CN102648894A - 一种pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分(按重量份计)，0.05-10份黄芩苷，0.1-3份pH敏感材料，0.1-10份增稠剂，0.1-10份等渗调节剂，0.001-3份防腐剂和80-100份pH5-6.2的缓冲液。本发明还涉及所述pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶制剂的制备方法，以及其在制备预防和/或治疗结膜炎、角膜炎或白内障的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼用药物制剂，具体涉及一种眼用在体凝胶制剂，特别是一种pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶制剂，以及所述凝胶制剂的制备方法和用途。
背景技术
传统眼部给药方式常采用滴眼液的形式，但滴眼液存在滞留时间短、生物利用度低等问题，在人体内药物与角膜的接触时间大约仅有1-2min，眼部生物利用度一般少于10％。因此，眼用液体制剂的先天不足，促使人们探索开发滞留时间长，兼有缓控释能力的眼部固体给药系统。环境敏感凝胶药物给药系统是随着药用高分子材料科学的迅猛发展而诞生的新型剂型，提高了患者的顺应性。环境敏感凝胶是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。其中，pH敏感型眼用凝胶在非生理状态下为自由流动的液体，给药后在眼部pH值下形成凝胶，延长药物在眼内的滞留时间以提高生物利用度。
本制剂采用黄芩苷为活性药物，其是由唇形科植物黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类化合物。研究表明，黄芩苷对临床眼科常见病原菌，如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色葡萄球菌，枯草杆菌等均有很强的抑菌杀菌作用，其对结膜炎，角膜炎的治疗作用已得到肯定(专利公开号CN1943596)；另据报道，采用硒性白内障及体外晶状体氧化损伤模型研究黄芩苷对这两类晶状体抗氧化体系的影响，研究结果显示，对形成白内障的大鼠给予黄芩苷后，其超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶活力(GSH-Px)升高，可溶性蛋白含量上升，丙二醛的含量下降，从而表明了黄芩苷可以清除自由基，增强GSH-Px，SOD活力，提高它们的抗氧化能力，因此黄芩苷还具有治疗白内障的作用[专利公开号CN 1515288，参考文献：1.张永钦，黄芩甙对白内障晶状体作用的研究[J]，眼科研究，1998，16(3)；2.刘新文，黄芩黄酮对硒性白内障晶状体抗氧化酶表达的影响[J]，中国生物化学与分子生物学报，2002，18(4)]。
但是，黄芩苷几乎不溶于水，脂溶性也差，并且其稳定性与pH密切相关。由于黄芩苷苷元母核在碱性溶液(pH＞7)中迅速开环形成查儿酮，在2h已降解10％以上。因此在碱性条件下不稳定(参考文献：1.于波涛，黄芩苷稳定性研究[J]，中草药，2002，33(3)，；王雷，黄芩苷在不同溶媒中的稳定性研究[J]，中国药师，2006，9(2))。
目前国内上市的黄芩苷眼用产品主要是滴眼液，其pH值一般在7-8。由于滴眼液这一剂型本身存在的缺点及黄芩苷本身在不同pH值下的理化性质，使得滴入眼部的黄芩苷大部分流失，生物利用度较低。因此本发明选用黄芩苷作为制剂活性成分，将其做成pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶剂(Baicalin-containing in situ pH-triggered gellingsystem for sustained ophthalmic drug delivery)，不但提高了活性成分黄芩苷的稳定性，而且有望得到角膜渗透能力强并具有缓释作用的新型制剂，从而提高黄芩苷的治疗效果。
发明内容
本发明提供一种pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶制剂及其制备方法和用途。本发明的眼用凝胶制剂为淡黄色，在体外为液体，滴入眼内成为凝胶，凝胶黏度随外界应力的增加而降低。它以黄芩苷为活性成分，辅以pH敏感材料、增稠剂、等渗调节剂、防腐剂、缓冲液等制成眼用凝胶制剂，并精确控制处方的pH值，不仅能实现pH敏感型眼用剂型的正常转换，还保证了黄芩苷的活性和溶解性，很好地解决了现有技术中存在的黄芩苷滴眼液的问题。具体地，本发明包括以下几个方面：
本发明的一个方面涉及一种pH敏感型眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分：
组分 重量份
黄芩苷 0.05-10；
pH敏感材料 0.1-3；
增稠剂 0.1-10；
等渗调节剂 0.1-10；
防腐剂 0.001-3；
pH5-6.2的缓冲液 80-100。
pH敏感材料用于调节凝胶基质在人体生理条件和非生理条件下，液态和半固体凝胶态之间的转变，可增大药物生物利用度，并提高病人顺应性。其中所述pH敏感材料包括但不限于丙烯酸聚合物、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)和壳聚糖中的至少一种，在本发明的一个实施方案中，所述pH敏感材料为丙烯酸聚合物，具体为卡波姆
例如为974P NF、
980NF或
934P NF。
增稠剂用于调节凝胶基质的粘度，依据药物释放程度和病人顺应性调节用量。所述增稠剂的成份和含量为本领域的常规选择，其包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇中的一种或数种，其中HPMC可以为E4M、E10M、F4M或K4M，在本发明的一个实施方案中，为HPMC E4M、HPMC F4M或HPMC K4M。
所述等渗调节剂的成份和含量为本领域的常规选择，其包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇或丙二醇中的一种或数种，在本发明的一个实施方案中，所述等渗调节剂为氯化钠。
所述防腐剂的成份和含量为本领域的常规选择，其包括但不限于苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或数种，在本发明的一个实施方案中，所述防腐剂为苯扎溴铵。
所述缓冲液的成份和含量为本领域的常规选择，其包括但不限于pH5-6.2的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种或数种。在本发明中，所述磷酸盐缓冲液可以是PBS缓冲液，或者是由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲液。
在本发明的实施方案中，所述缓冲液为pH5-6.2的PBS缓冲液。在本发明的一个实施方案中，所述缓冲液的pH值为5.8或6.0。根据缓冲液在眼用制剂中的作用以及其所占的重量份，可以认为本发明所述眼用制剂的pH值为5-6.2。
优选地，本发明的眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分(按重量份计)：0.05-10份黄芩苷、0.1-3份
0.1-10份HPMC E4M、HPMC F4M或HPMC K4M、0.1-10份氯化钠、0.001-3份苯扎溴铵和80-100份pH5-9的磷酸盐缓冲液。
更优选地，本发明的眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分(按重量份计)：0.05-1.5份黄芩苷、0.2-2份
0.3-3份HPMC E4M、HPMC F4M或HPMC K4M、0.9-1份氯化钠、0.001-0.1份苯扎溴铵和90-100份pH5.8-6.0的磷酸盐缓冲液。
在本发明的一个实施方案中，其由下列组分(按重量份计)组成：0.1份黄芩苷、0.3份
0.6份HPMC E4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
在本发明的另一个实施方案中，其由下列组分(按重量份计)组成：0.1份黄芩苷、0.3份
0.6份HPMC F4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
在本发明的另一个实施方案中，其由下列组分(按重量份计)组成：0.1份黄芩苷、0.3份
0.6份HPMC K4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
本发明的另一方面涉及所述的眼用在体凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备基质：按照上述各重量份，取pH敏感材料和增稠剂，在不断搅拌下加入适量缓冲液中，搅拌均匀，即得基质；
(2)制备药物溶液：按照上述各重量份，取黄芩苷、等渗调节剂和防腐剂，逐渐加入缓冲液中，混合均匀，即得药物溶液；
(3)混合：将(2)步制得的药物溶液在不断搅拌下加入(1)步制得的基质中，搅拌均匀，溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加缓冲液至总量。
本发明的另一方面涉及所述的眼用在体凝胶制剂在制备预防和/或治疗结膜炎和/或角膜炎的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及所述的眼用在体凝胶制剂在制备预防和/或治疗白内障的药物中的用途。其中所述白内障优选为早期白内障。
发明的有益效果
本发明提供了一种pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶制剂，该制剂组成合理，在体外(pH值约为5-6.2)为液体，滴入眼内(pH值约为6.8)成为凝胶，凝胶粘度随外界应力的增加而降低。本发明的眼用制剂具有以下优势：
1)本发明的pH敏感型眼用在体凝胶制剂在解决不同pH条件下剂型正常转换的同时，能够很好地保留黄芩苷的活性和溶解性，解决了现有技术中黄芩苷滴眼液生物利用度低，以及在不同pH值条件下，特别是在碱性条件下稳定性差、容易失去活性的问题；
2)在体凝胶制剂的应用可以增加黄芩苷的角膜渗透能力，因而增加了有效药物浓度，极大的提高了黄芩苷的生物利用度；
3)在体凝胶制剂的应用可以增加黄芩苷在角膜的附着时间，起到缓释的作用，有效的解决了单独黄芩苷滴眼液存在的代谢过快，不能较长时间保留的问题。
附图说明
图1本发明的眼用在体凝胶剂在pH5.8和pH6.8条件下的凝胶显微结构。
其中A为凝胶溶液在pH5.8时的结构，B为凝胶溶液滴加蒸馏水后呈现的结构，C为凝胶溶液的pH调节至6.8时的结构。
图2本发明的眼用在体凝胶剂的基质粘度的pH变化范围
图3本发明的眼用在体凝胶剂在pH5.8(非生理条件)和pH6.8(生理条件)下的流变学实验结果。
图4黄芩苷滴眼液与pH敏感型在体凝胶的体外消除试验结果。
其中A为黄芩苷滴眼液，B为pH敏感型在体凝胶；其中ROI 0：位置参比，ROI 1：角膜表面，ROI 2：鼻泪管，ROI 3：咽部。
图5黄芩苷滴眼液与pH敏感型在体凝胶γ-闪烁照相图片。
其中左侧三幅为黄芩苷滴眼液，右侧三幅为pH敏感型在体凝胶；在10min内共采集63帧动态图像，其中A为前期图像，B为中期图像，C为末期图像。
图6黄芩苷滴眼液和pH敏感型眼用在体凝胶剂的房水药物动力学曲线。
其中横坐标为时间(t/h)，单位为h(小时)，纵坐标为药物浓度(C)，单位为μg·mL-1。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。以下实施例中不同pH值的磷酸盐缓冲液均为PBS缓冲液，按照2010版的《中国药典》配制。
实施例1pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(1)
药物处方的组成为：0.1份黄芩苷、0.3份卡波姆974P NF
974P NF)、0.6份HPMC E4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液(PBS)。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备基质：取所述配比的
和HPMC E4M在不断搅拌下加入适量pH5.8的磷酸盐缓冲液中，搅拌均匀，即得基质；
(2)制备药物溶液：取所述配比的黄芩苷、氯化钠和苯扎溴铵，逐渐加入pH5.8的磷酸盐缓冲液中，混合均匀，即得药物溶液；
(3)混合：将(2)步制得的药物溶液在不断搅拌下加入(1)步制得的基质中，搅拌均匀，溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加pH5.8的磷酸盐缓冲液至总量。
实施例2pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(2)
药物处方的组成为：0.1份黄芩苷、0.3份980NF、0.6份HPMC F4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，与实施例1相同。
实施例3pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(3)
药物处方的组成为：0.1份黄芩苷、0.3份
934P NF、0.6份HPMC K4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，与实施例1相同。
实施例4pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(4)
药物处方的组成为：0.2份黄芩苷、0.3份
974P NF、0.5份HPMC E4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，与实施例1相同。
实施例5pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(5)
药物处方的组成为：0.1份黄芩苷、0.4份
974P NF、0.4份HPMC E4M、0.99份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，与实施例1相同。
实施例6pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(6)
药物处方的组成为：0.1份黄芩苷、0.4份
974P NF、0.6份HPMC E4M、0.9份氯化钠、0.01份苯扎溴铵和94份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，与实施例1相同。
实施例7pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(7)
药物处方的组成为：0.1份黄芩苷、0.5份
974P NF、0.4份HPMC E4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和90份pH5.8的磷酸盐缓冲液。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，与实施例1相同。
实施例8pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶的制备(8)
药物处方的组成为：0.1份黄芩苷、0.6份974P NF、0.4份HPMC E4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH6.0的磷酸盐缓冲液。
上述pH敏感型眼用在体凝胶制剂的制备方法，与实施例1相同。
实施例9黄芩苷在不同pH值的磷酸盐缓冲液中的稳定性
为了考察黄芩苷原料药在不同pH值的磷酸盐缓冲液的稳定性，从而判定pH凝胶介质的pH值。将定量黄芩苷置于蒸馏水及不同pH值磷酸盐缓冲液中(pH 5.8，6.0，6.2，6.4，6.6，6.8 and 7.0)，分别在0，0.5，1.0，1.5，2.0，4.0，8.0 and 10.0h取样，并进行HPLC测定。
表1黄芩苷在不同pH值的磷酸盐缓冲液中的稳定性(n＝3)
由表1可知，黄芩苷在pH5.8，6.0和6.2时的稳定性较好，当pH大于6.6时，稳定性迅速下降。
实施例10激光共聚焦显微镜考察凝胶显微结构
为了考察本发明药物pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶剂在pH5.8和pH6.8条件下微观结构的变化，发明人将荧光探针FITC标记于实例1所制备的凝胶上，取0.01％FITC水溶液与凝胶涡旋混合，在激光共聚焦显微镜下考察其微观结构。微观结构见图1。
图1A中，凝胶溶液在pH5.8时呈一线性聚合物，图1B为药物滴加约0.5mL蒸馏水后呈现的结构，线性结构并未改变，仅被少许稀释；而图1C为滴加2M氢氧化钠调节pH至6.8，可明显看到pH值升高后，其微观结构线性结构相互联结而形成团状凝胶网络。结果表明，随着pH的变化凝胶微观结构发生了明显的改变，在非生理偏酸性条件下，卡波姆
呈线性结构，骨架中含有大量的可解离基团，生理条件下，荷负电羧基间的静电排斥使
分子链伸展，增加了生成氢键的可能性，因而形成团状结构，具有更适宜的凝胶强度。
实施例11凝胶基质粘度的pH变化范围
为了判定凝胶基质的在不同pH值下粘度的变化，从而确定凝胶液态-固态间的pH转化点，发明人对不同pH下的凝胶粘度作出比较。方法如下：
固定凝胶基质处方，在适宜的pH范围内，采用实施例1处方，固定处方基质，分别将基质调节pH至5.0、5.8、6.0、6.2、6.5和7.0，然后采用Brookfield流变仪(DV-III，USA)分别测定粘度，将所得粘度对pH值作图，得凝胶粘度对pH的变化曲线(见图2)。
结果表明，凝胶基质的粘度变化拐点在pH5.8-6.0之间，pH＞6.2后粘度迅速上升，由此可说明非生理条件下，pH5.8的凝胶基质处于液体状态，当趋近于生理条件时，可逐渐形成胶体状态。
实施例12流变学试验
为了说明本发明药物的释放情况，发明人还进行了流变学研究，其方法如下：
取本发明实施例1所制得的样品药物制剂，并将溶液用0.5M氢氧化钠溶液分别调pH值至pH6.8±0.1。上述溶液在非生理条件(pH5.8±0.1，25℃)，生理条件(pH6.8±0.1，35℃)下，采用Brookfield流变仪(DV-III，USA)进行流变学考察。样品在测试前要在水浴中平衡5分钟，将所测样品放入与流变仪配套的适配器中，选择适宜转子，调节剪切速率为0～25S-1，加速度为0.1S-1/min。流变学曲线见图3。
结果表明：非生理条件与生理条件下的聚合物皆随剪切速率的降低，表现为假塑性流体性质。HPMC在生理条件下粘度低于非生理条件，原因是由于HPMC粘度并不受pH值影响，调节pH值过程当中被稀释；
在非生理条件下粘度为2.02mPa.s，具有牛顿流体性质，调节pH值至6.8后呈现加速性流体性质，并且粘度增大；空白基质和载药在体凝胶在非生理条件与生理条件下，粘度发生明显改变，pH为6.8时发生相转变，说明在体凝胶为pH依赖型凝胶。载药后凝胶粘度略微提高，更加有助于凝胶在角膜处的粘附能力。
说明加入卡波姆后，尤其增加了在生理条件下，药物在角膜处的粘附能力。
实施例13角膜滞留时间试验
为了考察药物在体内的缓释效果，发明人对凝胶的在体角膜滞留时间进行了研究。将99mTc-DTPA均匀混合于黄芩苷滴眼液和pH敏感型在体凝胶中。给药时，所有制剂的放射活性介于2.1MBq/100μL～2.7MBq/100μL剂量之间。将家兔用兔夹板固定，使其保持清醒状态卧于SPECT系统(Toshiba GCA 602A，Japan)的监测器前，低能高分辨率探头距离兔眼5cm。待测的放射性标记溶液于室温放置30min，然后滴加100μL至左眼角膜表面12点钟位置。SPECT系统自动调节至140KeV测定99mTc的放射线，给药5S后开始连续动态采集。采用128×128像素矩阵，10min内先后以36×5S再12×10S最后15×20S的顺序采集63帧动态图像。
根据99mTc-DTPA放射性活度在10min内的变化趋势进行讨论，结果如图4。全部图像均划分出4个感兴趣区域(ROI)，分别为：ROI 0位置参比，ROI 1角膜表面，ROI 2鼻泪管和ROI 3咽部，放射性标记物的移动准确地落在这些区域内。自动校正衰变后，将角膜表面区域的残留放射活性对时间作图以评价消除动力学参数自动校正衰变后，将角膜表面区域的残留放射活性对时间作图以评价消除动力学。
由图4可知：黄芩苷滴眼液组(A)10min内角膜区域的放射活度一直呈现衰减趋势，鼻泪管和咽部中的放射活度也快速由上升转为下降趋势，提示药物以滴眼液的形式给药后，迅速经内眼角消除到达鼻泪管和咽部，未在角膜前区域滞留；pH敏感型在体凝胶组(B)放射活度在角膜区域10min内没有明显的衰减，鼻泪管和咽部中的放射活度由低至高，维持平台期，说明药物大部分滞留于角膜表面区域，并且呈缓慢释放趋势。
再根据药物在10min内兔眼在体的动态流动位置进行讨论，SPECT系统在10min共采集63帧动态图像，选取实验的前、中、末期γ-闪烁照相图片，将黄芩苷滴眼液与pH敏感型在体凝胶的结果进行对比，结果见图4。由图5结果可知，黄芩苷滴眼液在兔眼内流动较快，实验中期制剂溶液沿鼻泪管转移，实验末期时已明显看出溶液到达咽部，并通过咽部毛细血管扩散；而凝胶制剂则较溶液转移缓慢，中期和末期都未见明显的扩散趋势。说明pH敏感型在体凝胶角膜粘附性良好，有效的解决了单独黄芩苷滴眼液存在的代谢过快，不能较长时间保留的问题，起到了缓释的作用。
实施例14动物药代动力学试验-在体微渗析技术
为了解药物在眼内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考，发明人还对本发明药物pH敏感型黄芩苷眼用在体凝胶剂(实施例1制备的样品)进行了临床前动物药代动力学研究，方法和结果如下：
实验前，以3只家兔为实验动物，采用微渗析技术进行眼内药代动力学的研究。手术前3天向家兔眼内滴入氧氟沙星滴眼液，以消除眼部炎症。手术前0.5和4h，家兔耳缘静脉注射100U·kg-1肝素钠，以防止由于炎症反应引起前房内纤维生成手术时。结膜下注射利多卡因注射液进行局部麻醉，将其固定于兔盒中，用开睑器撑开眼睑，开始手术。用针头在眼角部位角膜缘处做贯通性穿刺，将微渗析探针由针孔导出，抽去针头，调整探针的位置使渗析窗恰好全部浸入房水中，探针两端分别在鼻颖侧和外眼角固定。创口处滴入氧氟沙星眼药水防止感染。经过2天恢复期，待创口完全愈合后开始体内药代动力学实验。
以生理盐水为灌注液，流速设定为3.0μL·min-1，冲洗0.5h后，在结膜囊内滴入100μL黄芩苷滴眼液(黄芩苷pH5.8磷酸缓冲盐溶液，对照组)及黄芩苷pH敏感型眼用在体凝胶，同时开始收集样品，在最初的1h内每10min收集样品，然后每20min收集样品，所有样品立即进行HPLC测定。
房水药物浓度测定结果表2和表3，两组溶液的房水药物动力学曲线见图6。
表2黄芩苷滴眼液给药后房水药物浓度测定(n＝3)
表3黄芩苷pH敏感型在体凝胶给药后房水药物浓度测定(n＝3)
结果表明：黄芩苷pH敏感型在体凝胶使黄芩苷药时曲线下面积AUC值提高了6.1倍，与对照组相比有极其显著性差异(P＜0.01)；Cmax值与对照组相比具有显著性差异(P＜0.05)，提高了3.6倍；Tmax值与对照组相比具有极其显著性差异(P＜0.01)，增大了2.7倍；t1/2值与对照组相比具有显著性差异(P＜0.05)，提高了2.6倍；黄芩苷pH敏感型在体凝胶对其他药动学参数无显著性影响。由实验结果可知，黄芩苷pH敏感型在体凝胶具有显著的缓释作用，凝胶的Tmax远远大于缓冲液；同时由于缓释的作用，黄芩苷pH敏感型在体凝胶能够显著增加黄芩苷的角膜透过量，使房水中的黄芩苷浓度显著增大，极大的提高了黄芩苷的生物利用度。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.pH敏感型眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分：
组分 重量份
黄芩苷 0.05-10；
pH敏感材料 0.1-3；
增稠剂 0.1-10；
等渗调节剂 0.1-10；
防腐剂 0.001-3；
pH5-6.2的缓冲液 80-100。
2.权利要求1的眼用在体凝胶制剂，其中所述pH敏感材料选自丙烯酸聚合物、醋酸纤维素酞酸酯和壳聚糖中的至少一种。
3.权利要求1的眼用在体凝胶制剂，其中所述增稠剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇中的至少一种；所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇和丙二醇中的至少一种；所述防腐剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯中的至少一种；所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液中的至少一种。
4.权利要求1的眼用在体凝胶制剂，其中所述pH敏感材料为
增稠剂为HPMC E4M、HPMC F4M或HPMC K4M，等渗调节剂为氯化钠，防腐剂为苯扎溴铵，缓冲液为磷酸盐缓冲液。
5.权利要求1-4任一项的眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分(按重量份计)：0.05-10份黄芩苷、0.1-3份0.1-10份HPMC E4M、HPMC F4M或HPMC K4M、0.1-10份氯化钠、0.001-3份苯扎溴铵和80-100份pH5-6.2的磷酸盐缓冲液。
6.权利要求5的眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分(按重量份计)：0.05-1.5份黄芩苷、0.2-2份
0.3-3份HPMC E4M、HPMC E4M或HPMC K4M、0.9-1份氯化钠、0.001-0.1份苯扎溴铵和90-100份pH5.8-6.0的磷酸盐缓冲液。
7.权利要求6的眼用在体凝胶制剂，其包含下列组分(按重量份计)：0.1份黄芩苷、0.3份
0.6份HPMC E4M、0.9份氯化钠、0.001份苯扎溴铵和94份pH5-6.2的PBS缓冲液。
8.权利要求1-7任一项的眼用在体凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备基质：按照权利要求1-6所述重量份，取pH敏感材料和增稠剂，在不断搅拌下加入适量缓冲液，搅拌均匀，即得基质；
(2)制备药物溶液：按照权利要求1-6所述重量份，取黄芩苷、等渗调节剂和防腐剂，逐渐加入缓冲液中，混合均匀，即得药物溶液；
(3)混合：将(2)步制得的药物溶液在不断搅拌下加入(1)步制得的基质中，搅拌均匀，溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加缓冲液至总量。
9.权利要求1-7任一项的眼用在体凝胶制剂在制备预防和/或治疗结膜炎和/或角膜炎的药物中的用途。
10.权利要求1-7任一项所述的眼用在体凝胶制剂在制备预防和/或治疗白内障的药物中的用途，优选为早期白内障。
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