesh)의 체망선별기(sifter)로 온라인 필터링하였다.
250.0g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수(fan frequency), 유입 공기의 온도, 액상사료(liquid feed)의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층(fluid bed)에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 80~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고(sifted), 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 4g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백(pillow bag)이다.
실시예 2
다음의 약용 재료를 취하였다: 338g의 당귀, 338g의 천궁, 270.3g의 백작약, 270.3g의 숙지황, 675.7g의 조구등, 675.7g의 계혈등, 675.7g의 하고초, 675.7g의 결명자, 675.7g의 진주모, 338g의 현호색 및 67.3g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.300~1.310(74~76℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 335g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.23~1.33(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 55g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~70%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.320~1.325(79~81℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 420g을 얻었다.
83g의 자당을 정제수와 함께 용해하고, 충분히 교반함으로써 슬러리를 얻었다. 810g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하고 교반하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~45℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링 되었다.
320g의 나머지 자당은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 3g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 3
다음의 약용 재료를 취하였다: 150g의 당귀, 150g의 천궁, 225g의 백작약, 225g의 숙지황, 551g의 조구등, 551g의 계혈등, 551g의 하고초, 551g의 결명자, 551g의 진주모, 225g의 현호색 및 19g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 5배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2.5 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.250~1.310(70~74℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 210g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 80% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.15~1.25(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 50g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 60~65%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.27~1.320(75~80℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 545g을 얻었다.
231g의 덱스트린을 정제수와 함께 용해하고, 3.0g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 805g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
151g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 4g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 4
다음의 약용 재료를 취하였다: 250g의 당귀, 250g의 천궁, 250g의 백작약, 250g의 숙지황, 740g의 조구등, 740g의 계혈등, 740g의 하고초, 740g의 결명자, 740g의 진주모, 250g의 현호색 및 50g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 80% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2.5 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.300~1.350(75~80℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 300g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 6배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 3 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안, 제3회는 0.5 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.20~1.35(60℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 60g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 8배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 3 시간 동안, 제2회는 2 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 80~85%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.30~1.350(80~85℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 425g을 얻었다.
80g의 가용성 녹말을 정제수와 함께 용해하고, 3.0g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 785g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
330g의 나머지 가용성 녹말은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 3g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 5
다음의 약용 재료를 취하였다: 338g의 당귀, 338g의 천궁, 75g의 백작약, 75g의 숙지황, 510g의 조구등, 510g의 계혈등, 510g의 하고초, 510g의 결명자, 510g의 진주모, 337g의 현호색 및 37g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 50% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 2 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.300~1.350(73~78℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 330g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 5배의 70% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 1 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.23~1.35(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 15g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 10배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 2 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 63~70%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.290~1.330(78~83℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 253g을 얻었다.
320g의 덱스트린을 정제수와 함께 용해하고, 3g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 598g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
240g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 4g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 6
다음의 약용 재료를 취하였다: 300g의 당귀, 300g의 천궁, 400g의 백작약, 400g의 숙지황, 650g의 조구등, 650g의 계혈등, 650g의 하고초, 650g의 결명자, 650g의 진주모, 300g의 현호색 및 50g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 3배의 60% 에탄올과 함께 가열 환류를 3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안, 제3회는 0.5 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.29~1.340(73~78℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 315g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 80% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안, 제3회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.18~1.33(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 90g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 7배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 70~75%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.310~1.330(77~82℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 375g을 얻었다.
84g의 덱스트린을 정제수와 함께 용해하고, 3g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 780g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
336g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 3g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 7
다음의 약용 재료를 취하였다: 338g의 당귀, 338g의 천궁, 300g의 백작약, 300g의 숙지황, 413g의 조구등, 413g의 계혈등, 413g의 하고초, 413g의 결명자, 413g의 진주모, 337g의 현호색 및 75g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 6배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 0.5 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.260~1.310(74~76℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 300g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 6배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 2 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.21~1.34(55℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 70g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 6배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~75%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.300~1.300(79~81℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 424g을 얻었다.
40g의 덱스트린을 정제수와 함께 용해하고, 3g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 794g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
163g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 4g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 8
다음의 약용 재료를 취하였다: 450g의 당귀, 450g의 천궁, 350g의 백작약, 350g의 숙지황, 570g의 조구등, 570g의 계혈등, 570g의 하고초, 570g의 결명자, 570g의 진주모, 450g의 현호색 및 100g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 6배의 80% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 1 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.29~1.340(73~78℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 390g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 3배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2.5 시간 동안, 제2회는 2 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.17~1.33(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 65g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 9배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 3 시간 동안, 제2회는 3 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.08(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~75%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~22 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.310~1.330(77~82℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 385g을 얻었다.
110g의 덱스트린을 정제수와 함께 용해하고, 3g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 840g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
256g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 3g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 9
다음의 약용 재료를 취하였다: 253.5g의 당귀, 253.5g의 천궁, 202.7g의 백작약, 202.7g의 숙지황, 506.8g의 조구등, 506.8g의 계혈등, 506.8g의 하고초, 506.8g의 결명자, 506.8g의 진주모, 253.5g의 현호색 및 50.5g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.250~1.310(70~74℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 253g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.23~1.33(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 42g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~75%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.27~1.320(75~80℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 305g을 얻었다.
300g의 가용성 녹말을 정제수와 함께 용해하고, 3.0g의 스테비오신을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 600g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
250.0g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 80~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 4g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 10
다음의 약용 재료를 취하였다: 338g의 당귀, 338g의 천궁, 270.3g의 백작약, 270.3g의 숙지황, 675.7g의 조구등, 675.7g의 계혈등, 675.7g의 하고초, 675.7g의 결명자, 675.7g의 진주모, 338g의 현호색 및 67.3g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.280~1.320(75~80℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 335g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.23~1.33(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 55g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 60~65%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.315~1.320(76~79℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 420g을 얻었다.
80g의 마이크로결정 셀룰로오스를 정제수와 함께 용해하고, 3.0g의 아스파탐을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 810g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
320g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 3g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 11
다음의 약용 재료를 취하였다: 150g의 당귀, 150g의 천궁, 225g의 백작약, 225g의 숙지황, 551g의 조구등, 551g의 계혈등, 551g의 하고초, 551g의 결명자, 551g의 진주모, 225g의 현호색 및 19g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 5배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2.5 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.290~1.300(75~77℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 210g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 80% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 2 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.15~1.25(65℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 50g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~70%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.310~1.315(79~82℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 545g을 얻었다.
231g의 유당을 정제수와 함께 용해하고, 3.0g의 아스파탐을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 805g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
151g의 나머지 유당은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 4g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
실시예 12
다음의 약용 재료를 취하였다: 250g의 당귀, 250g의 천궁, 250g의 백작약, 250g의 숙지황, 740g의 조구등, 740g의 계혈등, 740g의 하고초, 740g의 결명자, 740g의 진주모, 250g의 현호색 및 50g의 세신.
제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 80% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2.5 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.280~1.300(75~77℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제1 추출물 300g을 얻었다.
제2 추출물의 제조: 백작약을 6배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안, 제3회는 0.5 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.20~1.35(60℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제2 추출물 60g을 얻었다.
제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 8배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 3 시간 동안, 제2회는 2 시간 동안 달이고, 여과하고, 상대 밀도가 1.06~1.10(80℃)이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 80~85%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 상대 밀도가 1.280~1.330(75~80℃)이 될 때까지 농축하여 나중의 사용을 위한 제3 추출물 425g을 얻었다.
80g의 덱스트린을 정제수와 함께 용해하고, 3.0g의 아스파탐을 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 얻었다. 785g의 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하였다. 얻어진 슬러리의 밀도는 1.12~1.23(42~50℃)로 조절하고, 또한 상기 슬러리는 60~100 메시의 체망선별기로 온라인 필터링하였다.
330g의 나머지 덱스트린은 과립기에 넣었다. 팬 주파수, 유입 공기의 온도, 액상사료의 주파수 및 분사 압력과 같은 일련의 계수는 물질이 유동층에서 충분히 유동 상태가 되도록 조절하였다. 상기 물질은 30~60℃에서 분무 과립화하고, 건조하였다. 상기 온도는 완전히 건조하기 위해 추가로 70~90℃까지 증가시켰다.
얻어진 과립을 분류하고, 체로 거르고, 과립을 제조하기 위해 전체적으로 혼합하였다. 포장물은 3g/bag 규격의 알루미늄-플라스틱 복합체 필름 필로우 백이다.
상기 약학적 조성물의 두통 치료에 유익한 효과는 다음의 2가지 약력학적 연구(pharmacodynamic researches)에 의해 나타내었다.
약력학적 연구 1. 니트로글리세린에 의해 유도된 쥐의 편두통에 대한 약학적 조성물(YXQN)의 개선 효과
1. 물질
1.1 동물: 180-200g의 수컷 SD 쥐를 Beijing Weitonglihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.에서 제공받았다. 상기 쥐는 각각의 우리에서 통풍이 잘되는 자연광 하에서 자유롭게 물과 음식에 접근할 수 있는 조건에서 키워졌다. 쥐의 식사는 Jinan Dakang Feed Inc.(Certificate No.: 364)에서 구매한 알갱이 사료(pellet feed)였다. 시험 쥐의 사육 환경은 Tianjin의 시험 동물 규정에 따랐다.
1.2 약물: 시험 약물은 실시예 1(YXQN-1)의 방법에 따라 제조되었고, 비교 약물은 중국 특허 ZL200510073290.3(YXQN-2)의 방법에 따라 제조되었다. 모두 Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.에서 제공되었고, 양성 대조군 약물로 Qiyeanshen 정제(Approval. No.: Z45022054)를 Guangxi Beihai Pharmaceutical Co., Ltd(LOT: 20130123)로부터 제공받았다. 일일 복용량: 하루에 20mg.
1.3 시약: NOS 분석 키트, Coomassie brilliant blue 단백질 분석 키트 및 NO 분석 키트를 Nanjing Jiancheng Science & technology Co., Ltd(LOT:20120726)에서 구매하였고, 쥐 5-HT 키트는 Shanghai Jianglai Bio-tech Co., Ltd(LOT:12-05)에서, ELISA 키트는 Shanghai Meilian Bio-tech Co., Ltd에서, 쥐 DA ELISA 키트는 Shanghai Kaibo Bio-tech Co., Ltd.에서 구매하였다. 생리식염수 및 10%의 수화 클로랄(chloral hydrate).
1.4 장치: Shimadzu UV2100 분광광도계(ultraviolet spectrophotometer), FLUKO F6/10 고전단 분산 유화기(high-shearing dispersion emulsifier), Hettich ROTANTA 460R 고속 냉동원심분리기(high-speed refrigerated centrifuge), 전자 저울, 초음파 도플러 혈류 검출기(ultrasound doppler blood stream detector).
2. 방법
2.1 그룹화 및 투약(administration)
동물들은 체중에 따라 무작위적으로 한 군에 쥐 10마리씩, 9개의 군으로 나눈다: 모델군(model group); 양성(positive) 대조군; 무처리(blank) 대조군; YXQN-1의 다량, 중량 및 소량 복용군(각각 1.562g, 0.781g 및 0.391 추출물/kg); YXQN-2의 다량, 중량, 소량 복용군(각각 1.562g, 0.781g 및 0.391 추출물/kg). 예방용으로 YXQN-1, YXQN-2 및 양성 대조군은 10일 동안 연속적으로 투약되었다. 양성 약물은 하루에 20mg의 복용량으로 주어졌다. 동일한 양의 생리식염수가 모델군와 무처리 대조군의 위 내로(intragastrically) 투약되었다.
2.2 행동 관찰 모델의 구축
무처리 대조군을 제외하고, 나머지 쥐들은 니트로글리세린(10ml/kg) 피하주사를 맞았다. 실험용 편두통 쥐 모델은 중복되었다. 위 내로 투여된 후, 상기 쥐들 중, 두 개의 붉은색 귀를 갖고 앞발로 머리를 긁는 빈도가 증가한 쥐들은 성공적인 모델링으로 취해졌다. (1) 붉은 귀: 모델링 후 붉은색 귀가 나타나고 사라지는 시간을 관찰; (2) 머리를 긁음: 모델링 후 30분마다 머리를 긁는 빈도, 우울증과 피로의 신호로서 5회 또는 그 이상 연속적으로 머리를 긁는 것이 나타나는 머리를 긁는 시간, 간격 동안 5회 미만으로 머리를 긁는 것이 사라지는 머리를 긁는 시간을 관찰.
2.3 바이오 마커의 측정
모든 동물 모델들은 상술된 방법에 비추어 제조되고 투여되었다. 혈액과 뇌의 세포분쇄액(homogenate)을 제조하기 위해 모델링 4시간 후에 혈액과 뇌를 수집하였고, 나중에 사용하기 위해 냉동하였다. 화학적 측색법은 혈청(serum)에서의 NO 함량 및 NOS 활동도; 및 뇌에서의 5-HT, 5-HIAA, NA DA 함량을 분석하기 위해 키트의 라벨에 따라 수행되었다.
2.4 통계적 관리
모든 데이터는 SPSS 20.0 소프트웨어를 사용하여 분석하였고, 결과는
Figure pct00001
±s 로 나타내었고, 군들 간에 t-test가 사용되었다.
3. 결과
3.1 붉은 귀
무처리 대조군에서는 붉은 귀가 관찰되지 않았다. 붉은 귀는 모델링 3분 후 YXQN-1 복용군, YXQN-2 복용군 및 모델군에서 나타났다. 모델군과 비교하여, 붉은 귀가 나타나는 시간에서 유의한 차이가 나타나지 않았다. 치료 후, 모델군과 비교하여, YXQN-1의 중량 및 소량 복용군에서 붉은 귀가 사라지는 시간이 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01)을 가졌고, 그러나, YXQN-2 복용군에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다. YXQN-2의 동일한 복용군과 비교하여, YXQN-1의 다량 및 중량 복용군은 유의한 차이(P<0.05)를 가졌다. 그에 따른 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
하기 표 3은 YXQN-1 및 YXQN-2가 붉은 귀가 나타나는 시간(min,
Figure pct00002
±s) 및 사라지는 시간에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
군 n 붉은 귀 나타남(min) 붉은 귀 사라짐(min)
무처리 대조군 10 0 0
모델군 10 3.28±0.21 187.26±10.44
Qiyeanshen Tablet 10 3.66±0.50 109.45±14.22 *
YXQN-1 (다량) 10 3.55±0.72 99.26±15.28 #
YXQN-1 (중량) 10 3.44±0.52 111.87±9.92 ** #
YXQN-1 (소량) 10 3.15±0.33 126.95±9.10 *
YXQN-2 (다량) 10 3.29±0.60 125.49±13.19
YXQN-2 (중량) 10 3.83±0.86 135.99±10.11
YXQN-2 (소량) 10 3.55±0.19 138.95±12.22
모델군과 비교하여, * P<0.05，** P<0.01; YXQN-2와 비교하여, # P<0.05.
3.2 머리를 긁는 빈도
무처리 대조군에서, 머리를 긁음이 약간의 시간 범위 동안 가끔 한번 또는 두번 나타났다. 모델링 약 3분 후에 YXQN-1 복용군, YXQN-2 복용군 및 모델군에서 머리 긁음이 나타났고, 이는 모델군과 비교했을 때, 통계적 유의성을 가지지 않았다. 치료 후, 0~30분 및 30~60분의 범위 동안 머리를 긁는 시간이 더 길었다. 모델군과 비교하여, YXQN-1의 다량, 중량 및 소량 복용군이 머리를 긁는 빈도에 대한 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01)을 가지고 있었다. YXQN-2의 각 복용군에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다. YXQN-2의 동일한 복용군과 비교하여, YXQN-1의 중량 및 소량의 복용군이 유의차(P<0.05)를 가졌다. 그에 따른 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
하기 표 4는 YXQN-1 및 YXQN-2가 각 시간 범위 동안 쥐가 머리를 긁는 빈도(
Figure pct00003
±s)에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
군 N NO（μmol/L） NOS（U/ml）
무처리 대조군 10 30.64±11.18 20.84±1.89
모델군 10 130.21±11.39 47.84±1.91
Qiyeanshen Tablet 10 78.13±18.16 ** 28.78±3.75 *
YXQN-1 (다량) 10 83.76±17.94 ** 45.19±4.28 **
YXQN-1 (중량) 10 96.10±11.73 * # 47.3±2.28 * #
YXQN-1 (소량) 10 107.72±15.9 * # 49.31±1.53 * #
YXQN-2 (다량) 10 97.33±16.23 48.22±4.28
YXQN-2 (중량) 10 101.11±19.01 50.2±5.6
YXQN-2 (소량) 10 118.72±18.75 55.5±2.9
모델군과 비교하여, * P<0.05，** P<0.01; YXQN-2와 비교하여, # P<0.05.
3.3 혈청에서 NO 및 NOS의 수치
모델군과 비교하여, YXQN-1의 다량, 중량 및 소량 복용군의 쥐의 NO 및 NOS의 혈청 수치가 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01)을 가졌다. YXQN-2의 각 복용군에서는 유의적인 차이가 발견되지 않았다. YXQN-2의 동일한 복용군과 비교했을 때, YXQN-1 중량 및 소량의 복용군이 유의차(P<0.05)를 가졌다. 그에 따른 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
하기 표 5는 YXQN-1 및 YXQN-2가 쥐의 NO 및 NOS의 혈청 수치에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
군 N NO（μmol/L） NOS（U/ml）
무처리 대조군 10 30.64±11.18 20.84±1.89
모델군 10 130.21±11.39 47.84±1.91
Qiyeanshen Tablet 10 78.13±18.16 ** 28.78±3.75 *
YXQN-1 (다량) 10 83.76±17.94 ** 45.19±4.28 **
YXQN-1 (중량) 10 96.10±11.73 * # 47.3±2.28 * #
YXQN-1 (소량) 10 107.72±15.9 * # 49.31±1.53 * #
YXQN-2 (다량) 10 97.33±16.23 48.22±4.28
YXQN-2 (중량) 10 101.11±19.01 50.2±5.6
YXQN-2 (소량) 10 118.72±18.75 55.5±2.9
모델군과 비교하여, * P<0.05，** P<0.01; YXQN-2와 비교하여, # P<0.05.
3.4 5-HT, 5-HIAA 및 DA의 함량(Contents)
모델군과 비교하여, YXQN-1의 다량, 중량 소량 복용군에서 쥐의 5-HT, 5-HIAA 및 DA의 함량이 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01)을 가졌다. YXQN-2 각 복용군에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다. 5-HT 및 5-HIAA의 측면에서, YXQN-2의 동일한 복용군과 비교하여, YXQN-1의 중량 및 소량 복용군은 유의차(P<0.05)를 가졌다. DA의 측면에서, YXQN-2의 동일한 복용군과 비교하여, YXQN-1의 중량 및 소량의 복용군은 유의차(P<0.05)를 가졌다. 그에 따른 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
하기 표 6은 YXQN-1 및 YXQN-2가 쥐의 5-HT, 5-HIAA 및 DA의 함량에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
군 n 5-HT（ng/g） 5-HIAA（mg/d） DA（ng/L）
무처리 대조군 10 201.7±7.8 125.23±11.22 49.33±10.51
모델군 10 126.6±7.8 247.48±1.10 65.16±12.90
Qiyeanshen Tablet 10 185.3±6.1 * 129.65±3.10 * 54.04±11.27
YXQN-1 (다량) 10 185.2±2.8 * 130.19±24.28 ** 56.01±11.51 * #
YXQN-1 (중량) 10 171.9±3.3 * # 139.3±22.28 * # 59.11±10.85 * #
YXQN-1 (소량) 10 158.3±4.6 * # 149.31±1.53 * # 61.08±10.51 *
YXQN-2 (다량) 10 170.3±6.3 158.22±34.20 59.67±10.32
YXQN-2 (중량) 10 145.1±9.1 168.20±25.60 61.28±14.32
YXQN-2 (소량) 10 120.72±8.5 155.5±23.90 61.54±15.20
4. 결론
본 발명의 상기 약학적 조성물은 편두통 쥐의 모델에서, 니트로글리세린-유발 행동 지수 및 생화학 지수를 개선할 수 있다. 연구에 나타난 바와 같이, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 편두통 쥐의 모델에서 니트로글리세린-유발 행동 지수를 개선하는 효과를 가지는 것으로 증명되었고, 비교 약물보다 더 우수하였다.
약력학적 연구 2. 편두통 토끼의 모델에서 뇌혈류 변화에 대한 약학적 조성물(YXQN)의 효과
1. 물질
1.1 무게 2.2±0.5kg의 상업적으로 이용할 수 있는 36 마리의 토끼를 무작위적으로 한 군에 6마리씩 6개의 군으로 나누었다. 상기 동물은 각각의 우리에서 통풍이 잘되는 자연광 하에서 자유롭게 물과 음식에 접근할 수 있는 조건의 basic medicine college of Tianjin Medical University의 연구실에서 자랐다.
1.2 약물: 시험 약물은 실시예 1(YXQN-1)의 방법에 따라 제조되었고, 비교 약물은 중국 특허 ZL200510073290.3(YXQN-2)의 방법에 따라 제조되었다. 모두 Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.에서 제공되었다.
1.3 장치: 초음파 도플러 혈류 검출기(ultrasound doppler blood stream detector).
2. 방법
2.1 그룹화 및 투약
동물들은 몸무게에 따라 무작위적으로 한 군에 6마리씩 6개의 군으로 나누었다: 모델군; 무처리 대조군; YXQN-1의 다량 및 소량 복용군(각각 0.782g 및 0.391g 추출물/kg); YXQN-2의 다량 및 소량 복용군(각각 0.782g 및 0.391g 추출물/kg). 모델군과 무처리 대조군은 동일한 양의 식염수를 위내 관류법(gastric perfusion)으로 투여하였다. 동물 모델링 방법은 상술된 약력학적 연구 1과 동일하다. 약물로 치료하는 것을 제외하고, 모델군은 귀 정맥주사로 5-HT(2mg/kg)를 3일 동안 투약 받았고, 3일 째에, 디아제팜 주사(Diazepam injection, 7.5mg/토끼)를 투여 받았다. 뇌혈류는 마지막 투여 30분 후 분석하였다. 토끼들을 토끼장 안에 가두었다. 2MHz의 측정기는 측정을 위해 7mm의 샘플링 부피와 26±2mm 깊이로, 관자놀이 상에서 사용되었다.
2. 통계적 관리
모든 결과들은
Figure pct00004
±s로 나타내어지고, 군들 간에 t-test가 사용되었다.
PI=2×(Vs-Vd)/(Vs+Vd)
PI: 맥박 지수(pulse index)
Vs: 수축 피크의 혈류 속도(blood flow velocity of contraction peak)
Vd: 이완기 말의 혈류 속도(blood flow velocity of diastole end)
Vm: 평균 혈류 속도(mean blood flow velocity)
3. 결과
3.1 Vs, Vd, Vm 및 PI
무처리 대조군의 혈류 속도는 변하지 않았다. 모델링 후, YXQN-1, YXQN-2 및 모델군의 혈류 속도가 감소하였고, 모델군과 비교하여, 통계적 유의성을 가지지 않았다. 치료 후, 모델군과 비교하여, YXQN-1의 다량 및 소량 복용군이 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01)을 가졌다. YXQN-2의 각 복용군에서는 유의한 차이가 발견되지 않았다. YXQN-2의 동일한 복용군과 비교하여, YXQN-1의 다량 복용군은 유의한 차이(P<0.05)를 가졌다. 그의 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
하기 표 7은 YXQN-1 및 YXQN-2가 토끼의 뇌혈류 변화에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
군 n Vs（cm/s） Vd（cm/s） Vm（cm/s） PI
무처리 대조군 6 43.53±4.8 40.33±3.22 41.56±3.51 0.082±0.001
모델군 6 24.71±4.54 19.48±3.10 21.16±2.90 0.23±0.03
YXQN-1 (다량) 6 39.23±5.84 * 34.34±4.98 ** 35.01±4.23 0.22±0.03
YXQN-1 (소량) 6 38.33±4.63 * # 33.76±4.96 * # 34.08±3.51 0.21±0.03
YXQN-2 (다량) 6 30.22±4.31 28.13±4.20 30.55±5.32 0.23±0.03
YXQN-2 (소량) 6 29.18±5.5 27.99±4.90 27.34±4.20 0.21±0.03
4. 결론
본 발명의 상기 약학적 조성물은 편두통 토끼 모델에서 뇌혈류 속도 변화를 개선할 수 있다. 연구에 나타난 바와 같이, 상기 약학적 조성물은 편투통 토끼의 니트로글리세린-유발 뇌혈류 변화를 개선할 수 있고, 이는 비교 약물보다 더 우수하였다.

Claims (10)

  1. 당귀(Radix Angelicae Sinensis) 4 내지 9 중량부, 천궁(Rhizoma Chuanxiong) 4 내지 9 중량부, 백작약(Radix Paeoniae alba) 2 내지 8 중량부, 숙지황(Radix Rehmanniae Preparata) 2 내지 8 중량부, 조구등(Ramulus Uncariae cum Uncis) 10 내지 15 중량부, 계혈등(Caulis Spatholobi) 10 내지 15 중량부, 하고초(Spica Prunellae) 10 내지 15 중량부, 결명자(Semen Cassiae) 10 내지 15 중량부, 진주모(Concha Margaritifera Usta) 10 내지 15 중량부, 현호색(Rhizoma Corydalis) 4 내지 9 중량부 및 세신(Herba Asari) 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 두통의 치료를 위한 약학적 조성물이고, 상기 조성물은 다음의 방법에 따라 제조하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
    a) 제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색 및 결명자를 혼합하고, 에탄올과 함께 가열 환류(heating refluxing)를 이용함으로써 추출하고, 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제1 추출물을 제공하도록 농축하는 단계;
    b) 제2 추출물의 제조: 백작약을 에탄올과 함께 가열 환류를 이용함으로써 추출하고, 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제2 추출물을 제공하도록 농축하는 단계;
    c) 제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 물과 함께 달이고, 여과하고, 농축하고, 그것을 가만히 두면서 여기에 에탄올을 첨가하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제3 추출물을 제공하도록 농축하는 단계;
    d) 제형(formulations)의 제조: 상기 세 추출물들을 적당한 양의 첨가제들(excipients)과 함께 첨가하고, 건조하고, 또한 과립화하여 최종 생성물을 얻는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물을 다음의 방법에 따라 제조하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
    a) 제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색 및 결명자를 혼합하고, 3~6배의 50~80% 에탄올과 함께 가열 환류를 2~3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 0.5~2.5 시간 동안, 제2회 및/또는 제3회는 0.5~2 시간 동안 추출하고, 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 그리고 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제1 추출물을 제공하도록 70~80℃에서 상대 밀도가 1.250~1.350이 될 때까지 농축하는 단계;
    b) 제2 추출물의 제조: 백작약을 3~6배의 50~80% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고(soaked), 가열 환류를 2~3회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 0.5~2.5 시간 동안, 제2회 및/또는 제3회는 0.5~2 시간 동안 추출하고, 여과하고; 그리고 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제2 추출물을 제공하도록 55~65℃에서 상대 밀도가 1.10~1.35가 될 때까지 농축하는 단계;
    c) 제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 4~10배의 물과 함께 2~3회 달이고, 제1회는 0.5~3 시간 동안, 제2회 및/또는 제3회는 1~3 시간 동안 달이고, 여과하고, 75~85℃에서 상대 밀도가 1.06~1.10이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 60~85%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 그리고 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제3 추출물을 제공하도록 75~85℃에서 상대 밀도가 1.270~1.350이 될 때까지 농축하는 단계;
    d) 제형의 제조: 상기 세 추출물들을 적당한 양의 첨가제들과 함께 첨가하고, 건조하고, 또한 과립화하여 최종 생산물을 얻는 단계.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 조성물을 다음의 방법에 따라 제조하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
    a) 제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색, 및 결명자를 혼합하고, 4배의 70% 에탄올과 함께 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제1 추출물을 제공하도록 74~76℃에서 상대 밀도가 1.300~1.310이 될 때까지 농축하는 단계;
    b) 제2 추출물의 제조: 백작약을 4배의 60% 에탄올과 함께 첨가하고, 적시고, 가열 환류를 2회 이용함으로써 추출하고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 추출하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제2 추출물을 제공하도록 65℃에서 상대 밀도가 1.23~1.33이 될 때까지 농축하는 단계;
    c) 제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 5배의 물과 함께 2회 달이고, 제1회는 2 시간 동안, 제2회는 1 시간 동안 달이고, 여과하고, 80℃에서 상대 밀도가 1.06~1.10이 될 때까지 농축하고, 여기에 최종 에탄올 함량이 65~70%가 되도록 에탄올을 첨가하고, 12~24 시간 동안 가만히 두고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제3 추출물을 제공하도록 79~81℃에서 상대 밀도가 1.320~1.325이 될 때까지 농축하는 단계;
    d) 제형의 제조: 상기 세 추출물들을 적당한 양의 첨가제들과 함께 첨가하고, 건조하고, 또한 과립화하여 최종 생성물을 얻는 단계.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (d)의 상기 첨가제들이 충전제(filling agent) 및 착향료(flavoring agent) 중 1종 이상을 포함하고; 바람직하게는, 상기 충전제는 덱스트린(dextrin), 녹말(starch), 가용성 녹말(soluble starch), 자당(sucrose), 유당(lactose) 및 마이크로결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 중에서 선택되고; 상기 착향료는 스테비오신(steviosin) 및 아스파탐(aspartame) 중에서 선택되고; 가장 바람직하게는, 상기 충전제는 덱스트린이고 상기 착향료는 스테비오신인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    당귀, 천궁, 백작약, 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 결명자, 진주모, 현호색 및 세신에 의해 제조된 상기 세 추출물들 대 상기 첨가제들의 중량비가 40:60 내지 65:35이고, 바람직하게는 55:45 내지 65:35인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 세 추출물들 대 상기 첨가제들의 비율이 상기 세 추출물들로부터 전환된 건조된 추출물 대 상기 첨가제들의 비율인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 (d)에서, 상기 제형이
    충전제의 일부를 취하고, 정제수로 상기 충전제를 용해시키고, 착향료를 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 제공하는 단계; 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하고, 교반하고, 상기 슬러리의 농도를 조절하고, 온라인 필터링(online filtering)하는 단계; 충전제의 나머지를 과립기(granulator)에 첨가하는 단계; 과립화 계수(parameters)를 조절함으로써 분무 과립화를 수행하는 단계; 건조하는 단계; 체(sieve)로 과립화(granulating)하는 단계; 및 전체적으로 혼합하고 포장하여 최종 생성물을 얻는 단계;를 포함하는 유동층 분무 과립법(fluidized~bed spray granulation method)에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 착향료의 첨가량은 상기 충전제의 총 중량에 대하여 0~1%이고, 또한 처음에 첨가된 상기 충전제의 부분과 나중에 첨가된 상기 충전제의 나머지 부분 사이의 중량비가 1:4 내지 1.5:1인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법이고, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조방법.
    a) 제1 추출물의 제조: 당귀, 천궁, 현호색 및 결명자를 혼합하고, 에탄올과 함께 가열 환류(heating refluxing)를 이용함으로써 추출하고, 불순물을 제거하기 위해 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제1 추출물을 제공하도록 농축하는 단계;
    b) 제2 추출물의 제조: 백작약을 에탄올과 함께 가열 환류를 이용함으로써 추출하고, 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제2 추출물을 제공하도록 농축하는 단계;
    c) 제3 추출물의 제조: 숙지황, 조구등, 계혈등, 하고초, 진주모 및 세신을 혼합하고, 물과 함께 달이고, 여과하고, 농축하고, 그것을 가만히 두면서 여기에 에탄올을 첨가하고, 또한 여과하고; 또한 상기 에탄올을 회수하고 나중의 사용을 위한 제3 추출물을 제공하도록 농축하는 단계;
    d) 제형의 제조: 충전제의 일부를 취하고, 정제수로 상기 충전제를 용해시키고, 착향료를 첨가하고 충분히 교반함으로써 용해시켜 슬러리를 제공하고; 상기 충분히 제조된 세 추출물들을 단계적으로 상기 슬러리에 첨가하고, 교반하고, 상기 슬러리의 농도를 조절하고, 온라인 필터링(online filtering)하고; 충전제의 나머지를 과립기(granulator)에 첨가하고; 과립화 계수(parameters)를 조절함으로써 분무 과립화를 수행하고; 건조하고; 체(sieve)로 과립화(granulating)하고; 전체적으로 혼합하고 포장하여 최종 생성물을 얻는 단계.
  10. 두통, 외상성 뇌신경 증후군(traumatic cranial nerve syndrome), 어지러움(dizziness)과 현기증(vertigo), 짜증(vexation)과 이노성(irritability), 불면증(insomnia) 및 꿈 많이 꿈(dreaminess)을 치료하기 위한 의약품의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
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