JP2019530729A - 緑内障の治療のための、リポソームによって担持されるシチコリンを含む眼科用処方 - Google Patents
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Abstract
Description
・リポソームにより好適には担持されたシチコリンの溶液は、角膜バリアを横切ること、及び後眼部(硝子体腔)へ到着することに成功する。
・リポソーム中のシチコリンの処方は、高濃度で硝子体液を透過することが可能である。先行技術においては、浸透促進物質(BAK等)と組み合わせて増粘剤(ヒアルロン酸等)の両方を使用することが必要であった。
・血流中で検出されたシチコリンの量は非常に低減され(及び、その濃度を決定することは非常に複雑であり)、したがってシチコリンの全身的な効果を除外することは可能である。
・リポソーム中のシチコリンの処方は特に時間内で安定的であるという結果であった。
a)シチコリンと可溶化した脂質を混合するステップと;
b)蒸発によって混合物を濃縮するステップと;
c)ステップb)で濃縮混合物を水溶液へと再水和するステップと;
c)ステップb)の混合物を高圧で押出しするステップと、
を含む、本明細書において記載される眼科用組成物を調製する方法にも関する。方法は、0.2ミクロンでの濾過を用いた滅菌の追加のステップを含み得る。
水素添加リポソーム/2.0%のシチコリン/0.075%のヒアルロン酸
2.0%のステアリルアミン/シチコリン/0.075%のヒアルロン酸を備えた水素添加リポソーム
ガラスフラスコ中で、脂質(リン脂質90H)及び粉砕活性成分(すなわちシチコリン)を、有機溶媒混合物により可溶化する。次いで、溶液をフィルムが形成されるまでrotavaporを用いて真空下で蒸発させ、それが一旦形成されたならば、真空下でさらに放置して最後の微量の溶媒を除去する。続いて、脂質のフィルムを好適な溶液(水、バッファーなど)により再水和する。次いで混合物に、沈降物無しの均一の外観が想定されるまで撹拌を行う。次いで多層小胞(MLV)の形成が得られる。水和させ好適に混合した後のリン脂質及び活性成分の混合物に高圧押出し(これはリポソームの形成及びそのサイズの減少を引き起こす)を行う。押出しサイクルの数はリポソームのサイズを修飾し、次いでリポソームは、0.2ミクロンでの濾過によって滅菌することによって、200nm以下のサイズに到達することができる。
実験群のために、12匹の動物を、結果の適切な統計的な管理(平均、標準偏差及び有意性)のために使用した。統計的評価に従って使用された動物の数は、そこから有意なデータを得ることが可能な最小数を表わす。この研究において、Wistar−Kyoto系統のオスマウスを、研究グループによって遂行された以前の実験に従って使用した。
シチコリン一ナトリウム塩 2.0
リン脂質90H 2.0
リン酸ナトリウム二塩基性二水和物 0.685
リン酸ナトリウム一塩基性二水和物 0.225
塩化ナトリウム 0.246
a)4匹のマウスをリポソームにより両眼を処理した(マウス1−2−3−4);
b)4匹のマウスをリポソームにより右眼のみ処理した(5−6−7−8);
c)4匹の対照マウス(マウス9−10−11−12);
a.マウス1−2−3−4、PBS溶液中に両方の全眼。
b.マウス5−6−7−8、左眼(Le)(これもPBS中に浸す)から分離してPBS溶液中で右全眼(RE)を処理した。
c.マウス9−10−11−12、PBSの溶液中に両方の全眼。
マウスをリポソーム製剤による局所経路によって3日間処理した。参照基準を決定するために、処理前に2%のシチコリン懸濁物(重量/体積濃度)の特徴をHPLCによって決定した。結果を、HPLC溶出プロフィール(図1A)及び吸収スペクトル(図1B)の両方に関して図1中に示す。かかる要素に基づいて、シチコリンの量(硝子体液及び血液の両方中に存在する)を決定する。処理の終了時に、動物のどれも挙動異常又は皮膚もしくは眼についての全身的な病変を示さなかった。
1)シチコリンは局所的に処理された眼からの硝子体液中のみに、0.065g(±0.01)%(局所的に適用された量の13%に対応する)の平均濃度(重量/体積)で)、存在するが、処理していない眼の硝子体液は微量のシチコリンを示さない(図2)。
2)血液中に存在するシチコリンの量は硝子体液中に存在するものよりもはるかに低く、その濃度(重量/体積)を決定することは難しく(約0.01g(±0.002)%をもたらす)、それは、いくつかの事例において、かかる量は系の検出感度未満であるからである。
Claims (20)
- リポソームを含む眼科用使用のための組成物であって、前記リポソームがシチコリン又はその塩を含むという点、及び前記組成物が緑内障の治療において眼局所投与によって使用されるという点で特徴づけられる、前記組成物。
- 前記リポソームが、リン脂質及び水性コアの二重層を含むか又はそれらからなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記リポソームが水素添加リン脂質、特にリン脂質90Hから構成される、請求項1又は2に記載の組成物。
- ヒアルロン酸及び/又はステアリルアミンをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記シチコリンが、重量で0.5〜3%の間、特に2%の濃度を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 溶液、軟膏、懸濁物、点眼剤、ゲル、クリーム、泡、スプレー、軟膏から選択される形態での、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 7〜7.4の間のpH及び280〜300mOsml/kgの間のモル浸透圧濃度を備えた、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが、25nm〜1μmの間、特に25〜200nmのサイズを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 緑内障の治療における局所使用のための1つ又は複数の活性成分、好ましくは局所用抗高眼圧薬をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 塩化ベンザルコニウム(benzalchonium chloride)(BAK)無しの、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームがシチコリン又はその塩を含むという点で特徴づけられる、リポソームならびにヒアルロン酸及び/又はステアリルアミンを含む眼科用使用のための組成物。
- 前記リポソームが、リン脂質及び水性コアの二重層を含むか又はそれらからなる、請求項11に記載の組成物。
- 前記リポソームが水素添加リン脂質、特にリン脂質90Hからなる、請求項11又は12に記載の組成物。
- 塩化ベンザルコニウム(BAK)無しの、請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記シチコリンが、重量で0.5〜3%の間、特に2%の濃度を有する、請求項11〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 溶液、軟膏、懸濁物、点眼剤、ゲル、クリーム、泡、スプレー、軟膏から選択される形態での、請求項11〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 7〜7.4の間のpH及び280〜300mOsml/kgの間のモル浸透圧濃度を備えた、請求項11〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが、25nm〜1μmの間、特に25〜200nmのサイズを有する、請求項11〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 緑内障の治療における局所使用のための1つ又は複数の活性成分をさらに含む、請求項11〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬物が局所用抗高眼圧薬である、請求項9又は19に記載の使用のための組成物。
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