CN110693831B - 一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法 - Google Patents

一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法 Download PDF

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Abstract

一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，利用眼表具有带负黏蛋白层的性质，通过在纳米胶束表面嫁接多肽，由于多肽具有两性解离的性质，通过多肽设计，使其在泪液环境中呈现带正电的性质，从而增加纳米粒子与眼表组织的相互作用，增加药物的眼表停留及角膜穿透，该药物载体能够包载不同疏水性药物后，用于不用眼表和眼内疾病的治疗。

Description

一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法
技术领域
本发明具体涉及眼用药物技术领域，具体涉及一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法。
背景技术
生物利用度低是临床上眼表用药普遍存在的关键问题。眼球是相对独立组织，有着明显区别于其它部位结构和微环境特性，和较特殊的药物传递和代谢途径，因而给眼部用药带来区别与其他部位的独特挑战：1）存在血眼屏障，难以用全身给药达到治疗浓度；2）眼球免疫豁免特性，创伤性局部给药容易产生眼内感染；3）存在眼表结构屏障（相对封闭的多层膜结构）和生理屏障（如眨眼等生理性活动），非创伤性眼表给药方式生物利用度低。眼部疾病如干眼、葡萄膜炎、眼内肿瘤、青光眼、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑病变等，往往需要长期、多次反复给药，造成眼部用药患者依存性差，给患者工作和生活带来较大的困扰。因此，设计基于眼部结构和生理特性的药物递送策略，提高药物的生物利用度和靶向性，在眼表和眼内疾病的治疗中显得尤为关键。
眼表结构和生理屏障是眼表用药生物利用度低的关键因素。传统的局部给药（如玻璃体注射或眼周注射等）容易造成视网膜脱离、眼内感染、玻璃体内出血、眼压升高等。眼表给药（如滴眼液）作为一种非创伤性、便捷的给药方式，在临床上广泛使用。研究表明，传统滴眼液的给药方式仅有1-3 %的药物能够到达眼内组织，大部分的药物通过鼻泪管排出，既造成药物的浪费，也存在产生次生伤害的风险。我们认为至少存在以下三种相互区别又相互联系的因素限制了药物的功效：1）眼球多层次膜封闭的结构特征限制了药物进入眼内；2）泪液循环、眨眼等正常生理活动使药物迅速排出，降低药物与眼表接触时间，进而影响药物角膜透过性；3）疏水药物眼表滞留时间短、泪液溶解度小进一步造成药物生物利用度低。疏水性药物如FK506（tacrolimus，常译作他克莫司）、地塞米松、环孢菌素等是眼部常用药物，直接使用生物利用度低。疏水性药物载泪液中溶解度低，通常以混悬液（小颗粒）形式存在，导致药物分子与眼表接触和相互作用的比表面积降低，进而影响眼表滞留时间和角膜穿透性能。因此，增加药物在泪液中的溶解度，增强药物与眼表组织的相互作用，能够延长药物眼表滞留时间，从而增加眼表用药的生物利用度。
发明内容
为了解决现有技术存在的技术缺陷，延长药物眼表滞留时间，从而增加眼表用药的生物利用度，本发明提供了一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法。
本发明采用的技术解决方案是：一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，通过以下步骤制备：
（1）PEG-PBA 两亲共聚物制备：称取600 mg γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸内酸酐溶于10mL无水 N, N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并置于圆底烧瓶内，室温下磁力搅拌，并通氮气。将500 mg两端分别为羧基和氨基的聚乙二醇（HOOC-PEG-NH2）溶于5 mL氯仿中，通氮气10min 后，加入上述圆底烧瓶内,磁力搅拌下 37 ℃反应24 h，乙醚沉淀，并过滤后，将沉淀用DMF复溶，用透析袋透析48 h去除小分子反应副产物，并冷冻干燥得固体产物HOOC-PEG-PBG；
（2）PEG-PBA功能化修饰：取HOOC-PEG-PBG与多肽（HKHKHK）在烧杯中溶于26 mLDMF中，加入催化剂NHS与EDC开始反应，室温下磁力搅拌24 h，产物中加入2 mL哌啶，室温下继续搅拌1 h，加入1.8mL冰醋酸终止反应，乙醚洗涤沉淀并过滤后，产物溶于10 mL DMF,使用透析袋透析所得混合物，冷冻干燥即可得固体PEP-PEG-PBG；
（3）共自组装纳米粒子制备：将PEP-PEG-PBG与HOOC-PEG-PBG以1mg/mL浓度分别溶于DMF，混匀后在超纯水中透析后得到所述的长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束。
所述的γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸内酸酐的用量为600 mg。
所述的聚乙二醇用量为500 mg。
所述的步骤（1）和步骤（2）中的透析袋的截留分子量（MWCO）均为3500 Da。
所述的步骤（3）中PEP-PEG-PBG与HOOC-PEG-PBG的质量比x:y为0<x<10: 0<y<10。
所述的步骤（3）中HOOC-PEG-PBG的用量为700 mg，多肽（HKHKHK）的用量为135 mg。
所述的步骤（3）中催化剂NHS与EDC的用量分别为12 mg和15 mg。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，利用眼表具有带负黏蛋白层的性质，通过在纳米胶束表面嫁接多肽，由于多肽具有两性解离的性质，通过多肽设计，使其在泪液环境中呈现带正电的性质，从而增加纳米粒子与眼表组织的相互作用，增加药物的眼表停留及角膜穿透，该药物载体能够包载不同疏水性药物后，用于不用眼表和眼内疾病的治疗。
附图说明
图1为本发明技术路线图。
图2为核磁共振图谱（a）和红外图谱（b）。
图3为胶束理化性质测定；其中（a）动态光散射（DLS）测定不同比例下胶束表面电位、粒径和多分散系数变化规律；（b）透射电镜测定不同比例下粒子形貌变化规律；（c）芘荧光法测定聚合物的临界胶束浓度。
图4为药物眼表滞留实验。
图5为药物离体和载体角膜穿透评价。
具体实施方式
本发明利用眼表具有带负黏蛋白层的性质，通过在纳米胶束表面嫁接多肽，由于多肽具有两性解离的性质，通过多肽设计，使其在泪液环境中呈现带正电的性质，从而增加纳米粒子与眼表组织的相互作用，增加药物的眼表停留及角膜穿透。
技术路线
如图1所示。
根据上述技术路线图，可将制备过程详细分为以下几个部分：
PEG-PBA 两亲共聚物制备：
称取600 mg γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸内酸酐溶于10mL无水 N, N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并置于100 mL圆底烧瓶内，室温下磁力搅拌，并通氮气。将500 mg聚乙二醇（HOOC-PEG-NH2）溶于5 mL氯仿中，通氮气10 min 后，加入上述圆底烧瓶内。磁力搅拌下 37℃反应24 h。乙醚沉淀，并过滤后，将沉淀用DMF复溶，用截留分子量（MWCO）为3500 Da 的透析袋透析48 h去除小分子反应副产物，并冷冻干燥得固体产物（HOOC-PEG-PBG）。通过核磁共振、红外、紫外光谱进行结构鉴定。
PEG-PBA功能化修饰：
取700 mg HOOC-PEG-PBG与135 mg多肽（HKHKHK）在烧杯中溶于26 mL DMF中，加入催化剂NHS 12 mg与EDC 15 mg开始反应，室温下磁力搅拌24 h。产物中加入2 mL哌啶，室温下继续搅拌1 h，加入1.8mL冰醋酸终止反应。乙醚洗涤沉淀并过滤后。产物溶于10 mL DMF,使用截留分子量（MWCO）为3500 Da的透析袋透析所得混合物。冷冻干燥即可得固体PEP-PEG-PBG。
共自组装纳米粒子制备：
PEP-PEG-PBG与HOOC-PEG-PBG以1mg/mL浓度分别溶于DMF，以10:0、9:1、8：2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9、0:10比例混匀后在超纯水中透析（MWCO: 3500 Da），分析其粒径、Zeta 电位和多分散指数（PDI）。
共自组装纳米粒临界胶束测定及形貌分析
以乙醇为溶剂配制质量浓度为6.08 mg/L的芘溶液, 并以超纯水为介质配制浓度为0.5 mg/mL的纳米载体悬液。 在17个容积为5 mL的EP管中分别加入0. 01 mL的芘溶液,避光下等乙醇自然挥干后，分别加入1、2、4、6、8、10、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140和160 mL的纳米载体液体,并用超纯水稀释至2.5 mL, 放入超声浴槽中振荡30 min , 室温避光3 h后分别测定各溶液的荧光光谱图。酶标仪（Varioskan LUX，ThermoFisherScientific）荧光扫描的激发波长为373/384 nm , 激发狭缝设置为5.0 nm , 发射狭缝设置为2.5 nm ,扫描速度为500 nm/min。
离体和载体角膜穿透效果
离体角膜穿透实验：本实验使用新西兰大白兔8只，雌雄兼有，体重2.5-3 Kg。实验兔入选标准如下：裂隙灯检查无眼表感染和炎症，无角膜溃疡，无陈旧性的角膜白斑。实验动物均由温州医科大学实验动物中心提供，经过温州医科大学实验动物伦理委员会的批准。实验前麻醉实验兔后于耳静脉注射过量空气处死，剪断动眼肌及视神经丛，摘取眼球，暂放PBS平衡盐溶液中。清除巩膜表面的动眼肌等附属组织，由视神经丛向前剖开眼球，至据角膜边缘1 cm的巩膜处做横剪切，分离角膜。除去晶状体、玻璃体等眼后组织，用镊子剥离虹膜和睫状体，得到的带1 cm巩膜环的角膜片。手术过程避免接触角膜表面和造成损伤。上皮层面向供给池固定于扩散池的供给池和接受池之间。供给池滴入200 μL药物，每小时补20 μL PBS保持植片湿润，接受池填充5.5 mL PBS，内含搅拌子，磁力搅拌模拟房水循环。整个系统保持在37℃恒温水浴中。按时间点（5、10、15、20、25、30、45、60、90、120、180、240、300和360 min）在取样口从接受池取1 mL溶液，并补足1 mL PBS。样品冻干后与1mL甲醇超声混匀，过滤（0.22 μm）后用岛津三重四级杆超高压液相-质谱联用仪（UPLC-MS-MS，ShimadzuLC-8050）分析测量药物含量
在体角膜穿透实验：本实验使用新西兰大白兔12只，雌雄兼有，体重2.5-3 Kg，实验兔入选标准如下：裂隙灯检查无眼表感染和炎症，无角膜溃疡，无陈旧性的角膜白斑。实验动物均由温州医科大学实验动物中心提供，经过温州医科大学实验动物伦理委员会的批准。实验前1 h生理盐水冲洗兔双眼结膜囊，实验开始双眼滴入30 μL药物，给药后按时间点（0.5, 2, 4, 8 h）处死兔子抽取房水，50 μL房水与950 μL甲醇超声混匀，过滤（0.22 μm）后用岛津三重四级杆超高压液相-质谱联用仪（UPLC-MS-MS，ShimadzuLC-8050）分析测量药物含量
结果分析
如图2所示，核磁共振图谱（a）和红外图谱（b）表明多肽改性两亲共聚物已经成功合成；图3实验表明我们可以通过调整共自组装体系中多肽修饰和未多肽修饰两亲共聚物的比例可以获得不同大小、表面带电量，和不同形貌、临界胶束浓度的自组装纳米胶束；图4证明了我们以FK506作为模型药物，分析不同纳米胶束（NC）包载后药物眼表停留时间。表明胶束包载能够显著延长药物载眼表停留；图5表明胶束包载能够显著增加药物离体（a）和在体角膜穿透（b）。
综上所述，本发明制备的一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束，利用眼表具有带负黏蛋白层的性质，通过在纳米胶束表面嫁接多肽，由于多肽具有两性解离的性质，通过多肽设计，使其在泪液环境中呈现带正电的性质，从而增加纳米粒子与眼表组织的相互作用，增加药物的眼表停留及角膜穿透。
各位技术人员须知：虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述，但是本发明的发明思想并不仅限于此发明，任何运用本发明思想的改装，都将纳入本专利专利权保护范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法,其特征在于，通过以下步骤制备：
（1）HOOC-PEG-PBG两亲共聚物制备：称取600 mg γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸内酸酐溶于10mL无水 N, N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并置于圆底烧瓶内，室温下磁力搅拌，并通氮气;
将500 mg两端分别为羧基和氨基的聚乙二醇（HOOC-PEG-NH2）溶于5 mL氯仿中，通氮气10 min 后，加入上述圆底烧瓶内,磁力搅拌下 37 ℃反应24 h，乙醚沉淀，并过滤后，将沉淀用DMF复溶，用透析袋透析48 h去除小分子反应副产物，并冷冻干燥得固体产物HOOC-PEG-PBG；
（2）HOOC-PEG-PBG功能化修饰：取HOOC-PEG-PBG与用Fmoc进行胺基保护的多肽HKHKHK在烧杯中溶于26 mL DMF中，加入催化剂NHS与EDC开始反应，室温下磁力搅拌24 h，产物中加入2 mL哌啶，室温下继续搅拌1 h，加入1.8mL冰醋酸终止反应，乙醚洗涤沉淀并过滤后，产物溶于10 mL DMF, 使用透析袋透析所得混合物，冷冻干燥即可得固体PEP-PEG-PBG；
（3）共自组装纳米粒子制备：将PEP-PEG-PBG与HOOC-PEG-PBG以1mg/mL浓度分别溶于DMF，混匀后在超纯水中透析后得到所述的长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，其特征在于，所述的γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸内酸酐的用量为600 mg。
3.根据权利要求1所述的一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇用量为500 mg。
4.根据权利要求1所述的一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）和步骤（2）中的透析袋的截留分子量（MWCO）均为3500 Da。
5.根据权利要求1所述的一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中PEP-PEG-PBG与HOOC-PEG-PBG的质量比x:y为0<x<10: 0<y<10。
6.根据权利要求1所述的一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中HOOC-PEG-PBG的用量为700 mg，用Fmoc进行胺基保护的多肽HKHKHK的用量为135 mg。
7.根据权利要求1所述的一种长眼表停留和高角膜渗透载药纳米胶束制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中催化剂NHS与EDC的用量分别为12 mg和15 mg。
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