CN109481515B - 一种促消化功能的固体分散体泡腾片 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种促消化功能的固体分散体泡腾片，由两种天然原料药和药学上可接受的辅料制备而成，所述原料药为由山楂核提取物、小蓟提取物按3‑5:1‑3比例组成，将该组合物用溶剂法制备成固体分散体，再与药学上可接受的辅料混合，酸碱分开湿法制粒，压片即得。本发明对正常及胃肠动力障碍的动物均具有明显的促进胃肠运动的功能，并有促进胃液分泌的作用，疗效确切，无明显毒副作用，且崩解快速、服用方便、起效迅速，生物利用度高，是一种可用于调理胃肠道，改善消化不良的保健品，具有良好的开发前景。

Description

一种促消化功能的固体分散体泡腾片

技术领域

本发明涉及一种促消化功能的固体分散体泡腾片，属于保健品制备技术领域。

背景技术

功能性消化不良(functionaldyspepsia，FD)是指具有胃和十二指肠功能紊乱引起的症状，经检查排除引起这些症状的器质性疾病的一组临床综合征，主要症状包括：上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱，属于中医学“痞满”、“胃脘痛”、“积滞”范畴。现代医学认为FD的发病因素与发病机制呈多元化，主要因素有胃肠动力障碍、精神心理因素、胃肠激素的改变等，有研究表明，约50％的功能性消化不良患者有胃肠运动障碍，如胃窦运动低下、胃顺应性下降、胃排空延迟、小肠运动低下等。此外，消化酶活性低下、胃酸分泌异常、内脏感觉过敏、激素水平等也与消化不良的发生相关。因此该病是在生物因素和社会心理因素复合作用下，引起脑肠轴功能失调的一系列综合反应。随着生活节奏的加快，精神压力的加重，消化不良的发病率与日俱增，对病人的身心健康和生活质量都有着不同程度的影响，已成为当今社会一个主要的医疗保健问题，引起国内外医学界的广泛关注和重视。

目前，对于该疾病的治疗，现代临床医学主要采用促胃肠动力药，临床常见的促进胃肠动力药主要包括多巴胺D₂受体拮抗剂、5-HT₄受体激动剂、阿片受体拮抗剂、胃动素受体激动剂及其衍生物等4大类，但这些药物大多虽初期能取得一定疗效，远期疗效欠佳，且有复发率高、副作用多等弊端，而且西沙必利因不良反应已被国外一些国家禁用。胃液是消化道重要的消化液，由胃粘膜中的壁细胞、主细胞和粘液细胞分泌，其主要成分是胃酸、胃蛋白酶、粘液、钠和钾的氯化物等。胃酸有许多作用，其中之一就是激活胃蛋白酶原，使之转变为有活性的胃蛋白酶，并为胃蛋白酶的作用提供必要的酸性环境；而胃蛋白酶则能水解食物中的蛋白质，起到促消化的作用。因此，促进胃液的分泌，也有利于改善消化不良的症状，可作为开发调理胃肠道功能，改善消化不良药物的一个研究方向。

近年来，关于中医药治疗FD，在临床和基础研究方面都取得了许多新的进展，也积累了丰富的经验，中医临床在治疗消化不良等疾病时，主要在调节脾胃气机的基础上，结合其他脏腑的病症，根据不同功效中药间的组方配伍规律，从而达到最佳的治疗效果。中药作为一种天然药物有着低毒副作用的优点，对消化不良疾病的治疗逐渐成为当前的研究热点。目前多种复方用于临床上治疗功能性消化不良，且效果良好，如枳术宽中胶囊(丸)、四磨汤、胃肠安丸、理中丸、健胃消食口服液、半夏泻心汤、大承气汤等。此外，对于药物治疗消化不良，越来越多的人群开始采用保健品对肠胃进行调理，继而，多种调理胃肠道功能，改善消化不良的保健食品，不断被开发，并且正在逐步被广大群众所接受。但是，目前大组方中，药味较多，效果不明显且成本高，对于平常民众来说负担较大。因此，研发一种药味成分少、且疗效显著的调理胃肠道，改善消化不良的保健品有着十分广阔的应用前景。

山楂核，为蔷薇科山楂属植物山里红CrataeguspinnatifidaBungevar.majorN.E.Br.、野山楂CrataeguscuneataSieb.etZucc.或云南山楂Crataegusscabrifolia(Franch.)Rehd.等的种子。味苦，性平，入胃、肝经。主治疝气，睾丸偏坠，难产。山楂核炒焦，水煎服，治疗失眠有效。目前，已有很多学者研究过山楂果肉及山楂叶中的成分，而山楂核却常常被当作工业废料丢弃。不过，近来研究表明，山楂核中富含黄酮，酚酸等成分，有多种药理活性，如抑制炎症、降低血脂、缓解疼痛、抗癌等，可见，山楂核不仅资源丰富且在药用以及保健方面都极具潜力，但是山楂核促消化功能的作用一直无人报道。小蓟为菊科植物刺儿菜CirsiumSetosum(W illd.)MB.的干燥地上部分，其分布于我国大部分地区，在东亚和欧洲等地区亦有广泛分布，在民间常做野菜食用。其性凉，味甘、苦，归心、肝经，具有凉血止血、散瘀解毒消痈之功效。用于治疗衄血、吐血、尿血、血淋、便血、崩漏、外伤出血、痈肿疮毒，为历代中医临床的常用药之一。小蓟中的化学成分比较复杂。现代研究表明含生物碱、皂甙、黄酮、甾醇、有机酸等多类化学成分。现代药理研究表明，小蓟具有止血、凝血、抗菌、抗炎以及对心血管系统的作用等多种药理活性，具有非常重要的药用及食用价值，而对于其促消化功能的作用却无人报道。本发明人从大量的食用植物资源筛选，经各配方比例的研究和实验，最后获得了本发明的最佳比例组合物，并证明了其具有促进消化的功能，由此完成了本发明。

发明内容

本发明第一个目的在于提供一种天然组合物及该组合物的制备方法，该组合物的原料价廉易得、疗效确切、安全可靠，便于应用推广，具有良好的促进消化功能的作用。

本发明第二个目的在于提供一种将上述组合物制备成固体分散体的方法，该法操作简单，能显著加快上述组合物的溶出速率，提高其生物利用度。

本发明第三个目的在于提供一种将上述组合物制备成崩解快速、服用方便、起效迅速，生物利用度高的固体分散体泡腾片的方法。

本发明第四个目的在于提供上述固体分散体泡腾片可应用于调理胃肠道，改善消化不良的作用。

本发明提供一种促消化功能的固体分散体泡腾片，其特征在于，原料药为：山楂核提取物、小蓟提取物按3-5:1-3的比例组成的组合物，将其与载体PVPK30按1:3的比例，用溶剂法制备成固体分散体，再与药学上可接受的辅料混合，酸碱分开湿法制粒法制备固体分散体泡腾片。

优选地，上述具有促消化功能的组合物，具体制备方法如下：

其中山楂核提取物的制备方法是：

取洁净山楂核粉碎，将山楂核粉末置于反应容器中，以75％乙醇为溶剂，料液比为1:35g/mL，用超声-微波协同萃取法进行提取，固定超声波频率为40KHz，功率为50W，设定微波功率为450W，提取温度为70℃，提取3次，每次25min，过滤，合并滤液，减压浓缩滤液，并将浓缩液和乙酸乙酯以1:1的比例加入分液漏斗中进行萃取，多次萃取直至上清液无色，收集上清液，减压浓缩，真空干燥，研磨至粉末，过100目筛，即为山楂核提取物；

其中小蓟提取物的制备方法是：

取干燥小蓟粉碎，置于超临界CO₂萃取仪中，按照以下条件进行萃取：夹带剂为75％乙醇，夹带剂用量为3.0mL/g，萃取温度为55℃、压力35MPa和时间2.5h，达到指定时间后，收集萃取液，将萃取液滤液上AB-8型树脂进行纯化，上样量以总黄酮计为5.894mg/g干树脂，pH为4，上样流速为1.5mL/min，上样量为5BV(BV指树脂柱内装载树脂的体积)、以80％乙醇为洗脱剂，洗脱流速为1.0mL/min，洗脱剂用量为4BV，收集纯化后的提取液，减压浓缩，真空干燥，研磨至粉末，过100目筛，即为小蓟提取物。

按比例选取山楂核提取物、小蓟提取物均匀混合，即得具有促消化功能的组合物。

上述具有促消化功能的组合物，其中山楂核提取物、小蓟提取物的用量比为4:3。

优选地，上述促消化功能的固体分散体的制备方法，具体步骤如下：

按照1:3的质量比例精密称山楂核小蓟组合物和水溶性高分子载体PVP K30于烧杯中，加80倍量的无水乙醇，60℃水浴超声溶解，待混合物至澄清后，减压浓缩至浸膏状态，在50℃下真空干燥24h，取出，于干燥器中平衡24h，粉碎，过100目筛，即得固体分散体。

优选地，上述促消化功能的固体分散体泡腾片的处方组成为：固体分散体添加量26％，泡腾剂添加量38％(酒石酸与碳酸氢钠质量比1:1.2)，矫味剂添加量2.5％(阿斯巴甜、甘露醇1:1)，填充剂蔗糖，添加量为25.3％，润滑剂PEG 6000为4.9％，粘合剂5％PVP无水乙醇溶液添加量为3.3％，具体制备工艺如下：

(1)各辅料均过100目筛，备用；

(2)将加入处方量的固体分散体和酒石酸混合，均匀加入适量5％PVP无水乙醇溶液，制软材(轻握成团，触之即散即可)，过20目筛制粒，40℃烘干，过18目筛整粒，即得酸颗粒；

(3)将处方量的碳酸氢钠，阿斯巴甜、甘露醇1:1混合物和蔗糖充分混匀，均匀加入5％PVP无水乙醇溶液，制软材(轻握成团，触之即散即可)，过20目筛制粒，40℃烘干，过18目筛整粒，即得碱颗粒；

(4)分别按照所制酸、碱颗粒中酒石酸与碳酸氢钠1:1.2的质量比称取酸、碱颗粒，并加入PEG6000，压成1g规格的片剂，即得。

本发明还包括上述固体分散体泡腾片在调理胃肠道，改善消化不良中的应用。

用法：用冷水或温开水溶解后服用，成人每次1片，每日3次，儿童每次半片，每日3次，早晚饭后服用。

禁忌：孕妇禁用。

本发明提供的方法有益效果在于：

(1)本发明组合物具有良好的促进消化功能，该组合物的原料价廉易得、疗效确切、安全可靠，便于应用推广。

(2)本发明人独创地将山楂核提取物、小蓟提取物进行组合，并通过大量实验确定这些组分之间的用量配比，使该组合物发挥了很好的协同作用，增效明显，获得非常显著的促消化的效果。

(3)本发明人首次将上述组合物制备成固体分散体泡腾片，使其崩解快速、服用方便、起效迅速，大大提高该品的生物利用度，显著提高了患者依从性。

具体实施方式

下面通过实施例和试验例，更具体地说明本发明。

实施例1：本发明山楂核、小蓟组合物及其固体分散体泡腾片的制备

第一步：各提取物的制备

(1)山楂核提取物的制备

取洁净山楂核粉碎，将山楂核粉末置于反应容器中，以75％乙醇为溶剂，料液比为1:35g/mL，用超声-微波协同萃取法进行提取，固定超声波频率为40KHz，功率为50W，设定微波功率为450W，提取温度为70℃，提取3次，每次25min，过滤，合并滤液，减压浓缩滤液，并将浓缩液和乙酸乙酯以1:1的比例加入分液漏斗中进行萃取，多次萃取直至上清液无色，收集上清液，减压浓缩，真空干燥，研磨至粉末，过100目筛，即为山楂核提取物；

(2)小蓟提取物的制备

取干燥小蓟粉碎，置于超临界CO₂萃取仪中，按照以下条件进行萃取：夹带剂为75％乙醇，夹带剂用量为3.0mL/g，萃取温度为55℃、压力35MPa和时间2.5h，达到指定时间后，收集萃取液，将萃取液滤液上AB-8型树脂进行纯化，上样量以总黄酮计为5.894mg/g干树脂，pH为4，上样流速为1.5mL/min，上样量为5BV(BV指树脂柱内装载树脂的体积)、以80％乙醇为洗脱剂，洗脱流速为1.0mL/min，洗脱剂用量为4BV，收集纯化后的提取液，减压浓缩，真空干燥，研磨至粉末，过100目筛，即为小蓟提取物；

(3)山楂核小蓟组合物固体分散体的制备

按照1:3的质量比例精密称取山楂核提取物、小蓟提取物按3-5:1-3的比例组成的原料药混合物和水溶性高分子载体PVP K30于烧杯中，加80倍量的无水乙醇，60℃水浴超声溶解，待混合物至澄清后，减压浓缩至浸膏状态，在50℃下真空干燥24h，取出，于干燥器中平衡24h，粉碎，过100目筛，即得固体分散体。

(4)山楂核小蓟组合物固体分散体泡腾片的制备

各辅料均过100目筛，备用；

将处方量的固体分散体和酒石酸混合，均匀加入适量5％PVP无水乙醇溶液，制软材(轻握成团，触之即散即可)，过20目筛制粒，40℃烘干，过18目筛整粒，即得酸颗粒；

将处方量的碳酸氢钠，阿斯巴甜、甘露醇1:1混合物和蔗糖充分混匀，均匀加入5％PVP无水乙醇溶液，制软材(轻握成团，触之即散即可)，过20目筛制粒，40℃烘干，过18目筛整粒，即得碱颗粒；

分别按照所制酸、碱颗粒中酒石酸与碳酸氢钠1:1.2的质量比称取酸、碱颗粒，并加入PEG 6000，压成1g规格的片剂，即得。

(5)山楂核小蓟组合物固体分散体泡腾片的质量检查

①外观检查

抽取本品20片，平铺在白色瓷板上，置于白炽灯下，在距离片剂中心位置30cm处，用肉眼观察，本品均表面光洁完整，色泽一致，无严重花斑和异物，符合药典规定。

②片重差异检查

随机抽取本品20片，精密称定总质量，求平均片重后，再分别精密称定各片的重量，按下式计算片重差异限度。

片重差异限度(％)＝(每片重-平均片重)/平均片重×100％

计算得知，本品片重差异±1.51％，样品符合《中国药典》(2015版)所规定的要求。

③硬度检查

抽取本品3-6片，用片剂四用仪进行测定。将药片垂直固定在微雕火头与顶头之间，将“倒”“顺关拨至“顺”位置,选择开美拨至“硬度”档，待药片破碎，读数，求平均值。实验结果可知，本品可承受54.7N的压力，符合《中国药典》(2015版)所规定的要求。

④脆碎度检查

抽取样品10片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置于脆碎度检测仪中，转动100次后取出，同法除去粉木，精密称重，由实验结果可知，本品减失重量均过低于1％，并无断裂、龟裂及粉碎，符合《中国药典》(2015版)所规定的要求。

⑤pH检查

取本品3片，加100mL15℃的水，泡腾使崩解后，各测定其pH值，求3次平均值。由实验结果可知本品平均pH为5.83，符合《中国药典》(2015版)所规定的要求。

⑥崩解时限

取本品6片，分别置250mL烧杯中，烧杯内盛有200mL水，水温为15-25℃，有许多气泡放出，当气体停止逸出时，各片剂应完全溶解在水中，并且各片均应在5min内崩解。经实验可知片均在5min内崩解，并且无沉淀，符合《中国药典》(2015版)所规定的要求。

⑦发泡量测定

分别称取锥形瓶中加100mL水后的重量与10片样品重量，记录总重量，将样品加入水中，振摇20m,待无气泡产生，再次精密称重锥形瓶，记录重量。其减少的重量即为CO2的释放量。经实验可知，本品的平均发泡量为10.94mLCO2/g，符合《中国药典》(2015版)所规定的要求。

综上，按上述方法所制备的山楂核小蓟组合物固体分散体泡腾片质量检查均符合《中国药典》(2015版)所规定的相关要求，质量合格。

试验例1：山楂核小蓟提取物对正常小鼠胃排空和小肠推进的影响

1.试验材料

山楂核，购自山东蒙阴县食品罐头厂，洗净，经鉴定为蔷薇科山楂属植物山里红的种子；小蓟，安国市腾跃药业有限公司，经鉴定菊科植物刺儿菜的干燥地上部分；按上述实施方案制备成山楂核小蓟组合物。

2.试验动物

SPF级昆明种小白鼠20±2g，雌雄各半，购自青岛青岛大任富城畜牧有限公司，适应性喂养一周后用于实验。

3.试验方法

营养半固体糊的制备：精密称量羟甲基纤维素钠5g，将其溶在100mL的蒸馏水中，然后加入正确称量的奶粉8g、精确称量的白糖4g、精确称量的淀粉4g与精确称量的活性炭1g，将其均匀搅拌成粘稠状，配成150mL营养性半固体糊。

将60只小鼠随机分为4组，每组12只，分别为空白对照组、山楂核提取物组、小蓟提取物组和山楂核小蓟组合物组，各组每天灌胃给药一次，空白对照组给予生理盐水，其他各组分别灌胃给予山楂核提取物(5mg/10g)、小蓟提取物(5mg/10g)和山楂核小蓟组合物(5mg/10g)，连续7天，于末次给药前各组禁食不禁水18h，末次给药30min后，给予半固体糊0.8mL，25min后脱颈处死小鼠，剖开腹腔，结扎胃贲门和幽门，小心取出小鼠全胃和幽门至回盲肠部全长的肠段，将取出的胃用滤纸擦干后称全重，然后沿胃大弯剪开，洗去胃内容物后用滤纸擦干，称胃净重；将取出的肠段直铺于锡箔纸上，测量幽门至回盲肠段全长和半固体糊前沿的距离，按以下公式计算胃排空率(％)和小肠推进率(％)：

胃排空率(％)＝[1-(胃全重-胃净重)/灌半固体糊量]×100％；

小肠推进率(％)＝半固体糊推进长度/小肠总长度×100％。

4.实验结果

山楂核小蓟提取物对正常小鼠胃排空和小肠推进的影响结果见表1。可知，山楂核提取物组和小蓟提取物组的胃排空率和小肠推进率均高于空白对照组，除小蓟提取物小肠推进率外，均有显著性差异(P<0.05)；而组合物组的胃排空率和小肠推进率远远高于空白对照组，有极显著差异(P<0.01)；组合物组的胃排空率高于山楂核提取物组和小蓟提取物组(P<0.05)，而组合物组的小肠推进率也明显高于山楂核提取物组(P<0.05)和小蓟提取物组(P<0.01)。表明山楂核提取物，小蓟提取物，山楂核小蓟组合物，均能不同程度地促进小鼠胃排空和小肠推进，且山楂核小蓟组合物的作用效果最佳，提示二者有协同增效作用。

表1山楂核小蓟组合物对正常小鼠胃排空和小肠推进的影响

注：与空白对照组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01；与山楂核提取物组比较，^*P<0.05；^**P<0.01；与小蓟提取物组比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01。

试验例2：山楂核小蓟提取物对阿托品所致小鼠胃排空、小肠推进抑制的影响

1.试验材料

山楂核，购自山东蒙阴县食品罐头厂，洗净，经鉴定为蔷薇科山楂属植物山里红的种子；小蓟，安国市腾跃药业有限公司，经鉴定菊科植物刺儿菜的干燥地上部分；按上述实施方案制备成山楂核小蓟组合物；硫酸阿托品注射液，山东天福制药厂。

2.试验动物

SPF级昆明种小白鼠20±2g，雌雄各半，购自青岛青岛大任富城畜牧有限公司，适应性喂养一周后用于实验。

3.试验方法

将72只小鼠随机分为5组，每组12只，分别为空白对照组、阿托品模型组、山楂核提取物组、小蓟提取物组和组合物组，各组每天灌胃给药一次，空白对照组给予生理盐水，其他各组分别灌胃给予山楂核提取物(5mg/10g)、小蓟提取物(5mg/10g)、山楂核小蓟组合物(5mg/10g)，连续7天，于末次给药前各组禁食18h，末次给药30min后，空白组腹腔注射无菌生理盐水，其余各组腹腔注射硫酸阿托品(0.02mg/10g)，30min后给予半固体糊0.8mL，25min后脱颈处死小鼠，按上述方法分别测各组小鼠胃排空率和小肠推进率。

4.试验结果

山楂核小蓟提取物对阿托品所致小鼠胃排空、小肠推进抑制的影响结果见表2。可知，山楂核提取物组和小蓟提取物组的胃排空率和小肠推进率均高于阿托品模型组，有显著性差异(P<0.05)；而组合物组的胃排空率、小肠推进率均显著高于阿托品模型组，有极显著差异(P<0.01)；且胃排空率与空白对照组比均有显著性差异(P<0.05)；组合物组的胃排空率和小肠推进率均明显高于山楂核提取物组，均有显著性差异(P<0.05)；组合物组的胃排空率和小肠推进率也均显著高于小蓟提取物组，均有极显著差异(P<0.01)。表明山楂核提取物，小蓟提取物，山楂核小蓟组合物，均能不同程度地缓解阿托品对胃肠蠕动的抑制作用，且山楂核小蓟组合物的作用效果最佳，提示二者有协同增效作用。

表2山楂核小蓟组合物对阿托品所致小鼠胃排空、小肠推进抑制的影响

注：与空白对照组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01；与阿托品模型组比较，^$P<0.05，^$$P<0.01；与山楂核提取物组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与小蓟提取物组比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01。

试验例3：山楂核小蓟提取物对大鼠胃液量，胃酸分泌量，胃蛋白酶活性的影响

1.试验材料

山楂核，购自山东蒙阴县食品罐头厂，洗净，经鉴定为蔷薇科山楂属植物山里红的种子；小蓟，安国市腾跃药业有限公司，经鉴定菊科植物刺儿菜的干燥地上部分；按上述实施方案制备成山楂核小蓟组合物。

2.试验动物

SPF级SD大鼠200-220g，雌雄各半，购自青岛青岛大任富城畜牧有限公司，适应性喂养一周后用于实验。

3.试验方法

3.1胃液量的测定

将60只小鼠随机分为4组，每组12只，分别为空白对照组、山楂核提取物组、小蓟提取物组和山楂核小蓟组合物组，各组每天灌胃给药一次，空白对照组给予生理盐水，其他各组分别灌胃给予山楂核提取物(0.35g/kg)、小蓟提取物(0.35g/kg)和山楂核小蓟组合物(0.35g/kg)，连续7天，末次给药后均禁食不禁水24h。用戊巴比妥钠麻醉大鼠，沿腹中线切开小口，轻轻找出胃，结扎幽门，再由十二指肠给药一次，缝合腹壁切口，8h后拆线，打开腹腔，结扎贲门，摘取全胃，用滤纸擦净血迹，沿大弯侧剪开胃腔，倾出胃内容物，过滤胃液，收集于刻度离心管中，记录胃液量，放入高速离心机中，离心机转速为3500r/min，离心10min。

3.2胃酸分泌量的测定

取上述离心后的上清胃液，0.3mL作为胃蛋白酶的测定，余下的胃液用蒸馏水稀释到40ml，用酸度计测其pH。将所测得的pH值转换算成测前的pH值，即为胃液的总酸度，计算公式如下：

每小时胃酸分泌量mmol/L＝1/5(总酸度×胃液量)

3.3胃蛋白酶活力的测定

取胃液0.3ml放入25ml的具塞试管中，加入0.05mol/ml盐酸溶液4.5ml，摇匀后放入2支自制新鲜蛋白毛细管，塞好瓶口，在38℃恒温箱中孵育24h，取出蛋白管，用直尺测量蛋白管两端透明部分的长度(mm)，按以下公式计算蛋白酶的活性：

胃蛋白酶活性(mm²)＝四端蛋白管透明部分长度均值²×16。

4.实验结果

山楂核小蓟提取物对大鼠胃液量、胃酸分泌量、胃蛋白酶活性的影响结果见表3。可知，山楂核提取物组的胃液量、胃酸分泌量、胃蛋白酶活性和小蓟提取物组的胃酸分泌量、胃蛋白酶活性均明显高高于空白对照组，而山楂核小蓟组合物组的胃液量、胃酸分泌量、胃蛋白酶活性均显著高于空白对照组，有极显著差异(P<0.01)；且组合物组的胃液量、胃酸分泌量、胃蛋白酶活性均高于山楂核提取物组和小蓟提取物组(P<0.05-0.01)。表明山楂核提取物、小蓟提取物和山楂核小蓟组合物均能不同程度地促进胃液分泌，提高蛋白酶活性，且山楂核小蓟组合物具有最优的效果，提示二者具有协同增效作用。

表3山楂核小蓟组合物对大鼠胃液分泌量、胃酸分泌量、胃蛋白酶活性的影响

注：与空白对照组比较，^△P<0.05，^△△P<0.01；与山楂核提取物组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与小蓟提取物组比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01。

试验例4：本发明山楂核小蓟组合物的急性毒性研究

1.试验材料

山楂核，购自山东蒙阴县食品罐头厂，洗净，经鉴定为蔷薇科山楂属植物山里红的种子；小蓟，安国市腾跃药业有限公司，经鉴定菊科植物刺儿菜的干燥地上部分；按上述实施方案制备成山楂核小蓟组合物。

2.试验动物

SPF级昆明种小白鼠20±2g，雌雄各半，购自青岛青岛大任富城畜牧有限公司，适应性喂养一周后用于实验。

3.试验方法

根据中华人民共和国卫生部、中国国家标准化管理委员会颁布实施的“急性毒性试验”，采用急性经口毒性试验(最大耐受剂量法)对本发明的山楂核小蓟组合物进行急性毒性试验。

选体重18g～22g SPF级昆明种小鼠20只，雌、雄各半。试验前小鼠隔夜禁食16h，不禁水，按15mg/10g的剂量灌胃给予山楂核小蓟组合物，灌胃3次，每次间隔4h，给药后每日观察动物行为活动、粪便、饮食、体重、毛色及存活情况，连续给药14天，最后一天解剖观察动物脏器情况。

4.试验结果

各组小鼠灌胃给药后生长良好，行为活动、粪便、毛色及饮食情况均正常，体重增加，未见死亡及异常反应。将动物处死后，肉眼及病理观察各主要脏器均未见异常改变。结果表明，本发明的山楂核小蓟组合物按最大剂量口服应用，对动物无明显损害，未发现对机体产生毒性反应，是一种安全可靠的新型促进消化的组合物。

Claims (3)

1.一种促消化的固体分散体泡腾片，其特征在于，原料药为：山楂核提取物、小蓟提取物按3-5:1-3的比例组成的组合物，将其与载体聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30按1:3的比例，用溶剂法制备成固体分散体，再与药学上可接受的辅料混合，酸碱分开湿法制粒法制备固体分散体泡腾片；

具体制备方法如下：

其中山楂核提取物的制备方法是：

取洁净山楂核粉碎，将山楂核粉末置于反应容器中，以75％乙醇为溶剂，料液比为1:35g/mL，用超声-微波协同萃取法进行提取，固定超声波频率为40KHz，功率为50W，设定微波功率为450W，提取温度为70℃，提取3次，每次25min，过滤，合并滤液，减压浓缩滤液，并将浓缩液和乙酸乙酯以1:1的比例加入分液漏斗中进行萃取，多次萃取直至上清液无色，收集上清液，减压浓缩，真空干燥，研磨至粉末，过100目筛，即为山楂核提取物；

其中小蓟提取物的制备方法是：

取干燥小蓟粉碎，置于超临界CO₂萃取仪中，按照以下条件进行萃取：夹带剂为75％乙醇，夹带剂用量为3.0mL/g，萃取温度为55℃、压力35MPa和时间2.5h，达到指定时间后，收集萃取液，将萃取液滤液上AB-8型树脂进行纯化，上样量以总黄酮计为5.894mg/g干树脂，pH为4，上样流速为1.5mL/min，上样量为5BV，以80％乙醇为洗脱剂，洗脱流速为1.0mL/min，洗脱剂用量为4BV，收集纯化后的提取液，减压浓缩，真空干燥，研磨至粉末，过100目筛，即为小蓟提取物，其中BV指树脂柱内装载树脂的体积；

按比例选取山楂核提取物、小蓟提取物均匀混合，即得用于促进消化功能的组合物。

2.如权利要求1所述的一种促消化的固体分散体泡腾片的制备方法，其特征在于，所述的固体分散体的制备方法如下：

按照1:3的质量比例精密称山楂核小蓟组合物和水溶性高分子载体PVP K30于烧杯中，加80倍量的无水乙醇，60℃水浴超声溶解，待混合物至澄清后，减压浓缩至浸膏状态，在50℃下真空干燥24h，取出，于干燥器中平衡24h，粉碎，过100目筛，即得固体分散体。

3.如权利要求1所述一种促消化的固体分散体泡腾片的制备方法，其特征在于，其处方组成为：固体分散体添加量26％，泡腾剂添加量38％，矫味剂添加量2.5％，填充剂蔗糖，添加量为25.3％，润滑剂聚乙二醇(PEG)6000为4.9％，粘合剂5％PVP无水乙醇溶液添加量为3.3％，其中，泡腾剂由酒石酸与碳酸氢钠组成，其质量比为1:1.2，矫味剂由阿斯巴甜和甘露醇组成，其质量比为1:1，具体制备工艺如下：

(1)各辅料均过100目筛，备用；

(2)将加入处方量的固体分散体和酒石酸混合，均匀加入适量5％PVP无水乙醇溶液，制软材，过20目筛制粒，40℃烘干，过18目筛整粒，即得酸颗粒；

(3)将处方量的碳酸氢钠，阿斯巴甜、甘露醇1:1混合物和蔗糖充分混匀，均匀加入5％PVP无水乙醇溶液，制软材，过20目筛制粒，40℃烘干，过18目筛整粒，即得碱颗粒；

(4)分别按照所制酸、碱颗粒中酒石酸与碳酸氢钠1:1.2的质量比称取酸、碱颗粒，并加入PEG6000，压成1g规格的片剂，即得。