CN105687465A - 一种治疗痛经的复方中药颗粒剂的研制 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗痛经的复方中药颗粒剂的研制，涉及乳癖消颗粒的有效部位及其在制备抗原发性痛经药物上的用途。本发明以现有技术中的乳癖消颗粒为研究对象，研究乳癖消颗粒及其提取物对小鼠原发性痛经模型的作用。本发明进行处方优化及筛选，采用适合有效成分提取的新工艺对药材进行提纯，使三七、玄参中的有效成分人参皂苷Rg1、哈巴俄苷等的含量显著提高；提高制剂的质量检查标准，更好地控制药品的质量。经药效学验证所制得的复方中药颗粒对缩宫素诱发的子宫过度收缩有明显的抑制作用，对小鼠扭体反应的抑制率为53.37％。本发明颗粒剂抗原发性痛经疗效显著，优于目前上市的乳癖消颗粒，可能会成为治疗女性原发性痛经的良药。

Description

一种治疗痛经的复方中药颗粒剂的研制
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说是它是一种治疗原发性痛经的复方中药颗粒剂的制备方法。
背景技术：
总所周知，痛经是一种女性多发病，分为原发性痛经和继发性痛经，原发性痛经常见于年轻妇女，多项流行病学调查结果表明原发性痛经是目前妇科最常见的疾病之一，严重影响了女性的身心健康与工作质量。继发性痛经主要与子宫器质性病变有关，而原发性痛经的病因复杂，疼痛的发生不仅与子宫内膜前列腺素的分泌有关，也与神经、内分泌以及免疫遗传等因素有关。
而在痛经的治疗方面，西药主张止痛、镇静以及使用前列腺素抑制剂，虽然达到了一定疗效，但作用难以持久。目前临床上公认的治疗痛经有效的药物是非甾体抗炎药和口服避孕药，这些药物都具有难以完全避免的消化道、中枢神经系统以及肝肾等不良反应。手术治疗虽然也具有一定疗效，但因其局限性不易被患者接受。而中药治疗痛经则可因症治疗，标本兼治，充分发挥其疗效好、副作用少的优点，而越来越被人们所认可。
乳癖消颗粒是复方纯中药制剂，是治疗乳腺小叶增生的经典药物，临床疗效确切。临床研究中发现，乳癖消颗粒在治疗乳腺小叶增生时，能够缓解原发性痛经患者的临床症状。方中鸡血藤具有活血补血，调经止痛，舒筋活络之功效，用于月经不调，痛经，经闭等；红花活血通经，去瘀止痛，是为活血通经药；木香行气止痛；调中导滞，与丹皮、赤芍合用又能增强其活血散瘀、调经止痛之功效；昆布、海藻性味寒咸，软坚散结，与夏枯草、玄参、连翘同用增强其散结消肿之功效。蒲公英清热解毒，消肿散结，与漏芦、连翘、天花粉配伍能增强功效。牡丹皮、玄参、赤芍为清热凉血药，其中牡丹皮归心、肝、肾经，清热凉血，活血化瘀；玄参又能滋阴解毒；赤芍归肝经，具有养阴、行瘀、止痛、凉血、消肿之效。三药合用，可相互增强活血通经，散瘀消癥，行滞止痛的功效。鹿角补血壮阳益精，主治治疮疡肿毒，瘀血作痛；三七能止能行，具有散瘀止血，消肿定痛之功效。方中十五味中药配伍使用，通过处方优化及筛选，采用适合有效成分提取的新工艺对药材进行提纯，使有效成分含量显著提高，从而得到的本发明复方中药颗粒可达到清热凉血、软坚散结、活血止痛、调理冲任的目的，使得活血消淤，痛经症状得以好转。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是克服现有乳癖消颗粒部分组方未完仝提取所存在的不足，制备了针对原发性痛经治疗的复方中药颗粒剂。
本发明所需解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：
一种治疗原发性痛经的复方中药颗粒剂，药物的重量配比为：鹿角50～80重量份、蒲公英25～75重量份、昆布150～225重量份、天花粉10～30重量份、鸡血藤25～75重量份、三七25～75重量份、赤芍6～22重量份、海藻60～120重量份、漏芦20～45重量份、木香22～60重量份、玄参25～75重量份、丹皮50～80重量份、夏枯草25～75重量份、连翘10～30重量份、红花20～45重量份。
其中优选的原料配比为：鹿角66.8重量份、蒲公英44.5重量份、昆布173.5重量份、天花粉17.8重量份、鸡血藤44.5重量份、三七44.5重量份、赤芍13.4重量份、海藻86.8重量份、漏芦26.7重量份、木香35.6重量份、玄参44.5重量份、丹皮62.3重量份、夏枯草44.5重量份、连翘17.8重量份以及红花26.7重量份。
所述的复方中药颗粒剂的优选制剂是由下述制备方法制成的：
蒲公英、昆布、天花粉、鸡血藤、赤芍、海藻、漏芦、木香、牡丹皮、夏枯草、连翘以及红花加水煎煮两次，第一次加入8～12倍量的水，沸后煎煮2～4h，第二次加6～14倍量沸后煎煮1～3h，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.30～1.35；另取三七、鹿角以及玄参粉加60～80％乙醇提取两次，每次加入8～12倍量60～80％乙醇，沸后煎煮1～3h，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.30～1.35，混合后即得乳癖消提取物，将所得的乳癖消提取物，加入适当的辅料，按照常规工艺制备颗粒剂。
本发明颗粒剂在制剂成型过程中，采用溶剂提取法将三七、玄参以及鹿角中治疗痛经的有效成分尽可能多的提取出来，使其进入人体快速起效，有利于提高生物利用度，从而能提高临床疗效，更好地治疗痛经。
本发明颗粒剂的各项检查项目符合国家有关中药质量标准制定的要求，检验方法可行，经对10批样品20个检验数据的考察，符合专属性、重现性、稳定性的要求；药品的长期稳定性试验结果表明，本发明颗粒剂的外观形状及内在质量均稳定。总之，本发明颗粒剂的制备工艺合理可行，质量标准符合规范化的要求，适合于目前的生产设备和工业化大生产。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种本发明颗粒剂的质量控制方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下技术途径来实现的：
一种治疗原发性痛经的颗粒剂的质量控制方法，包括以下内容：
1.性状：本品为淡棕色颗粒，气微，味微甜；
2.粒度：取本品，照粒度测定法(《中国药典》2010年版一部附录XIB第二法，双筛分法)测定，应符合规定。
3.水分：取本品，照水分测定法(附录IXH)测定，应符合规定。
4.溶化性：取本品1袋，加热水200ml，搅拌5min，立即观察，应全部融化。
5.采用高效液相色谱法对颗粒中人参皂苷Rg1和哈巴俄苷的含量进行测定：人参皂苷Rg1不得少于8.0mg，哈巴俄苷不得少于0.40mg。
本发明复方中药颗粒剂比乳癖消颗粒在抗痛经药效上有了较大的提高，且本发明中的复方中药颗粒剂的质量标准增加了含量测定，质量标准的提高将更好的控制药品的质量。
本发明颗粒剂的用法与用量：每袋重8g，口服给药，一次1袋。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。本发明以缩宫素诱发的小鼠扭体反应考察本发明颗粒剂对子宫收缩的影响；结果表明，本发明复方中药颗粒对缩宫素诱发的小鼠扭体反应有明显的抑制作用。
[实施例1]
乳癖消提取物的制备
按下述重量称取各原料：蒲公英44.5g、昆布173.5g、天花粉17.8g、鸡血藤44.5g、赤芍13.4g、海藻86.8g、漏芦26.7g、木香35.6g、丹皮62.3g、夏枯草44.5g、连翘17.8g、红花26.7g，以上十二味加水煎煮两次，第一次加入8倍量水煎煮4h，第二次加入6倍量水煎煮3h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35；另取鹿角66.8g、三七44.5g、玄参44.5g加8倍量60％乙醇煎煮两次，每次2h，合并滤液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35。混合两次提取浸膏，即得乳癖消提取物。
[实施例2]
将实施例1制备所得的乳癖消提取物，加入适当的辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂，每8g颗粒剂相当于原药材6g。
实验例采用的实验材料、动物和器材如下：
实验材料
药品与试剂
将实施例1制备所得的乳癖消提取物，配制成相当于生药浓度为0.1g·ml-1(新型乳癖消颗粒组)的混悬液；另取乳癖消颗粒配制成相当于生药浓度为0.1g·ml-1(原乳癖消颗粒组)的混悬液；缩宫素注射液(上海禾丰制药公司，批号：130805)；苯甲酸雌二醇注射液(天津金耀氨基酸有限公司，批号：1007081)；布洛芬缓释胶囊(中美天津史克制药有限公司，规格：0.3克，批号：14090617)。
实验动物
清洁级ICR雌性小鼠，体质量(20±2)g，由哈尔滨医科大学附属第二医院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(黑)2013-001。每笼饲养6只，饲养于室温22±2℃、光照节律12h/12h的环境中，自由摄食、饮水，安静条件下饲养。
实验器材
八小鼠自发活动记录仪(上海多毅实业有限公司)
[实验例1]乳癖消颗粒抗痛经实验：
取雌性标重ICR小鼠40只，随机分为空白对照组、复方中药颗粒组、乳癖消颗粒组以及阳性对照组，每组10只。空白对照组给予生理盐水，阳性对照组给予布洛芬(0.12g·kg-1·d-1)，实验组给予本发明复方中药颗粒及乳癖消颗粒(生药量均为2.5g·kg-1·d-1)，每天灌胃1次，连续7天。于末次给药30min后，每只小鼠腹腔注射缩宫素注射液0.4ml，以小鼠腹部内凹，后肢伸直，臀部抬起为扭体指标，用自发活动仪记录30min内小鼠扭体次数，并计算镇痛抑制百分率。
实验结果：30min内小鼠扭体反应发生次数实验结果见表1
表1两种颗粒剂对缩宫素致小鼠子宫剧烈收缩的缓解作用(n＝10)
与空白对照比较***P＜0.001，n＝10；复方中药颗粒与乳癖消颗粒相比**P＜0.01，n＝10
实验结果证明，新老乳癖消颗粒均能有效抑制抑制30min内缩宫素所致小鼠扭体反应(P＜0.001)，能有效减少30min内小鼠扭体次数；抑制率分别为53.37％和34.97％，且两种颗粒的抗痛经作用存在显著差异(P＜0.01)。
[实验例2]本发明颗粒的质量鉴定：
供试样品：本发明实施例1所制备的颗粒剂。
鉴定内容及结果
【性状】本品为棕褐色颗粒，气微，味苦，咸。
【检查】
(1)粒度取本品，照粒度测定法(《中国药典》2010年版一部附录XIB第二法，双筛分法)测定，不能通过1号筛与能通过5号筛的总和，不得过15％。
(2)水分取本品，照水分测定法(附录IXH)测定，不得过6.0％。
(3)溶化性取本品1袋，加热水200ml，搅拌5min，立即观察，应全部融化。
【含量测定】
人参皂苷Rg1按照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版一部附录VID)测定。
(1)色谱条件：DiamonsilC18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；以乙腈为流动相A，以5％乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速：1.0ml·min-1；检测波长：203nm；柱温：30℃；
(2)对照品溶液的制备：精密称取人参皂苷Rg1对照品8.0mg，置于10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成对照品溶液。
(3)供试品溶液的制备：取乳癖消颗粒适量，研细，精密称取10.00g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率33kHz)30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加水15ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml充分洗涤，弃去氨试液，再用正丁醇饱和的水30ml洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
(4)测定法：本品每袋以人参皂苷Rg1(C42H72O14)计，不得少于***mg。
哈巴俄苷按照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版一部附录VID)测定。
(1)色谱条件：DiamonsilC18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；以乙腈为流动相A，以5％乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速：1.0ml·min-1；检测波长：203nm；柱温：30℃；
(2)对照品溶液的制备：精密称取哈巴俄苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，即得。
(3)供试品溶液的制备：取乳癖消颗粒适量，研细，精密称取10.00g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率33kHz)30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，蒸干，残渣加水15ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨试液30ml充分洗涤，弃去氨试液，再用正丁醇饱和的水30ml洗涤，分取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
(4)测定法：本品每袋以哈巴俄苷(C24H30O11)计，不得少于0.70mg。

Claims (7)

1.一种治疗原发性痛经的复方中药颗粒剂，其特征在于包括乳癖消提取物和辅料，按照颗粒剂的制备方法制备而成。
2.按照权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述乳癖消提取物由蒲公英、昆布、天花粉、鸡血藤、赤芍、海藻、漏芦、木香、丹皮、夏枯草、连翘、红花、鹿角、三七以及玄参十五味中药提取而成。
3.按照权利要求2所述的药物的重量配比为：鹿角50～80重量份、蒲公英25～75重量份、昆布150～225重量份、天花粉10～30重量份、鸡血藤25～75重量份、三七25～75重量份、赤芍6～22重量份、海藻60～120重量份、漏芦20～45重量份、木香22～60重量份、玄参25～75重量份、丹皮50～80重量份、夏枯草25～75重量份、连翘10～30重量份、红花20～45重量份。
4.按照权利要求1所述的乳癖消提取物，其特征在于取权利要求2所述的药物按如下方法进行提取：蒲公英、昆布、天花粉、鸡血藤、赤芍、海藻、漏芦、木香、牡丹皮、夏枯草、连翘以及红花加水煎煮两次，第一次加入8～12倍量的水，沸后煎煮2～4h，第二次加6～14倍量沸后煎煮1～3h，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.30～1.35；另取三七、鹿角以及玄参加60～80％乙醇提取两次，每次加入8～12倍量60～80％乙醇，沸后煎煮1～3h，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.30～1.35，混合后即得乳癖消提取物。
5.按照权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：制备所得的乳癖消提取物，加入适当的辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂，每8g颗粒剂相当于原药材6g。
6.按照权利要求1、2任一项所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于：取乳癖消提取物，加入适量糖粉、糊精混合，制软材，制湿颗粒、整粒、烘干，即得。
7.按照权利要求1的颗粒剂的质量检测方法，包括：
(1)采用高效液相色谱法对复方中药颗粒中的人参皂苷Rg1、哈巴俄苷的含量进行测定；本品每份含8g计，分别不得少于8.0mg以及0.70mg。
(2)对本发明复方中药颗粒进行性状、粒度、水分以及溶化性的检查。
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