CN112294762B - 一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用，其中，所述胶束包含硫酸艾沙康唑和磷脂‑胆汁酸盐混合胶束，平均粒径小于20nm，物理化学性质稳定，无眼部刺激性，可显著促进其活性成分在角膜的吸收；所述抗真菌组合物包含上述胶束、pH调节剂和等渗调节剂。上述抗真菌组合物的制备方法包含以下步骤：(1)制备磷脂‑胆汁酸盐混合胶束；(2)艾沙康唑包合；(3)制备抗真菌组合物，该制备方法环保、简便易行。制备所得的抗真菌组合物可作为眼用制剂，抗真菌效果更好。

Description

一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种稳定性好、刺激性小、吸收好的胶束、抗真菌组合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着高效广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制治疗、化疗、实体器官移植的增加，中心静脉置管术以及心脏人工瓣膜植入术等介入性治疗的开展，眼部真菌病的发病率迅猛增长，已成为眼科临床较为常见，治疗较为棘手，致盲率高的眼部感染性疾病。目前用于临床的抗真菌感染药物主要有三唑类、多烯类、氟胞嘧啶类和棘白霉素类等。其中，三唑类药物抗真菌谱广、毒性较小，耐受性好，目前应用最为广泛。
艾沙康唑(Isavuconazole)为新型三唑类抗真菌药，在保留第一代三唑类药物强效抗念珠菌活性的基础上，增强了抵抗丝状真菌感染的活性，为广谱抗真菌药，但其水溶性极差，成药性受到限制。于是安斯泰来(Astellas)与巴塞利亚(Basilea)制药共同开发将其改造成水溶性前药硫酸艾沙康唑(Isavuconazonium sulfate，研发代号BAL8557，CAS号946075-13-4)，其结构式如下所示。
Figure BDA0002739243530000011
硫酸艾沙康唑在体内能迅速且定量的转化为活性成分艾沙康唑，主要通过抑制麦角甾醇的生物合成干扰真菌细胞膜的形成，从而发挥较强的抑菌和杀菌作用。目前市场上仅有其胶囊剂、冻干注射粉针剂型上市(商品名Cresemba)。
硫酸艾沙康唑理化稳定性差，冻干注射剂Cresemba的开发目的亦是保护前药免受水分，温度和pH引起的水解。CN105943500公开了一种含艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和/或吐温80制成纳米胶束来增溶，但15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的加入会导致水溶液在加热过程中pH值下降，或出现相分离，吐温80的使用对眼部造成刺激。
发明内容
发明目的：本发明第一目的是提供一种物理化学性质稳定，无眼部刺激性，可显著促进其活性成分在角膜吸收的胶束；第二目的是提供包含所述胶束的抗菌组合物；第三目的是提供所述胶束、抗真菌组合物的制备方法；第四目的是提供所述胶束、抗真菌组合物在制备抗真菌眼用药物中的应用。
技术方案：本发明的胶束包含硫酸艾沙康唑和磷脂-胆汁酸盐混合胶束。
该胶束平均粒径小于20nm；其中，磷脂与胆汁酸盐的摩尔比为0.8∶1-1.5∶1，硫酸艾沙康唑与磷脂-胆汁酸盐混合胶束的质量比为0.005∶1-0.02∶1。
进一步地，磷脂为磷脂酰胆碱、甘油醚-磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种；优选磷脂酰胆碱，例如大豆磷脂。
胆汁酸盐为相应胆汁酸的碱金属盐，例如胆汁酸钠盐；胆汁酸为三羟基胆酸、二羟基胆酸中的一种或多种；三羟基胆酸为胆酸、甘氨胆酸、糖胆酸或牛磺胆酸，二羟基胆酸为脱氧胆酸、糖脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸或鹅脱氧胆酸，优选甘氨胆酸。
磷脂(PL)是人体固有的物质，也存在于泪膜脂质层中，对泪膜的稳定起着重要作用，而且PL特别是卵磷脂(PC)还具有良好的界面润滑作用和防粘连作用，可用于制备纳米胶束滴眼液，磷脂和胆汁盐所形成的混合胶束，不仅可以显著提高难溶性药物的溶解度，而且其中所含的磷脂和胆盐都具有生物相容性，能显著提高药物疗效，更保证了制剂的安全性，对粘膜起治疗和保护作用，能够降低眼部刺激性。
本发明还公开了一种抗真菌组合物，其包含上述胶束、pH调节剂和等渗调节剂。其中，等渗调节剂为甘露醇、氯化钠、甘油、葡萄糖的一种或几种；pH调节剂为硫酸、盐酸或氢氧化钠。
在该抗真菌组合物中，硫酸艾沙康唑的浓度为0.5％-2％W/V，磷脂-胆汁酸盐混合胶束的浓度为50-150mg/mL，等渗调节剂浓度为3％-5％W/V。
上述抗真菌组合物的制备方法包含以下步骤：
(1)制备磷脂-胆汁酸盐混合胶束：
①在20.5％-98％处方量的注射用水中，加入81.5％-100％处方量的碱溶解，冷却；
②在上述溶液中悬浮处方量的胆汁酸盐，调节溶液pH至5.5-6.5，再将pH调节至5.4-6.0；
③将上述溶液加热至60℃-80℃，剧烈搅拌状态下，将磷脂加入上述胆汁酸盐溶液中，搅拌至溶解；
(2)硫酸艾沙康唑包合：
将硫酸艾沙康唑加入上述混合胶束中，搅拌，直至获得几乎澄清的溶液；
(3)制备抗真菌组合物：
①在搅拌状态下，将0-77.5％处方量的含等渗调节剂的注射用水加入上述混合胶束，并冷却至室温；
②用pH调节剂将pH调节至6.0-7.0，搅拌均匀，并用注射用水补全至处方总量；
③将上述制得的混合胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有硫酸艾沙康唑的抗真菌组合物。
上述抗真菌组合物中，胶束平均粒径小于20nm；pH范围为6.0-7.0，优选6.3-6.7；其渗透压为290-310mOsm/kg。
上述的胶束、抗真菌组合物可制备为抗真菌眼用药物，其具体剂型为滴眼剂、乳膏剂或凝胶剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)胶束的平均粒径小于20nm，物理化学性质稳定，无眼部刺激性，患者顺应性好，并可显著促进其活性成分在角膜的吸收；包含胶束的抗真菌组合物的最高血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)均更高，具有良好的吸收效果，抗真菌效果显著，对茄腐镰刀菌、烟曲霉菌转阴率均高达100％；
(2)制备方法环保，不使用有机溶剂，简便易行，胶束制备过程仅需简单混合，无需特殊处理。
附图说明
图1为本发明的抗真菌组合物的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明的技术方案作进一步说明。
1、实验材料
磷脂(大豆磷脂S100、磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺)：购买自德国Lipoid公司，甘氨胆酸：购买自PRODOTTI CHIMICI E ALIMENTARI S.p.A.，牛磺胆酸、脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸：购买自杭州宝积生物科技有限公司，氯化钠、甘油：购买自湖北葛店人福药用辅料有限责任公司，甘露醇：购买自法国罗盖特，氢氧化钠：购买自湖南尔康制药股份有限公司，葡萄糖：购买自潍坊盛泰药业有限公司，盐酸：购买自湖南尔康制药股份有限公司，硫酸：购买自南京化学试剂股份有限公司。
家兔由温州医科大学动物实验中心提供；动物生产许可证号：SCXK(浙)2013-0057，动物使用许可证号：SYKX(浙)2014-0006。
2、实验设备
FS400-ST型实验室高速分散搅拌机(力辰科技)；HH-4型数显恒温水浴锅(金坛市金城国盛实验仪器厂)；S210型pH计(梅特勒-托利多)；UltiMate 3000高效液相色谱仪(赛默飞)；BI-90Plus纳米/亚微米激光粒度分析仪(Brookhaven布鲁克海文)；LE303E电子天平(梅特勒-托利多)。
实施例1
1、处方
Figure BDA0002739243530000041
2、制备方法
在98％处方量的注射用水中，加入葡萄糖、氢氧化钠，冷却条件下溶解；
在上述溶液中溶解处方量的甘氨胆酸，用pH调节剂将溶液pH调节至5.5。
将上述溶液加热至约60℃，剧烈搅拌状态下，将卵磷脂加入上述甘氨胆酸盐溶液中，搅拌至溶解；
将硫酸艾沙康唑加入上述混合胶束中，搅拌，并冷却至25℃；
用pH调节剂将pH调节至6.5±0.1，搅拌均匀，并用注射用水补全至处方总量；
将上述制得的混合胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有硫酸艾沙康唑的纳米胶束滴眼液。
实施例2
1、处方
Figure BDA0002739243530000042
2、制备方法
在20.5％处方量的注射用水中，加入81.5％处方量的氢氧化钠，冷却条件下溶解；
在上述溶液中悬浮处方量的甘氨胆酸，用10％氢氧化钠调节溶液pH至5.5-6.5，再用1N盐酸将pH调节至5.5。
将上述溶液加热至约80℃，剧烈搅拌状态下，将卵磷脂加入上述甘氨胆酸盐溶液中，搅拌至溶解；
将硫酸艾沙康唑加入上述混合胶束中，搅拌直至获得几乎澄清的溶液；
在搅拌状态下，将77.5％处方量的含氯化钠的注射用水加入上述混合胶束，并冷却至25℃；
用pH调节剂将pH调节至6.5±0.1，搅拌均匀，并用注射用水补全至处方总量；
将上述制得的混合胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有硫酸艾沙康唑的纳米胶束滴眼液。
实施例3
1、处方
Figure BDA0002739243530000051
2、制备方法
在50％处方量的注射用水中，加入50％处方量的氢氧化钠，冷却条件下溶解；
在上述溶液中悬浮处方量的甘氨胆酸，用10％氢氧化钠调节溶液pH至5.5-6.5，再用1N硫酸将pH调节至5.5。
将上述溶液加热至约80℃，剧烈搅拌状态下，将卵磷脂加入上述甘氨胆酸盐溶液中，搅拌至溶解；
将硫酸艾沙康唑加入上述混合胶束中，搅拌直至获得几乎澄清的溶液；
在搅拌状态下，将剩余50％处方量的含甘油的注射用水加入上述混合胶束，并冷却至25℃；
用pH调节剂将pH调节至6.5±0.1，搅拌均匀，并用注射用水补全至处方总量；
将上述制得的混合胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有硫酸艾沙康唑的纳米胶束滴眼液。
实施例4
1、处方
Figure BDA0002739243530000061
2、制备方法
制备方法同实施例2。
对比例1
1、处方
Figure BDA0002739243530000062
2、制备方法
按处方配比称取原辅料；
将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)、硫酸艾沙康唑加热至60℃使其完全溶解；
将葡萄糖于注射用水中溶解；
在搅拌状态下，将葡萄糖溶液加入溶有硫酸艾沙康唑的HS-15溶液中，并搅拌直至制得稳定、均匀，透明的胶束溶液；
用pH调节剂调节溶液6.5±0.1，搅拌均匀；
将上述制得的胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有硫酸艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液。
对比例2
Figure BDA0002739243530000071
2、制备方法
制备方法同实施例1。
对比例3
Figure BDA0002739243530000072
2、制备方法
制备方法同实施例2。
实施例5：纳米胶束滴眼液质量检测
将实施例1-4、对比例1-3制备的纳米胶束滴眼液进行关键指标的检测，其检测结果见表1。
表1纳米胶束滴眼液检测结果
Figure BDA0002739243530000073
由表1可见，与对比例相比，本发明的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液外观性状复合质控要求，胶束平均粒径小于20nm且分散均匀，原料药的包封率均符合规定。
实施例6：纳米胶束滴眼液稳定性试验
将实施例2、对比例1制备的纳米胶束滴眼液分别置光照(总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2)、高温(60℃)、高湿(RH 92.5％)条件下放置10天，低温、冻融3个循环，取样检测各关键质量指标，检测结果见表2。
表2低温、冻融循环试验检测结果
Figure BDA0002739243530000081
由表2可见，与对比例相比，本申请制备的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液在高温、高湿、光照、低温、冻融各试验条件下，试验终点的制剂相对于试验起点，其外观性状、粒径、包封率均未发生明显变化，说明本发明所制备的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液稳定性良好，产品质量稳定。
实施例7：纳米胶束滴眼液眼部刺激性试验
1、Draize眼部刺激性试验
以角膜是否有浑浊现象及浑浊程度、结膜中睑结膜、虹膜是否正常及异常程度、球结膜部位血管是否正常及充血明显程度来评分，用来评价制剂对兔眼部刺激性。
2、评价标准
参照“HGPT4-1《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》”眼刺激性试验项下“眼刺激反应分值标准”和“眼刺激性评价标准”(表3和表4)规定的评分细则及评价标准对兔眼进行给药前和给药后的检查评分及刺激性评价。
按表3的要求，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值，然后按表4判断其刺激程度。
表3眼刺激反应分值标准
Figure BDA0002739243530000091
表4眼刺激反应分值标准
分值 评价
0-3 无刺激性
4-8 轻度刺激性
9-12 中度刺激性
13-16 强度刺激性
3、单次给药试验
取健康成年家兔4只，结膜囊给药，每只眼睛滴入3-30μL，左眼给予本申请制备的硫酸艾沙康唑滴眼液，右眼给予生理盐水作为对照组，然后轻合眼睑约10秒，分别在1、2、4、24、48及72h时进行眼部检查，试验结果见表5。
表5单次给药眼部刺激性评分结果
Figure BDA0002739243530000101
由表5可见，与对比例相比，在施用本申请制备的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液后72h内，每只兔眼均无异常现象，评分均为0分，并且与对照组无显著差异，说明本申请制备的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液眼对兔眼无刺激性。
4、连续给药试验
另取健康成年家兔4只，每次给药约0.05-0.1mL，左眼给予本申请制备的硫酸艾沙康唑滴眼液，右眼给予生理盐水作为对照组，每日3次，连续给药6天，观察并记录每只家兔的眼睛局部反应，试验结果见表6。
表6连续给药眼部刺激性评分结果
Figure BDA0002739243530000102
由表6可见，与对比例相比，除实施例4中有一只在第5日出现少量异常分泌物，记为1分，停药1天后分泌物消失,眼部刺激性反应分均未超过1分，整体与对照组无显著差异，说明硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液眼对兔眼无刺激性或者停药后可以自行恢复。
实施例8：纳米胶束滴眼液吸收试验
采用实施例2和对比例1制备的硫酸艾沙康唑滴眼液进行兔眼角膜中的吸收试验。
1、动物分组及样品采集
将兔72只随机分为2大组，各36只。其中，实验组(实施例2)中将36只兔随机分成9组，每组4只8眼；对比组(对比例1)中将36只兔随机分成9组，每组4只8眼。
用微量取样器分别向各组实验兔双眼结膜囊内滴30-50μL对应药物，轻轻闭合双睑。分别于滴眼后5、10、15、30、45、60、90、120及240min空气栓塞处死兔子，并取下角膜，生理盐水冲洗，滤纸行吸干后称重，记录保存。
2、角膜处理
取角膜样品，精密称量后剪碎，边长约1-2mm，加入400μL甲醇，密封，2-8℃浸泡24h，12000r/min离心(离心半径为5.7cm)8min，即得浸出液，取上清液，进样测定。
3、药物测定
色谱柱：Waters X-Bridge C18(150mm×3mm，3.5μm)；流动相：0.2％冰乙酸-乙腈(49∶51，V/V)；流速：0.7mL/min；柱温：40℃；检测波长：284nm；进样量：10μL。
表7家兔眼部药时曲线参数
Figure BDA0002739243530000111
由表7可见，与对比例相比，本申请制备的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液Cmax和AUC均更高，说明其极大地促进了硫酸艾沙康唑在兔眼角膜的吸收。
实施例9：纳米胶束滴眼液对家兔眼部疾病的治疗作用
1、试验方法
试药与动物：家兔共20只。
病原体：茄腐镰刀菌、烟曲霉菌。
动物模型：向兔眼滴入茄腐镰刀菌(5×105cfu/mL)和烟曲霉菌(5×102cfu/mL)，每种细菌滴入0.5mg(硫酸艾沙康唑)/100g体重。7天后取家兔眼泪即眼分泌物作细菌培养检查，将2种细菌培养结果为阳性的感染模型动物随机分为2组，每组10只。
分组与给药方法：每组10只家兔，分别给药3次/天，每次2-3滴，连续7天。
2、观察指标
停药后第1-7天，取兔眼泪液，即眼分泌物，进行病原体涂验和细菌培养鉴定，两次鉴定结果均为阴性则判定为病原体转阴，病原体转阴数＝用药后转阴数/用药前阳性数×100％，统计结果见表8。
表8家兔眼部疾病的治疗效果
Figure BDA0002739243530000121
由表8可见，与对比例相比，本申请制备的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液对茄腐镰刀菌转阴率为100％(10只眼/10只眼)、烟曲霉菌转阴率为100％(10只眼/10只眼)；对比例1硫酸艾沙康唑滴眼液对茄腐镰刀菌转阴率为90％(9只眼/10只眼)、烟曲霉菌转阴率为80％(8只眼/10只眼)。可见硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液对兔眼细菌感染的清除率优于对比例1，说明本申请制备的硫酸艾沙康唑纳米胶束滴眼液对真菌感染引起的眼部疾病有良好的治疗作用。

Claims (2)

1.一种抗真菌眼用药物，其特征在于，所述抗真菌眼用药物包含硫酸艾沙康唑与磷脂-胆汁酸盐混合胶束形成的胶束、pH调节剂和等渗调节剂；所述胶束平均粒径小于20 nm，所述硫酸艾沙康唑的浓度为0.5%-2% W/V，磷脂-胆汁酸盐混合胶束的浓度为50-150 mg/mL，等渗调节剂浓度为3%-5% W/V；所述磷脂为磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂、二油酰磷脂酰甘油中的一种，所述胆汁酸盐为甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸中的一种，所述磷脂与胆汁酸盐的摩尔比为0.8∶1-1.5∶1。
2.一种权利要求1所述的抗真菌 眼用药物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）制备磷脂-胆汁酸盐混合胶束；
（2）硫酸艾沙康唑包合；
（3）制备抗真菌眼用药物。
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