TWI786328B - 緩釋眼用藥物組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種具有高藥物脂質比及高包埋效率的眼用藥物組合物，所述眼用藥物組合物包含至少一微脂體及用於治療眼部疾病之治療劑。本發明亦提供使用本文所揭露的眼用藥物組合物用於治療老年性黃斑部病變或糖尿病眼部疾病的方法。

Description

緩釋眼用藥物組合物及其用途
本發明是針對一種使用至少一捕獲劑之具有高藥物脂質比(drug to lipid ratio)及高藥物包埋效率(encapsulation efficiency)的緩釋眼用藥物組合物。具有高藥物脂質比、高包埋效率及緩慢釋放特性的該眼用藥物組合物可減少施予之頻率、增加患者順從性(patient compliance)及改善治療效果(therapeutic outcome)。
在超過60歲的人中，老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration, AMD)為嚴重視力損失的主因。AMD可分為乾性及濕性兩種亞型。超過80%之病患為乾性AMD，可能發展成濕性AMD並造成顯著的視力損失。AMD的致病機制尚未明瞭且可能具有多種致病因素，包含基因缺陷、氧化壓力、發炎、脂質及碳水化合物代謝及環境因子等。濕性AMD的病理學特徵為由脈絡膜微血管(choriocapillaris)經布魯克氏膜(Bruch’s membrane)進入視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium)及感光體層(photoreceptor layer)的血管增生。近期研究建議藉由玻璃體內(intravitreally)注射VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor)及/或PDGF受體酪胺酸激酶抑制劑阻斷血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor) (VEGF)及/或血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor) (PDGF)路徑為AMD治療策略的其中之一。在目標位置維持受體酪胺酸激酶抑制劑的治療濃度並最少化玻璃體內注射的頻率是亟待解決的。
微脂體做為藥物傳遞系統為一成功的技術，且已被廣泛地用於各種藥物之緩釋配方的開發。藥物裝載至微脂體中可經被動地(passively) (在微脂體形成的期間包埋藥物)或遠端地(remotely)/主動地(actively) (在微脂體形成的期間製造跨膜(transmembrane) pH-或離子梯度，而後藥物在微脂體形成後藉由因梯度產生的驅動力裝載)達成(美國專利號5,192,549及5,939,096)。雖然在文獻中詳細記載藥物裝載至微脂體的一般方法，僅有極少數的治療劑得以高包埋效率的裝載至微脂體中。各種因子能夠影響微脂體的藥物脂質比及包埋效率，其包含但不限於治療劑的物理及化學特性，例如親水性/疏水性特徵、解離常數、溶解度及分配係數，脂質組成、捕獲劑或反應溶劑的選擇及粒徑 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(6): 2283-2288以及Drug Metab Dispos. 2015; 43 (8):1236-45)。
對於具有高藥物脂質比及高藥物包埋效率以降低給藥頻率並改善治療效果的緩釋眼用配方仍存在未被滿足的需求。本發明解決此需求以及其他需求。
在一實施例中，提供緩釋眼用藥物組合物，所述緩釋眼用藥物組合物包含(a)至少一包含雙層膜的微脂體；(b)捕獲劑；以及(c) 用於治療眼部疾病之治療劑，其中雙層膜包含至少一脂質且治療劑對脂質的莫耳比值等於或大於大約0.2。
根據另一實施例，係提供用於治療眼部疾病的方法，所述方法包含對所需的個體施予本文所描述的緩釋眼用藥物組合物。在一例示性實施例中，所述眼部疾病為AMD或糖尿病眼部疾病。
亦提供本文所描述的緩釋眼用藥物組合物在製造用於治療及/或預防性治療(prophylactic treatment) 眼部疾病之藥物的用途。
進一步提供一藥物用於治療眼部疾病，包含本文所描述的藥物組合物之有效劑量。
在本專利中所使用的用語「發明(invention)」、「該發明(the invention)」、「此發明(this invention)」以及「本發明(the present invention)」意於廣泛指的是本專利及下列的申請專利範圍的所有申請標的。包含這些用語的敘述應理解為不限制本文所描述的申請標的、或不限制下列申請專利範圍的含義或範疇。藉由本專利涵蓋的本發明之實施例係藉由下列申請專利範圍定義，而非此發明內容。此發明內容為本發明各種態樣的高層次概述(high-level overview)，並引導進一步描述於下列實施方式的段落中的部分概念。此發明內容不意於定義所請申請標的的關鍵或必要特徵，亦非意於用在單獨使用而定義所請申請標的的範疇。申請標的應藉由參考說明書全文、任何或所有圖式及各申請專利範圍合適的部分而理解。
可藉由參照說明書的其餘部分及圖式進一步理解本發明的本質及優點。
除非本文中另行明確地表示，否則如上及本揭露全文所採用的下列用語，「一(a)」、「一(an)」以及「該(the)」等單數型式包含複數型式。
本文的所有數字可被理解成藉由「大約(about)」修飾。如本文所用，用語「大約(about)」指的是特定值± 10%的範圍。
本文中，用語「有效劑量(effective amount)」指的是緩釋眼用藥物組合物用以減少眼部疾病(例如，老年性黃斑部病變或糖尿病眼部疾病)之症狀及病徵(signs)的劑量，所述症狀及病徵如視敏度、視野中的黑暗及模糊區域的改變、出現波浪或扭曲的直線、在低光源下閱讀或細節觀看困難及對眩光(glare)特別敏感。用語「有效劑量(effective amount)」及「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」可互換使用。
本文中，用語「治療(treating)」、「治療(treated)」或「治療(treatment)」包含預防(preventative) (例如，預防(prophylactic))、舒緩(palliative)及治療方法(curative methods)、用途或結果。用語「治療(treatment)」或「治療(treatments)」亦可指的是組合物或藥物。本案全文中，治療(by treating)意指如藉由所屬領域已知技術偵測之減輕或延緩一種或多種眼部疾病(例如，老年性黃斑部病變或糖尿病眼部疾病)的症狀或病徵、或完全改善(amelioration)眼部疾病的方法。所屬領域認定的方法可用於偵測老年性黃斑部病變或糖尿病眼部疾病及其症狀。這些方法包含但不限於視力測試、阿姆斯勒方格表測試(Amsler grid test)、散瞳/眼底檢查、光學同調斷層掃描(optical coherence tomography)測試及螢光血管攝影(fluorescein angiogram)。例如，當相較於個體治療前或控制個體，若在個體中的老年性黃斑部病變或糖尿病眼部疾病的一種或多種症狀減少大約1%，所揭露的方法被判斷為治療。因此，可以為減少大約1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%或任何在其之間減少的數值。
本文中，用語「老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration)」涵蓋不論已知或未知的各種病因及原因之老年性黃斑部病變的各種類型及子類型。
本文中，用語「糖尿病眼部疾病(diabetic eye disease)」涵蓋糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema)、白內障及青光眼或任何由糖尿病造成的眼部疾病。
如本文所用，用語「個體(subject)」可指患有或有發展眼部疾病風險之脊椎動物，包含老年性黃斑部病變及/或糖尿病眼部疾病，或視為需要眼部疾病治療之脊椎動物。個體包含所有恆溫動物，如哺乳動物、如靈長類動物且更佳為人類。非人類靈長類動物亦為個體。用語個體包含如貓、狗等的馴養動物、家畜(例如，牛、馬、豬、羊、山羊等)及實驗動物(例如，小鼠、兔、大鼠、沙鼠(gerbil)、豚鼠(guinea pig)等)。因此，本文涵蓋獸醫用途及醫藥劑型。
微脂體
如本文所用，用語「微脂體(liposome)」、「微脂體(liposomal)」及相關用語的特徵為藉由一或多層雙層膜形成的囊泡，將內部水性空間(interior aqueous space)與外部介質(outer medium) 隔離。在某些實施例中，微脂體的內部水性空間實質上不含中性脂質，如三磷酸脂(triglyceride)、非水(non-aqueous)相(油相)、水-油乳液或其它含有非水相的混合物。微脂體的非限制性實例包含小單層囊泡(small unilamellar vesicles，SUV)、大單層囊泡(large unilamellar vesicles，LUV)及多層囊泡(multilamellar vesicle，MLV)，其具有平均直徑範圍從50-500 nm、50-450 nm、50-400 nm、50-350 nm、50-300 nm、50-250 nm、50-200 nm、100-500 nm、100-450 nm、100-400 nm、100-350 nm、100-300 nm、100-250 nm或100-200 nm，且其皆能夠穿過無菌過濾器。
微脂體的雙層膜通常藉由至少一脂質形成，即，包含空間上分離之疏水域及親水域的合成或天然的兩性分子(amphiphilic molecules)。脂質的實例包含但不限於，如磷脂(phospholipids)、雙甘油酯(diglycerides)、二脂肪基醣脂(dialiphatic glycolipids)的雙脂鏈脂質(dialiphatic chain lipids)，如鞘磷脂(sphingomyelin)及鞘醣脂(glycosphingolipid)的單脂質及其組合物。根據本發明之磷脂的實例包含但不限於1,2-二月桂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dilauroyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn -甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn -glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二油醯基-sn -甘油-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoy1-sn -glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DMPG) 、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DPPG)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1-palmitoyl-2-stearoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DSPG)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) ，DOPG)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DMPS) 、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DSPS)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DMPA)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DSPA)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DOPA)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、N -(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(N -(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DPPE)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、N -(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(N -(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DSPE)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸肌醇(銨鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoinositol) (ammonium salt)，DSPI)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂醯膽鹼(L-α-phosphatidylcholine，EPC)及L-α-磷脂醯乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine，EPE)。在一些實施例中，脂質為一種或多種前述脂質的脂質混合物，或一種或多種前述脂質與一種或多種未列出的脂質、薄膜穩定劑(membrane stabilizer)或抗氧化劑的混合物。
在一些實施例中，脂質於雙層膜中的之莫耳百分比係等於或小於大約85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之間的任何值或範圍(例如，大約45-85%、大約45-80%、大約45-75%、大約45-70%、大約50-85%、大約50-80%、大約50-75%、大約50-70%、大約55-85%、大約55-80%、大約55-75%或大約55-70%)。
在一些實施例中，雙層膜之脂質包含第一脂質及第二脂質的混合物。在一些實施例中，第一脂質選自基本上由磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)、HSPC、DOPC、POPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其組合所組成之群組，而第二脂質選自基本上由磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG、DOPG及其組合所組成之群組。在另一實施例中，在雙層膜中第一脂質的莫耳百分比為大約84.9、84.3、84.1、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之間的任何值或範圍(例如，大約45-84.9%、大約45-80%、大約45-75%、大約45-70%、大約50-84.9%、大約50-80%、大約50-75%、大約50-70%或大約55-70%)，而雙層膜中的第二脂質的莫耳百分比為0.1至大約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7或在其之間的任何值或範圍(例如，大約0.1-20%、大約0.1-15%、大約0.1-10%、大約0.5-20%、大約0.5-15%、大約0.5-10%或大約0.5-7%)。
微脂體的雙層膜進一步包含小於大約55莫耳百分比的類固醇，較佳為膽固醇。在某些實施例中，雙層膜中的類固醇(如膽固醇)之莫耳%為大約15-55%、大約20-55%、大約25-55%、大約15-50%、大約20-50%、大約25-50%、大約15-45%、大約20-45%、大約25-45%、大約15-40%、大約20-40%或大約25-40%。
在一個例示性實施例中，雙層膜中脂質及膽固醇的莫耳%為大約45-85%：15-55%、45-80%：20-55%或50-85%：15-50%。在另一例示性實施例中，在雙層膜中第一脂質、第二脂質及膽固醇的莫耳%為大約45-84.9%：0.1%-20%：15-55%、50-80%：0.1-20%：15-50%或55-75%：0.5-20%：20-45%。
遠端裝載
如本文所用，用語「遠端裝載(remote loading)」為涉及藉由多原子離子梯度(polyatomic ion-gradient)將藥物從外部介質跨越微脂體的雙層膜傳輸至內部水性空間之程序的藥物裝載法。這些梯度藉由在微脂體的內部水性空間中包埋至少一多原子離子作為捕獲劑，並以例如，純水、蔗糖溶液(sucrose solution)或生理食鹽水等具有較低多原子離子濃度的額外介質藉由如管柱分離(column separation)、透析(dialysis) 或離心(centrifugation)等已知技術置換微脂體的外部介質而產生。在微脂體的內部水性空間及外部介質之間製造多原子離子梯度以將治療劑捕獲於微脂體的內部水性空間。作為捕獲劑之例示性多原子離子包含但不限於硫酸鹽(sulfate)、亞硫酸鹽(sulfite)、磷酸鹽(phosphate)、磷酸(hydrogen phosphate)、鉬酸鹽(molybdate)、碳酸鹽(carbonate)及硝酸鹽(nitrate)。例示性的捕獲劑包含但不限於硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)、鉬酸銨(ammonium molybdate)、蔗糖八硫酸酯銨(ammonium sucrose octasulfate)、蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate) 、硫酸葡聚醣(dextran sulfate)及其組合所組成之群組。
在一實施例中，蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為大約10至200 mM、大約50至大約150 mM。在另一實施例中，硫酸銨的濃度為大約100至600 mM、大約150至大約500 mM、大約200至大約400 mM。在又一實施例中，磷酸銨的濃度為大約100至大約600 mM、大約150至大約500 mM或大約200至大約400 mM。
根據本發明，包埋捕獲劑的微脂體可藉由任何已知或後來開發的技術製備。例如，可藉由將經選擇的脂質組成物與捕獲劑藉由水合脂膜(hydrated lipid film)、噴霧乾燥粉末或凍乾餅(lyophilized cake)直接形成MLV微脂體；藉由音振處理(sonication)、均質化(homogenization)、微射流作用(microfluidization)或擠壓(extrusion)將MLV微脂體依尺寸製作為SUV微脂體及LUV微脂體。
藥物組合物
本發明針對緩釋眼用藥物組合物，緩釋眼用藥物組合物包含：(a)至少一包含雙層膜的微脂體；(b)捕獲劑；以及(c) 用於治療眼部疾病之治療劑，其中雙層膜包含至少一脂質且治療劑對脂質的莫耳比值大於或等於0.2。在一些實施例中，治療劑對脂質的莫耳比值大於或等於0.2至小於大約20、小於大約15、小於大約10、小於大約5。
在一個實施例中，緩釋藥物組合物進一步包含至少一藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、載具(vehicle)、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合。在一個例示性實施例中，在藥物組合物中之雙層膜的重量百分比為大約0.1-15%；在藥物組合物中之捕獲劑的重量百分比為大約0.1-12%；以及在藥物組合物中之藥學上可接受的賦形劑(如蔗糖、組胺酸(histidine)、氯化鈉及超純水)、稀釋劑、載具、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合的重量百分比為大約75.0-99.9%。
在某些實施例中，用於治療眼部疾病的治療劑為小分子(例如，如皮質類固醇(corticosteroid)的抗發炎藥物或干擾VEGF或PDGF與其關聯受體之交互作用的小分子)或核酸(例如，結合至VEGF或PDGF的核酸)。在一實施例中，用於治療眼部疾病的治療劑為用於治療眼部疾病的受體酪胺酸激酶抑制劑。在另一實施例中，受體酪胺酸激酶抑制劑包含但不限於血管內皮生長因子(VEGF)受體酪胺酸激酶抑制劑或血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪胺酸激酶抑制劑。受體酪胺酸激酶抑制劑非限制性的實例包含舒尼替尼(sunitinib)、尼達尼布(nintedanib)、阿西替尼(axitinib)、伊馬替尼(imatinib)、蘭伐替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)及瑞格非尼(regorafenib)。本發明的眼用藥物組合物延長半衰期並維持治療劑在目標位置的治療濃度，因而保持治療效果並減少給藥頻率。
在一方面，眼用藥物組合物的緩釋曲線是由於高的藥物(或治療劑)包埋效率。藥物組合物的包埋效率為至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。
在另一方面，眼用藥物組合物的緩釋曲線是由於較高的藥物(或治療劑)對脂質莫耳比值。在例示性實施例中，用於治療眼部疾病的治療劑對一種或多種脂質的莫耳比值為大於或等於大約0.20、0.25、0.3、0.35，選擇性地從0.2至10、從0.2至5、從0.2至3、從0.2至2.5、從0.3至10、從0.3至5、從0.3至3、從0.3至2.5、從0.35至10、從0.35至5、從0.35至3或從0.35至2.5。
在又一方面，相較於用於治療眼部疾病之游離治療劑，在本文用於治療眼部疾病的治療劑於玻璃樣液中之半衰期延長至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。
本發明亦提供治療眼部疾病的方法，所述方法包含對所需的個體施予本文所描述的緩釋眼用藥物組合物之有效劑量，因而減輕在個體中的眼部疾病的症狀及/或病徵。所述眼部疾病非限制性的實例包含AMD及糖尿病眼部疾病。
在本發明的一方面，緩釋眼用藥物組合物係被配製成用於注射，如玻璃體內(intravitreal)之注射、脈絡膜上腔(suprachoroidal)給藥、下視網膜(sub-retinal)給藥或眼周(periocular)給藥。緩釋眼用藥物組合物亦配製成適合以滴眼液或軟膏之局部給藥。
本發明之緩釋眼用藥物組合物劑量可由所屬技術領域具有專業知識者根據實施例決定。涵蓋各在某些臨床環境中提供優勢的單劑量或多劑量形式。根據本發明，被施予之緩釋眼用藥物組合物的實際量可根據被治療的個體之年齡、體重、條件、任何存在的醫療條件，並取決於醫學專家之判斷。
在一實施例中，本文描述的緩釋眼用藥物組合物展現用於治療眼部疾病的治療劑之顯著延長釋放特性。例如，治療劑以減速或較慢的速率從緩釋眼用藥物組合物釋放，因而使治療位置的治療劑長時間維持在治療劑量，例如在玻璃樣液，至少168小時。這些緩釋眼用藥物組合物被開發以減少給藥頻率至每周、每兩周一次、每個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每五個月一次或每六個月一次。
實例
本發明之實施例藉由下列實例說明，其不應以任何方式解釋為對其範圍強加限制。相反地，應被清楚理解的是在不脫離本發明的精神下，所屬技術領域具有專業知識者在閱讀本文說明書之後，可採取各種其它實施例、修改及其等效物。除非另有指出，在下列實例中描述的研究中，將遵循習知程序。
實例1、製備含有捕獲劑之空的微脂體
空的微脂體藉由脂質膜水合擠壓法(lipid film hydration-extrusion method)或溶劑注入法(solvent injection method)製備。關於脂質膜水合擠壓法，將雙層膜成分(例如，莫耳百分比為66.7/33.3的DOPC/膽固醇)溶解於例如氯仿(chloroform)及二氯甲烷(dichloromethane)的有機溶劑中。藉由旋轉蒸發器(rotary evaporator)於真空下移除有機溶劑以形成薄脂質膜。乾燥脂質膜在高於轉移溫度(transition temperature)下以捕獲劑，硫酸銨(AS)，水合(hydrated) 30分鐘以形成MLV。亦可使用如磷酸銨(AP)或蔗糖八硫酸酯三乙銨(TEA-SOS)的其他捕獲劑。關於溶劑注入法，將雙層膜成分(例如，莫耳百分比為66.7/33.3的DOPC/膽固醇)溶解於有機溶劑中，然後注入攪拌中含有捕獲劑的水性溶液以形成MLV。擠壓(extrusion)後，藉由透析或透析過濾法(diafiltration)以9.4%蔗糖溶液或0.9% NaCl移除未包埋的捕獲劑，以在空的微脂體內部水相與外層水相之間製造一多原子離子梯度。
實例2、舒尼替尼微脂體配方的製備
將含有10.0 mg/mL舒尼替尼(LC Laboratories，美國)、空的微脂體(根據實例1製備，具20 mM脂質)及40 mM組胺酸緩衝液(pH 7)的反應混合物在40℃下培養15分鐘。藉由SephadexTM G-50細膠粒(fine gel) (GE Healthcare，美國)或透析袋(Spectrum Labs，美國)以9.4%蔗糖溶液分離未包埋的舒尼替尼而得到舒尼替尼微脂體配方。舒尼替尼微脂體配方中包埋的舒尼替尼濃度及脂質濃度使用紫外線/可見光(UV/Vis)分光光譜儀測量，以計算舒尼替尼微脂體配方的藥物對脂質莫耳比值(D/L)。
包埋效率由舒尼替尼微脂體配方之藥物對脂質莫耳比值(D/L)與反應混合物之標稱(nominal) D/L比較計算而得，標稱D/L係將初始加入的舒尼替尼的濃度除以初始加入的空的微脂體的脂質濃度而得。粒徑分布係藉由動態光散射儀(Zetasizer Nano-ZS90, Malvern)測量。
使用300 mM AS作為捕獲劑，舒尼替尼微脂體配方最終D/L為1.18、包埋效率為94.0%且微脂體的平均直徑為186.9 nm。
實例3、具各種脂質組成的舒尼替尼微脂體之製備
由各種雙層膜及各種捕獲劑組成的空的微脂體根據實例1中所提及的方法製備。根據實例2的程序將初始裝載濃度為4.0 mg/mL的舒尼替尼或舒尼替尼蘋果酸鹽與空的微脂體混合。表1顯示具不同雙層膜及捕獲劑的微脂體之藥物裝載特性
表1顯示具不同雙層膜及捕獲劑的眼用藥物組合物之藥物裝載特性
雙層膜(莫耳百分比) 捕獲劑 經純化的D/L (莫耳/莫耳) EE (%) 平均粒徑(nm)
HSPC/DSPE-PEG2000/膽固醇 (59.5/0.9/39.6) 300 mM AS 2.22 98.3 n.d.
DOPC/DOPG/膽固醇 (60/6.7/33.3) 300 mM AS 0.87 77.0 n.d.
DOPC/DOPG/膽固醇 (66/0.7/33.3) 300 mM AS 0.83 73.8 n.d.
HSPC/膽固醇 (60/40) 75 mM TEA-SOS 1.02 81.4 172.9
DPPC/DSPE-PEG2000/膽固醇 (66.4/0.7/32.9) 200 mM AP 0.82 82.0 170.1
EE，包埋效率(encapsulation efficiency)；n.d.，未定(not determined)。
實例4、各種受體酪胺酸激酶抑制劑微脂體配方的製備
本實例使用的酪胺酸激酶抑制劑包含阿西替尼(LC Laboratories, USA)及伊馬替尼甲磺酸鹽(Sigma-Aldrich, USA)。根據實例1製備空的微脂體並根據實例2中的裝載程序裝載藥物。對於阿西替尼裝載研究，將含有2 mg/mL阿西替尼、空的微脂體(具有300 mM AS)及50 mM檸檬酸鹽緩衝液(pH 4.0)的反應混合物在40℃下培養30分鐘。對於伊馬替尼裝載研究，將含有2 mg/mL伊馬替尼甲磺酸鹽、空的微脂體(具有300 mM AS)以及20 mM組胺酸緩衝液(pH 6.5)的反應混合物在25℃下培養30分鐘。藉由SephadexTM G-50細膠粒(GE Healthcare，美國)分離未包埋的藥物以得到受體酪胺酸激酶抑制劑微脂體配方。受體酪胺酸激酶抑制劑微脂體配方的D/L比值根據實例2中的步驟計算。表2顯示具不同雙層膜及受體酪胺酸激酶抑制劑之微脂體的藥物裝載特性。
表2、不同受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物裝載特性
雙層膜 (莫耳百分比) 受體酪胺酸激酶抑制劑 捕獲劑 經純化的D/L (莫耳/莫耳) EE (%)
POPC/膽固醇 (66.7/33.3) 阿西替尼 300 mM AS 0.37 71.0
DOPC/膽固醇 (66.7/33.3) 阿西替尼 300 mM AS 0.81 78.5
POPC/膽固醇 (66.7/33.3) 伊馬替尼 300 mM AS 0.90 66.6
DOPC/膽固醇 (66.7/33.3) 伊馬替尼 300 mM AS 1.24 91.3
EE，包埋效率。
實例5、舒尼替尼微脂體配方之延長的釋放特性
為設置體外釋放系統，將(a) 50 µL游離舒尼替尼、(b)根據實例2製備的50 µL舒尼替尼微脂體配方A (雙層膜由DOPC/膽固醇=66.7/33.3組成及300 mM AS)及(c)根據實例3製備的50 µL舒尼替尼微脂體配方B (雙層膜由HSPC/膽固醇=60/40組成及75 mM TEA-SOS)分別放入獨立的透析袋中。各透析袋含有950 µL的兔子玻璃樣液(Pel-Freez Biologicals, USA)且透析袋的兩端密封。各透析袋浸入於含有25 mL pH 7.4之PBS的50 mL離心管中，並於37±1℃水浴中培養168小時。在培養後選定的時間點(1、2、4、6、24、48、122、146及168小時)從各離心管內之25 mL PBS取樣0.5 mL等分試樣(aliquot)，並加入0.5 mL新鮮PBS補足取樣的等分試樣。使用高效液相層析儀(HPLC)測量等分試樣的藥物濃度，以建立微脂體組合物的體外釋放曲線(in vitro release profile)。
參照第1圖，舒尼替尼立即從游離舒尼替尼經透析袋釋放並在6小時後達到平穩狀態(plateau)，而少於20%的舒尼替尼在超過168小時的期間從舒尼替尼微脂體配方A經透析袋釋放，且少於10%的舒尼替尼在超過168小時的期間從舒尼替尼微脂體配方B經透析袋釋放。
無
第1圖顯示游離舒尼替尼、舒尼替尼微脂體配方A及B在兔子的玻璃樣液(vitreous humor)中之釋放圖譜的曲線圖。

Claims (16)

  1. 一種緩釋眼用藥物組合物，其包含：(a)至少一微脂體，其包含一雙層膜，該雙層膜包含一第一脂質、一第二脂質以及膽固醇的混合物，該第一脂質為磷脂醯膽鹼(PC)，該第二脂質為磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)及其組合所組成之群組；(b)一捕獲劑，選自由蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)、硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)及其組合所組成之群組；以及(c)一用於治療眼部疾病治療劑，該治療劑為受體酪胺酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor)，選自基本上由舒尼替尼(sunitinib)、尼達尼布(nintedanib)、阿西替尼(axitinib)、伊馬替尼(imatinib)、蘭伐替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)、瑞格非尼(regorafenib)及其組合所組成之群組，其中，該治療劑對該脂質的莫耳比值係大於0.7；該雙層膜中的第一脂質、第二脂質及膽固醇的莫耳%依序為大約45-84.9%、0.1%-15%、15-55%；以及該治療劑係包埋該微脂體中，其包埋效率大於65%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋眼用藥物組合物，其中該第一脂質選自基本上由氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼 (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)及其組合所組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋眼用藥物組合物，其中該第二脂質中，磷脂醯乙醇胺為N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(N-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DSPE)，而磷脂醯甘油為1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)，DOPG)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋眼用藥物組合物，其中該微脂體的平均粒徑係從50nm至500nm。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋眼用藥物組合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為10mM至200mM。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋眼用藥物組合物，其中硫酸銨的濃度為100mM至600mM。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之緩釋眼用藥物組合物，其中磷酸銨的濃度為100mM至600mM。
  8. 一種藥物組合物用於製備治療眼部疾病的藥物的用途，其包含：對所需的個體施予一緩釋眼用藥物組合物，該緩釋眼用藥物組合物包含：(a)至少一微脂體，其包含一雙層膜，該雙層膜包含一第一脂質、一第二脂質以及膽固醇的混合物，該第一脂質為磷脂醯膽鹼(PC)，該第二脂質為磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)及其組合所組成之群組； (b)一捕獲劑，選自由蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)、硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)及其組合所組成之群組；以及(c)一用於治療眼部疾病治療劑，該治療劑為受體酪胺酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor)，選自基本上由舒尼替尼(sunitinib)、尼達尼布(nintedanib)、阿西替尼(axitinib)、伊馬替尼(imatinib)、蘭伐替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)、瑞格非尼(regorafenib)及其組合所組成之群組，其中，該治療劑對該脂質的莫耳比值係大於0.7；該雙層膜中的第一脂質、第二脂質及膽固醇的莫耳%依序為大約45-84.9%、0.1%-15%、15-55%；以及該治療劑係包埋該微脂體中，其包埋效率大於65%。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該第一脂質選自基本上由氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)及其組合所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該第二脂質中，磷脂醯乙醇胺為N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(N-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DSPE)，而磷脂醯甘油為1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho- (1’-rac-glycerol)，DOPG)。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中相較於游離的該治療劑在該個體的玻璃樣液中，該治療劑在該個體的玻璃樣液中之半衰期係延長至少2倍。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該緩釋眼用藥物組合物之給藥係至少每週一次。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該緩釋眼用藥物組合物之給藥係藉由注射或局部給藥。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中注射包含玻璃體內(intravitreal)給藥、脈絡膜上腔(suprachoroidal)給藥、下視網膜(sub-retinal)給藥或眼周(periocular)給藥。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中局部給藥係藉由滴眼液或軟膏。
  16. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該眼部疾病為老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration)或糖尿病眼部疾病(diabetic eye disease)。
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