CN101642426B - 一种黄芩苷黏附型纳米滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种黄芩苷黏附型纳米滴眼液及其制备方法。本发明的黄芩苷黏附型纳米滴眼液由下列组分组成：黄芩苷0.001-3重量％、脂质0.1-20重量％、表面活性剂0.1-20重量％、基质0.1-10重量％、防腐剂0.001-3重量％、等渗调节剂0.1-10重量％、渗透促进剂0.005-10重量％、调节制剂pH值为5-9的量的pH调节剂，并且余量为去离子水。

Description

一种黄芩苷黏附型纳米滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，确切地说涉及一种黄芩苷黏附型纳米滴眼液，并涉及该黏附型纳米滴眼液的制备方法。

背景技术

黄芩苷是由唇形科植物黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类化合物。黄芩苷对临床眼科常见病原菌，如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色葡萄球菌，枯草杆菌等均有很强的抑菌杀菌作用，其对结膜炎，角膜炎的治疗作用已得到肯定；另据报道，采用硒性白内障及体外晶状体氧化损伤模型研究黄芩苷对这两类晶状体抗氧化体系的影响，结果表明黄芩苷可提高它们的抗氧化能力，因此黄芩苷还具有显著治疗白内障的作用。目前国内上市的黄芩苷眼用产品主要是熊胆黄芩滴眼液，但由于滴眼液这一剂型本身存在的缺点及黄芩苷本身的理化性质，使得滴入眼部的黄芩苷大部分流失，生物利用度较低。本发明旨在克服现有滴眼液中存在的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种黄芩苷黏附型纳米滴眼液。本发明的黄芩苷黏附型纳米滴眼液是一种用于治疗眼部感染及白内障的眼用制剂，该制剂在眼内滞留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，且刺激性小，毒性低，相容性好。它以抗菌消炎剂为活性成分，辅以等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、水等制成眼用凝胶制剂。

本发明的黄芩苷黏附型纳米滴眼液是由下列组分组成：

黄芩苷                                0.001-3重量％

脂质                                  0.1-20重量％

表面活性剂                            0.1-20重量％

基质                                  0.1-10重量％

防腐剂                                0.001-3重量％

等渗调节剂                            0.1-10重量％

渗透促进剂                            0.005-10重量％

pH调节剂                              调节制剂pH值为5-9的量

去离子水                              余量。

本发明黏附型纳米滴眼液中的活性组分为黄芩苷；

所述的脂质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和DC-CHOL，以及其任意组合；

所述的表面活性剂选自泊洛沙姆、labrasol、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、Myrj52、Transcutol P、吐温80和司盘80，以及其任意组合；

所述的基质选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、玻璃酸钠、海藻酸钠、甲基纤维素(MC)和卡波姆，以及其任意组合；

所述的防腐剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵和尼泊金甲、乙、丙酯，以及其任意组合；

所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇和山梨醇，以及其任意组合；

所述的渗透促进剂选自去氧胆酸钠、月桂氮卓酮、羟丙基-β-环糊精、乙二胺四乙酸二钠、苄泽和人参皂甙，以及其任意组合；

所述的pH调节剂选自氢氧化钠和/或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺。

本发明的制备方法包括如下步骤：

称量各组分，将表面活性剂加入去离子水，水浴70℃使溶解作为水相；

将黄芩苷、脂质溶于适宜的溶剂(优选为无水乙醇)中，加热使所述溶剂挥尽，构成有机相；

将有机相或水相在水浴下搅拌，将水相缓慢注入搅拌的有机相，或将有机相缓慢注入搅拌的水相，继续搅拌至形成初乳；

将所得初乳均质，或超声分散，或分散于冷水中；

再加入基质、防腐剂、等渗调节剂、渗透促进剂搅拌溶解，用pH调节剂调节pH为5-9，将溶液过滤，加去离子水至总量。

本发明的优点是将黄芩苷制备成黏附型纳米滴眼液(粒径在10～1000nm)，增大药物的溶解度，增加药物的角膜吸收，延长药物作用时间而显著增加疗效，提高眼内药物浓度，提高安全性和有效性，其中基质材料具有生物黏附作用，延长药物作用时间。

附图说明

图1实施例1制备的样品的粒径分布图

图2实施例1制备的样品的电位分布图

图3黄芩苷滴眼液和黄芩苷黏附型纳米滴眼液的眼内在清醒家兔房水中的平均血药浓度曲线

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

实施例1

将7g泊洛沙姆加入500g去离子水中，水浴70℃使溶解作为水相；另将0.08g黄芩苷、5g三硬脂酸甘油酯、5g大豆卵磷脂溶于适量无水乙醇，加热使乙醇挥尽，构成有机相；有机相在水浴中进行磁力搅拌，将水相缓慢注入搅拌的有机相，继续搅拌0.5h使形成初乳；将所得初乳置于高压均质机中，700bar均质3次，经微孔滤膜过滤后，再加入5g羟丙基甲基纤维素、0.1g苯扎溴铵、8g氯化钠、40g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，用10％氢氧化钠调节pH为6.8，溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加去离子水至总量。

实施例2

将100g泊洛沙姆加入500g去离子水中，水浴70℃使溶解作为水相；另将10g黄芩苷、50g三硬脂酸甘油酯、50g大豆卵磷脂溶于适量无水乙醇，加热使乙醇挥尽，构成有机相；有机相在水浴中进行磁力搅拌，将水相缓慢注入搅拌的有机相，继续搅拌0.5h使形成初乳；将所得初乳置于高压均质机中，700bar均质3次，经微孔滤膜过滤后，再加入100g羟丙基甲基纤维素、0.1g苯扎溴铵、8g氯化钠、40g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，用10％氢氧化钠调节pH为6.8，溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加去离子水至总量。

实施例3

将100g泊洛沙姆加入300g去离子水中，水浴70℃使溶解作为水相；另将16g黄芩苷、70g三硬脂酸甘油酯、60g大豆卵磷脂溶于适量无水乙醇，加热使乙醇挥尽，构成有机相；有机相在水浴中进行磁力搅拌，将水相缓慢注入搅拌的有机相，继续搅拌0.5h使形成初乳；将所得初乳置于高压均质机中，700bar均质3次，经微孔滤膜过滤后，再加入150g羟丙基甲基纤维素、0.1g苯扎溴铵、8g氯化钠、100g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，用10％氢氧化钠调节pH为6.8，溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加去离子水至总量。

实施例4

将160g泊洛沙姆加入300g去离子水中，水浴70℃使溶解作为水相；另将24g黄芩苷、140g三硬脂酸甘油酯、60g大豆卵磷脂溶于适量无水乙醇，加热使乙醇挥尽，构成有机相；有机相在水浴中进行磁力搅拌，将水相缓慢注入搅拌的有机相，继续搅拌0.5h使形成初乳；将所得初乳置于高压均质机中，700bar均质3次，经微孔滤膜过滤后，再加入5g羟丙基甲基纤维素、0.1g苯扎溴铵、8g氯化钠、160g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，用10％氢氧化钠调节pH为6.8，溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加去离子水至总量。

试验例5

为了解药物在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考，发明人还对本发明药物黄芩苷黏附纳米滴眼液(实施例1制备的样品)进行了临床前动物药代动力学研究，方法和结果如下：

采用微渗析技术研究黄芩苷纳米滴眼液在眼内的药代动力学。以生理盐水为灌注液，流速设定为3.0μL·min^-1，冲洗0.5h后，在结膜囊内滴入100μL黄芩苷滴眼液及黄芩苷纳米滴眼液，同时开始收集样品，在最初的1h内每10分钟收集样品，然后每20分钟收集样品，所有样品立即进行HPLC测定。

表1  参比给药后房水药物浓度测定(n＝3)

表2  黄芩苷纳米滴眼液给药后房水药物浓度测定(n＝3)

结果表明：黄芩苷粘附纳米滴眼液单剂量给药其Ke为0.0.9313±0.2954h^-1，t_1/2为0.80±0.25h，AUC为0.7025±0.0183(μg/ml)·h，Cmax为0.3947±0.1137μg/ml，Tmax为0.22±0.10h；黄芩苷滴眼液单剂量给药其Ke为3.8196±0.8419h^-1，t_1/2为0.19±0.0.04h，AUC为0.0314±0.0136(μg/ml)·h，Cmax为0.0754±0.0248μg/ml，Tmax为0.17±0.00h。与黄芩苷滴眼液相比，在相同剂量下黄芩苷粘附纳米滴的Tmax显著延长、Cmax显著增大，AUC显著增大，其相对生物利用度为2237.26％，生物利用度得到了极大提高。

Claims (2)

1.黄芩苷黏附型纳米滴眼液，其特征在于是由下列组分组成：

其中，所述的脂质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、和山嵛酸甘油酯，以及其任意组合；

所述的表面活性剂选自泊洛沙姆、labrasol、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、Myrj52、Transcutol P、吐温80和司盘80，以及其任意组合；

所述的基质为羟丙基甲基纤维素(HPMC)；

所述的防腐剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、苯扎溴铵和尼泊金甲、乙、丙酯，以及其任意组合；

所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇和山梨醇，以及其任意组合；

所述的渗透促进剂为羟丙基-β-环糊精；

所述的pH调节剂选自氢氧化钠和／或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺。

2.制备如权利要求1所述的黄芩苷黏附型纳米滴眼液的方法，所述方法包括：

称量各组分，将表面活性剂加入去离子水，水浴70℃使溶解作为水相；

将黄芩苷、脂质溶于适宜的溶剂中，加热使所述溶剂挥尽，构成有机相；

将有机相在水浴下搅拌，将水相缓慢注入搅拌的有机相，继续搅拌至形成初乳；

将所得初乳均质；

再加入基质、防腐剂、等渗调节剂、渗透促进剂搅拌溶解，用pH调节剂调节pH为5-9，将溶液过滤，加去离子水至总量。

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