CN112206325B - 一种长眼表滞留人工泪液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种长眼表滞留人工泪液及其制备方法,利用苯硼酸对人工泪液的活性成分进行改性修饰,使修饰后的人工泪液具有结合眼表上皮细胞及离体组织的能力,该策略适用于不同的人工泪液,为构建长眼表滞留人工泪液提供了一种通用和廉价的策略,有助于大规模制备具有长眼表滞留特性的人工泪液。
Description
技术领域
本发明涉及眼科药物制剂技术领域,具体涉及一种长眼表滞留人工泪液及其制备方法。
背景技术
干眼为一种常见的眼表疾病,根据地区以及人种差异,发病率在5-30%之间不等。其症状主要包括眼疲劳、砂砾感、干涩、瘙痒、红肿、疼痛、视力模糊等,严重影响生活质量和工作效率。随着现代生活用眼强度增加及人均寿命不断提高,干眼的疾病负担将逐年加重。
人工泪液是一类眼表润滑剂,可同时缓解干眼主诉症状和临床检测指标,是治疗干眼的一线疗法,适用于80%的确诊人群。由于眼表屏障(流泪、眨眼及泪液清除系统等)的作用,人工泪液在眼表清除速度很快,因而生物利用度低,需要频繁点眼,以维持治疗效果。然而频繁点眼会导致病人依从性差,不利于疾病控制,鉴于此,开发具有长眼表滞留特性的人工泪液具有非常重要的临床价值。
传统眼表滞留时间的延长策略是增加眼药水粘度,成功的例子包括临床广泛使用的眼用凝胶和药膏。然而凝胶、药膏等粘稠眼表制剂在使用过程存在睫毛粘连、视线模糊、眼睑残留影响美观的缺陷,同样造成病人接受度低,影响疾病控制。将活性成分包载于黏液粘附型纳米粒子是一种制备长眼表滞留眼药水的新型策略,目前在科学界受到了极大关注。然而,纳米粒子制剂普遍存在稳定性差、重复性不好以及难以实现大规模制备的局限,实现临床转化还有较长的距离。大部分人工泪液都以高分子润滑剂作为有效成分,如羧甲基纤维素、透明质酸、聚乙二醇等,这些高分子本身也常被用作纳米粒子的基质材料。将黏液粘附型纳米粒子的设计策略用于高分子润滑剂改性为制备长眼表滞留人工泪液并尽快实现临床转化提供了切实可行的思路。有研究报道了一种双功能杂合分子,该分子由一条透明质酸结合肽和一条唾液酸(Sialic Acid)结合肽通过聚乙二醇连接臂连接而成,将杂合分子与透明质酸人工泪液混合,可以增加人工泪液与眼球表面唾液酸的亲和力,从而延长眼表滞留时间。上述研究证明眼表的唾液酸可作为延长人工泪液眼表滞留时间的锚定靶点,但通过双功能杂合分子实现高分子润滑剂锚定的策略有两个缺陷:1、需要为每种高分子润滑剂设计特异的结合肽;2、杂合分子的生产成本较高。
通过硼酸和顺式1,3或1,2二醇形成动态共价键是构建智能生物材料的经典策略,特别是苯硼酸与唾液酸的动态结合被广泛用于生物传感、纳米粒子修饰、靶向给药及癌症成像等领域。
发明内容
为了解决现有技术的缺陷,本发明提供了一种长眼表滞留人工泪液及其制备方法,其核心在使人工泪液的活性成分携带苯硼酸基团,从而与角膜和结膜上皮的唾液酸基团形成动态共价键,将人工泪液锚定于眼表,该技术有助于大规模制备具有长眼表滞留特性的人工泪液。
本发明采用的技术解决方案是:一种长眼表滞留人工泪液,所述的人工泪液包括高分子基质材料,所述的高分子基质材料上修饰有苯硼酸基团,所述的高分子基质材料的长链或支链的活性基团与苯硼酸基团的苯环上的活性基团接枝相连。
所述的高分子基质材料的长链或支链的活性基团与苯硼酸基团的苯环上的活性基团之间通过共价键偶联间位接枝相连。
所述的高分子基质材料的长链或支链的活性基团与苯硼酸基团的苯环上的活性基团之间通过共价键偶联对位接枝相连。
所述的高分子基质材料为透明质酸、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆及其衍生物中的一种或几种。
一种长眼表滞留人工泪液的制备方法,包括以下步骤:将苯环上含有活性基团的苯硼酸与具有活性基团反应活性的高分子基质材料在催化剂的催化作用下反应,使苯硼酸基团的苯环接枝在高分子基质材料的长链或支链的活性基团上,分离提纯产物,将产物溶于PBS或其他眼部相容的溶液,即得所述的长眼表滞留人工泪液。
所述的苯硼酸的苯环上的活性基团为氨基、羧基或羟基。
所述的高分子基质材料上的活性基团为羧基、氨基或羟基。
所述的苯硼酸的pKa值小于7.4。
所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N, N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)中的一种或几种。
所述的高分子基质材料为透明质酸、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆及其衍生物中的一种或几种。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种长眼表滞留人工泪液及其制备方法,利用苯硼酸对人工泪液的活性成分进行改性修饰,使修饰后的人工泪液具有结合眼表上皮细胞及离体组织的能力,该策略适用于不同的人工泪液,为构建长眼表滞留人工泪液提供了一种通用和廉价的策略,有助于大规模制备具有长眼表滞留特性的人工泪液。
附图说明
图1a FITC-PEG-PBA的合成路线图;
图1b FITC-PEG-PBA的核磁图谱;
图2a FITC-PEG-PBA结合角膜/结膜上皮细胞的定性评价;
图2b、c FITC-PEG-PBA结合角膜/结膜上皮细胞的定量评价;
图3上 FITC-PEG-PBA结合兔角膜的性能评价;
图3下 FITC-PEG-PBA结合兔结膜的性能评价;
图4a FITC-PEG-PBA的角膜细胞相容性;
图4b FITC-PEG-PBA的结膜细胞相容性;
注:附图以甲基封端的FITC-PEG(简称FITC-PEG)作为对照组,以苯硼酸修饰的FITC-PEG(长眼表滞留,简称FITC-PEG-PBA)作为实验组;HCorEpiCs,人角膜上皮细胞;HConEpiCs,人结膜上皮细胞。
具体实施方式
本发明所述技术方案,如未特别说明,均为本领域的常规方案;所述试剂或材料,如未特别说明,均来源于商业渠道
本发明的技术方法为:
a.含有羧基的人工泪液(透明质酸、羧甲基纤维素等):选择一种pKa小于7.4,苯环上含氨基的苯硼酸;人工泪液与苯硼酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)催化下反应;分离提纯产物,将产物溶于PBS或其他眼部相容的溶液,即得具有长眼表滞留的特性的人工泪液。
b.含有氨基的人工泪液(壳聚糖、氨基封端PEG等):选择一种pKa小于7.4,苯环上含羧基的苯硼酸;人工泪液与苯硼酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下反应;分离提纯产物,将产物溶于PBS或其他眼部相容的溶液,即得具有长眼表滞留的特性的人工泪液。
c.含有羟基的人工泪液(聚乙烯醇、葡聚糖等):选择一种pKa小于7.4,苯环上含氨基的苯硼酸;人工泪液与苯硼酸在N, N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下反应;分离提纯产物,将产物溶于PBS或其他眼部相容的溶液,即得具有长眼表滞留的特性的人工泪液。
下面结合附图以及具体实施例,可以更好地说明本发明。
实施例
(1)称取1g NH2-PEG2K-COOH,10mLDMF溶解;加入1.0当量异硫氰酸荧光素酯和适量三乙胺;室温反应6h;减压浓缩,冰乙醚沉淀,重复洗涤3次;产物真空干燥;
(2)取(1)产物1g,10mLDMF溶解;加入1.5当量5-氨基-2-(羟甲基)苯基硼酸环单酯、1.5当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1.0当量4-二甲氨基吡啶(DMAP);室温反应过夜;减压浓缩,冰乙醚沉淀,重复洗涤3次;产物真空干燥。
对实施例的产物进行核磁验证、角膜上皮细胞/结膜上皮细胞结合力评价、离体角膜/结膜结合力评价及细胞相容性评价:
(1)FITC-PEG-PBA的核磁结构验证:取实施例产物溶于氘代DMSO,布鲁克400M核磁测定核磁图谱,由图1b可知,产物在3.91ppm呈现PEG特征位移,在4.92ppm呈现苯硼酸特征位移,表明合成成功。
(2)FITC-PEG-PBA结合角膜/结膜上皮细胞的定性评价:以105细胞/mL接种角膜上皮细胞或2×105细胞/mL接种结膜上皮细胞至细胞爬片,等待细胞贴壁(12h以上);细胞用4%多聚甲醛固定;PBS冲洗2次;0.1mg/mLFITC-PEG-PBA或FITC-PEG孵育;PBS冲洗3次;含DAPI的封片剂封片;激光共聚焦显微镜观察。
如图2a所示,FITC-PEG-PBA孵育的角膜/结膜上皮细胞绿色荧光的强度明显高于对照组FITC-PEG,证明苯硼酸修饰可以增强PEG结合角膜/结膜上皮细胞的能力。
(3)FITC-PEG-PBA结合角膜/结膜上皮细胞的定量评价:以105细胞/mL接种角膜上皮细胞或2×105细胞/mL接种结膜上皮细胞至6孔板,等待细胞贴壁(12h以上);细胞用4%多聚甲醛固定;PBS冲洗2次;0.1mg/mLFITC-PEG-PBA或FITC-PEG孵育;PBS冲洗3次;EVOS细胞成像系统进行绿色荧光观察;ImageJ计算细胞荧光与背景荧光的比例,并做统计分析。
如图2b、c所示,FITC-PEG-PBA孵育的角膜/结膜上皮细胞的相对荧光强度显著高于对照组FITC-PEG,证明苯硼酸修饰可以增强PEG结合角膜/结膜上皮细胞的能力。
(4)FITC-PEG-PBA结合兔角膜/结膜的性能评价:取4%多聚甲醛固定的白兔角膜/结膜;PBS冲洗3次;0.1mg/mL FITC-PEG-PBA或FITC-PEG孵育;PBS充分洗涤;荧光显微镜观察上皮侧组织。
如图3所示,FITC-PEG-PBA可以结合整个角膜上皮基质;结膜上皮的染色呈现斑点状,可能是由于白兔结膜上皮组织只有部分细胞亚群表达足量唾液酸;图3说明苯硼酸修饰使PEG具有结合角膜和结膜组织的能力。
(5)FITC-PEG-PBA的角膜/结膜上皮细胞相容性评价:以104细胞/mL接种角膜上皮细胞或2×104细胞/mL接种结膜上皮细胞至96孔板;24h后培养液换为含0 mg/mL、2 mg/mL、4 mg/mL、8 mg/mLFITC-PEG-PBA或FITC-PEG的培养基;48h后弃掉培养基,PBS冲洗1次;参照CCK-8试剂盒说明检测细胞活力;以0 mg/mL处理组为100%,计算不同组别的细胞活力百分比。
如图4a、b所示,FITC-PEG-PBA组的细胞活力高于FITC-PEG组;商用PEG人工泪液的浓度为4mg/mL,在此浓度FITC-PEG-PBA处理的细胞活力均高于70%,符合ISO/EN 10993-5的细胞相容性要求;眼药水在滴加后3-4min浓度即下降一半,因此PEG人工泪液在临床应用中眼表暴露浓度远低于4mg/mL,本实验的测试浓度远高于临床暴露剂量,说明苯硼酸修饰的人工泪液具有良好的安全性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种长眼表滞留人工泪液,其特征在于,所述的人工泪液包括高分子基质材料,所述的高分子基质材料上修饰有苯硼酸基团,所述的高分子基质材料为透明质酸、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆中的一种或几种,所述的高分子基质材料的长链或支链的活性基团与苯硼酸基团的苯环上的活性基团通过共价键偶联接枝相连,所述的人工泪液通过以下步骤制备: 将苯环上含有活性基团的苯硼酸与具有活性基团反应活性的高分子基质材料在催化剂的催化作用下反应,所述的苯硼酸的pKa值小于7.4,使苯硼酸基团的苯环接枝在高分子基质材料的长链或支链的活性基团上,分离提纯产物,将产物溶于PBS或其他眼部相容的溶液,即得所述的长眼表滞留人工泪液。
2.根据权利要求1所述的一种长眼表滞留人工泪液,其特征在于,所述的高分子基质材料的长链或支链的活性基团与苯硼酸基团的苯环上的活性基团之间通过共价键偶联间位接枝相连。
3.根据权利要求1所述的一种长眼表滞留人工泪液,其特征在于,所述的高分子基质材料的长链或支链的活性基团与苯硼酸基团的苯环上的活性基团之间通过共价键偶联对位接枝相连。
4.一种权利要求1所述的长眼表滞留人工泪液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将苯环上含有活性基团的苯硼酸与具有活性基团反应活性的高分子基质材料在催化剂的催化作用下反应,使苯硼酸基团的苯环接枝在高分子基质材料的长链或支链的活性基团上,分离提纯产物,将产物溶于PBS或其他眼部相容的溶液,即得所述的长眼表滞留人工泪液。
5.根据权利要求4所述的一种长眼表滞留人工泪液的制备方法,其特征在于,所述的苯硼酸的苯环上的活性基团为氨基、羧基或羟基。
6.根据权利要求4所述的一种长眼表滞留人工泪液的制备方法,其特征在于,所述的高分子基质材料上的活性基团为羧基、氨基或羟基。
7.根据权利要求4所述的一种长眼表滞留人工泪液的制备方法,其特征在于,所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N, N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述的一种长眼表滞留人工泪液的制备方法,其特征在于,所述的高分子基质材料为透明质酸、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素、卡波姆中的一种或几种。
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