CN112654345A - 缓释眼用药物组合物及其用途 - Google Patents

缓释眼用药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112654345A
CN112654345A CN201980058490.1A CN201980058490A CN112654345A CN 112654345 A CN112654345 A CN 112654345A CN 201980058490 A CN201980058490 A CN 201980058490A CN 112654345 A CN112654345 A CN 112654345A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
ophthalmic pharmaceutical
release ophthalmic
therapeutic agent
lipid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980058490.1A
Other languages
English (en)
Inventor
洪基隆
高颢文
林宜谕
方玮炜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiwan Liposome Co Ltd
TLC Biopharmaceuticals Inc
Original Assignee
Taiwan Liposome Co Ltd
TLC Biopharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiwan Liposome Co Ltd, TLC Biopharmaceuticals Inc filed Critical Taiwan Liposome Co Ltd
Publication of CN112654345A publication Critical patent/CN112654345A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明关于一种具有高药物脂质比及高包埋效率的眼用药物组合物，所述眼用药物组合物包含至少一脂质体及用于治疗眼部疾病的治疗剂。本发明亦提供使用本文所揭露的眼用药物组合物用于治疗老年性黄斑变性或糖尿病眼部疾病的方法。

Description

缓释眼用药物组合物及其用途
本申请案主张2018年9月10日提交的美国专利申请号62/729,038的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明是针对一种使用至少一捕获剂的具有高药物脂质比(drug to lipidratio)及高药物包埋效率(encapsulation efficiency)的缓释眼用药物组合物。具有高药物脂质比、高包埋效率及缓慢释放特性的该眼用药物组合物可减少施予的频率、增加患者顺从性(patient compliance)及改善治疗效果(therapeutic outcome)。
背景技术
在超过60岁的人中，老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)为严重视力损失的主因。AMD可分为干性及湿性两种亚型。超过80％的病患为干性AMD，可能发展成湿性AMD并造成显著的视力损失。AMD的致病机制尚未明了且可能具有多种致病因素，包含基因缺陷、氧化压力、发炎、脂质及碳水化合物代谢及环境因子等。湿性AMD的病理学特征为由脉络膜微血管(choriocapillaris)经布鲁克氏膜(Bruch’s membrane)进入视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium)及感光体层(photoreceptor layer)的血管增生。近期研究建议通过玻璃体内(intravitreally)注射VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor)及/或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)及/或血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor)(PDGF)路径为AMD治疗策略的其中之一。在目标位置维持受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗浓度并最少化玻璃体内注射的频率是亟待解决的。
脂质体做为药物传递系统为一成功的技术，且已被广泛地用于各种药物的缓释配方的开发。药物装载至脂质体中可经被动地(passively)(在脂质体形成的期间包埋药物)或远端地(remotely)/主动地(actively)(在脂质体形成的期间制造跨膜(transmembrane)pH-或离子梯度，而后药物在脂质体形成后通过因梯度产生的驱动力装载)达成(美国专利号5,192,549及5,939,096)。虽然在文献中详细记载药物装载至脂质体的一般方法，仅有极少数的治疗剂得以高包埋效率的装载至脂质体中。各种因子能够影响脂质体的药物脂质比及包埋效率，其包含但不限于治疗剂的物理及化学特性，例如亲水性/疏水性特征、解离常数、溶解度及分配系数，脂质组成、捕获剂或反应溶剂的选择及粒径(Proc Natl Acad SciU S A.2014；111(6):2283-2288以及Drug Metab Dispos.2015；43(8):1236-45)。
对于具有高药物脂质比及高药物包埋效率以降低给药频率并改善治疗效果的缓释眼用配方仍存在未被满足的需求。本发明解决此需求以及其他需求。
发明内容
在一实施例中，提供缓释眼用药物组合物，所述缓释眼用药物组合物包含(a)至少一包含双层膜的脂质体；(b)捕获剂；以及(c)用于治疗眼部疾病的治疗剂，其中双层膜包含至少一脂质且治疗剂对脂质的摩尔比值等于或大于大约0.2。
根据另一实施例，系提供用于治疗眼部疾病的方法，所述方法包含对所需的个体施予本文所描述的缓释眼用药物组合物。在一例示性实施例中，所述眼部疾病为AMD或糖尿病眼部疾病。
亦提供本文所描述的缓释眼用药物组合物在制造用于治疗及/或预防性治疗(prophylactic treatment)眼部疾病的药物的用途。
进一步提供一药物用于治疗眼部疾病，包含本文所描述的药物组合物的有效剂量。
在本专利中所使用的用语“发明(invention)”、“该发明(the invention)”、“此发明(this invention)”以及“本发明(the present invention)”意于广泛指的是本专利及下列的权利要求的所有申请标的。包含这些用语的叙述应理解为不限制本文所描述的申请标的、或不限制下列权利要求的含义或范畴。通过本专利涵盖的本发明的实施例系通过下列权利要求定义，而非此发明内容。此发明内容为本发明各种态样的高层次概述(high-level overview)，并引导进一步描述于下列实施方式的段落中的部分概念。此发明内容不意于定义所请申请标的的关键或必要特征，亦非意于用在单独使用而定义所请申请标的的范畴。申请标的应通过参考说明书全文、任何或所有图式及各权利要求合适的部分而理解。
可通过参照说明书的其余部分及图式进一步理解本发明的本质及优点。
附图简述
第1图显示游离舒尼替尼、舒尼替尼脂质体配方A及B在兔子的玻璃体液(vitreoushumor)中的释放图谱的曲线图。
实施方式
除非本文中另行明确地表示，否则如上及本揭露全文所采用的下列用语，“一(a)”、“一(an)”以及“该(the)”等单数型式包含复数型式。
本文的所有数字可被理解成通过“大约(about)”修饰。如本文所用，用语“大约(about)”指的是特定值±10％的范围。
本文中，用语“有效剂量(effective amount)”指的是缓释眼用药物组合物用以减少眼部疾病(例如，老年性黄斑变性或糖尿病眼部疾病)的症状及病征(signs)的剂量，所述症状及病征如视敏度、视野中的黑暗及模糊区域的改变、出现波浪或扭曲的直线、在低光源下阅读或细节观看困难及对眩光(glare)特别敏感。用语“有效剂量(effective amount)”及“治疗有效剂量(therapeutically effective amount)”可互换使用。
本文中，用语“治疗(treating)”、“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包含预防(preventative)(例如，预防(prophylactic))、舒缓(palliative)及治疗方法(curativemethods)、用途或结果。用语“治疗(treatment)”或“治疗(treatments)”亦可指的是组合物或药物。本案全文中，治疗(by treating)意指如通过所属领域已知技术侦测的减轻或延缓一种或多种眼部疾病(例如，老年性黄斑变性或糖尿病眼部疾病)的症状或病征、或完全改善(amelioration)眼部疾病的方法。所属领域认定的方法可用于侦测老年性黄斑变性或糖尿病眼部疾病及其症状。这些方法包含但不限于视力测试、阿姆斯勒方格表测试(Amslergrid test)、散瞳/眼底检查、光学相干断层扫描(optical coherence tomography)测试及荧光血管摄影(fluorescein angiogram)。例如，当相较于个体治疗前或对照个体，若在个体中的老年性黄斑变性或糖尿病眼部疾病的一种或多种症状减少大约1％，所揭露的方法被判断为治疗。因此，可以为减少大约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100％或任何在其之间减少的数值。
本文中，用语“老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)”涵盖不论已知或未知的各种病因及原因的老年性黄斑变性的各种类型及子类型。
本文中，用语“糖尿病眼部疾病(diabetic eye disease)”涵盖糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema)、白内障及青光眼或任何由糖尿病造成的眼部疾病。
如本文所用，用语“个体(subject)”可指患有或有发展眼部疾病风险的脊椎动物，包含老年性黄斑变性及/或糖尿病眼部疾病，或视为需要眼部疾病治疗的脊椎动物。个体包含所有恒温动物，如哺乳动物、如灵长类动物且更佳为人类。非人类灵长类动物亦为个体。用语个体包含如猫、狗等的驯养动物、家畜(例如，牛、马、猪、羊、山羊等)及实验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、沙鼠(gerbil)、豚鼠(guinea pig)等)。因此，本文涵盖兽医用途及医药剂型。
脂质体
如本文所用，用语“脂质体(liposome)”、“脂质体(liposomal)”及相关用语的特征为通过一或多层双层膜形成的囊泡，将内部水性空间(interior aqueous space)与外部介质(outer medium)隔离。在某些实施例中，脂质体的内部水性空间实质上不含中性脂质，如甘油三酯(triglyceride)、非水(non-aqueous)相(油相)、水-油乳液或其它含有非水相的混合物。脂质体的非限制性实例包含小单层囊泡(small unilamellar vesicles，SUV)、大单层囊泡(large unilamellar vesicles，LUV)及多层囊泡(multilamellar vesicle，MLV)，其具有平均直径范围从50-500nm、50-450nm、50-400nm、50-350nm、50-300nm、50-250nm、50-200nm、100-500nm、100-450nm、100-400nm、100-350nm、100-300nm、100-250nm或100-200nm，且其皆能够穿过无菌过滤器。
脂质体的双层膜通常通过至少一脂质形成，即，包含空间上分离的疏水域及亲水域的合成或天然的两性分子(amphiphilic molecules)。脂质的实例包含但不限于，如磷脂(phospholipids)、甘油二酯(diglycerides)、二脂肪基糖脂(dialiphatic glycolipids)的双脂链脂质(dialiphatic chain lipids)，如鞘磷脂(sphingomyelin)及鞘糖脂(glycosphingolipid)的单脂质及其组合物。根据本发明的磷脂的实例包含但不限于1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1,2-dioleoy1-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenated soyphosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DMPG)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DPPG)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DSPG)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)，DOPG)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DMPS)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DSPS)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodiumsalt)，DMPA)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DSPA)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸(钠盐)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DOPA)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(N-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DPPE)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(N-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DSPE)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(铵盐)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸肌醇(铵盐)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoinositol)(ammonium salt)，DSPI)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(铵盐)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammonium salt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂酰胆碱(L-α-phosphatidylcholine，EPC)及L-α-磷脂酰乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine，EPE)。在一些实施例中，脂质为一种或多种前述脂质的脂质混合物，或一种或多种前述脂质与一种或多种未列出的脂质、薄膜稳定剂(membrane stabilizer)或抗氧化剂的混合物。
在一些实施例中，脂质于双层膜中的的摩尔百分比系等于或小于大约85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之间的任何值或范围(例如，大约45-85％、大约45-80％、大约45-75％、大约45-70％、大约50-85％、大约50-80％、大约50-75％、大约50-70％、大约55-85％、大约55-80％、大约55-75％或大约55-70％)。
在一些实施例中，双层膜的脂质包含第一脂质及第二脂质的混合物。在一些实施例中，第一脂质选自基本上由磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)、HSPC、DOPC、POPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其组合所组成的群组，而第二脂质选自基本上由磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG、DOPG及其组合所组成的群组。在另一实施例中，在双层膜中第一脂质的摩尔百分比为大约84.9、84.3、84.1、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之间的任何值或范围(例如，大约45-84.9％、大约45-80％、大约45-75％、大约45-70％、大约50-84.9％、大约50-80％、大约50-75％、大约50-70％或大约55-70％)，而双层膜中的第二脂质的摩尔百分比为0.1至大约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7或在其之间的任何值或范围(例如，大约0.1-20％、大约0.1-15％、大约0.1-10％、大约0.5-20％、大约0.5-15％、大约0.5-10％或大约0.5-7％)。
脂质体的双层膜进一步包含小于大约55摩尔百分比的类固醇，较佳为胆固醇。在某些实施例中，双层膜中的类固醇(如胆固醇)的摩尔％为大约15-55％、大约20-55％、大约25-55％、大约15-50％、大约20-50％、大约25-50％、大约15-45％、大约20-45％、大约25-45％、大约15-40％、大约20-40％或大约25-40％。
在一个例示性实施例中，双层膜中脂质及胆固醇的摩尔％为大约45-85％：15-55％、45-80％：20-55％或50-85％：15-50％。在另一例示性实施例中，在双层膜中第一脂质、第二脂质及胆固醇的摩尔％为大约45-84.9％：0.1％-20％：15-55％、50-80％：0.1-20％：15-50％或55-75％：0.5-20％：20-45％。
远端装载
如本文所用，用语“远端装载(remote loading)”为涉及通过多原子离子梯度(polyatomic ion-gradient)将药物从外部介质跨越脂质体的双层膜传输至内部水性空间的程序的药物装载法。这些梯度通过在脂质体的内部水性空间中包埋至少一多原子离子作为捕获剂，并以例如，纯水、蔗糖溶液(sucrose solution)或生理食盐水等具有较低多原子离子浓度的额外介质通过如管柱分离(column separation)、透析(dialysis)或离心(centrifugation)等已知技术置换脂质体的外部介质而产生。在脂质体的内部水性空间及外部介质之间制造多原子离子梯度以将治疗剂捕获于脂质体的内部水性空间。作为捕获剂的例示性多原子离子包含但不限于硫酸盐(sulfate)、亚硫酸盐(sulfite)、磷酸盐(phosphate)、磷酸氢盐(hydrogen phosphate)、钼酸盐(molybdate)、碳酸盐(carbonate)及硝酸盐(nitrate)。例示性的捕获剂包含但不限于硫酸铵(ammonium sulfate)、磷酸铵(ammonium phosphate)、钼酸铵(ammoniummolybdate)、蔗糖八硫酸酯铵(ammoniumsucrose octasulfate)、蔗糖八硫酸酯三乙铵(triethylammonium sucroseoctasulfate)、硫酸葡聚糖(dextran sulfate)及其组合所组成的群组。
在一实施例中，蔗糖八硫酸酯三乙铵的浓度为大约10至200mM、大约50至大约150mM。在另一实施例中，硫酸铵的浓度为大约100至600mM、大约150至大约500mM、大约200至大约400mM。在又一实施例中，磷酸铵的浓度为大约100至大约600mM、大约150至大约500mM或大约200至大约400mM。
根据本发明，包埋捕获剂的脂质体可通过任何已知或后来开发的技术制备。例如，可通过将经选择的脂质组成物与捕获剂通过水合脂膜(hydrated lipid film)、喷雾干燥粉末或冻干饼(lyophilized cake)直接形成MLV脂质体；通过音振处理(sonication)、均质化(homogenization)、微射流作用(microfluidization)或挤压(extrusion)将MLV脂质体依尺寸制作为SUV脂质体及LUV脂质体。
药物组合物
本发明针对缓释眼用药物组合物，缓释眼用药物组合物包含：(a)至少一包含双层膜的脂质体；(b)捕获剂；以及(c)用于治疗眼部疾病的治疗剂，其中双层膜包含至少一脂质且治疗剂对脂质的摩尔比值大于或等于0.2。在一些实施例中，治疗剂对脂质的摩尔比值大于或等于0.2至小于大约20、小于大约15、小于大约10、小于大约5。
在一个实施例中，缓释药物组合物进一步包含至少一药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载具(vehicle)、载体、用于活性成分的介质、防腐剂、冷冻保护剂或其组合。在一个例示性实施例中，在药物组合物中的双层膜的重量百分比为大约0.1-15％；在药物组合物中的捕获剂的重量百分比为大约0.1-12％；以及在药物组合物中的药学上可接受的赋形剂(如蔗糖、组氨酸(histidine)、氯化钠及超纯水)、稀释剂、载具、载体、用于活性成分的介质、防腐剂、冷冻保护剂或其组合的重量百分比为大约75.0-99.9％。
在某些实施例中，用于治疗眼部疾病的治疗剂为小分子(例如，如皮质类固醇(corticosteroid)的抗发炎药物或干扰VEGF或PDGF与其关联受体的交互作用的小分子)或核酸(例如，结合至VEGF或PDGF的核酸)。在一实施例中，用于治疗眼部疾病的治疗剂为用于治疗眼部疾病的受体酪氨酸激酶抑制剂。在另一实施例中，受体酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂或血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶抑制剂。受体酪氨酸激酶抑制剂非限制性的实例包含舒尼替尼(sunitinib)、尼达尼布(nintedanib)、阿西替尼(axitinib)、伊马替尼(imatinib)、兰伐替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)及瑞格非尼(regorafenib)。本发明的眼用药物组合物延长半衰期并维持治疗剂在目标位置的治疗浓度，因而保持治疗效果并减少给药频率。
在一方面，眼用药物组合物的缓释曲线是由于高的药物(或治疗剂)包埋效率。药物组合物的包埋效率为至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。
在另一方面，眼用药物组合物的缓释曲线是由于较高的药物(或治疗剂)对脂质摩尔比值。在例示性实施例中，用于治疗眼部疾病的治疗剂对一种或多种脂质的摩尔比值为大于或等于大约0.20、0.25、0.3、0.35，选择性地从0.2至10、从0.2至5、从0.2至3、从0.2至2.5、从0.3至10、从0.3至5、从0.3至3、从0.3至2.5、从0.35至10、从0.35至5、从0.35至3或从0.35至2.5。
在又一方面，相较于用于治疗眼部疾病的游离治疗剂，在本文用于治疗眼部疾病的治疗剂于玻璃体液中的半衰期延长至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。
本发明亦提供治疗眼部疾病的方法，所述方法包含对所需的个体施予本文所描述的缓释眼用药物组合物的有效剂量，因而减轻在个体中的眼部疾病的症状及/或病征。所述眼部疾病非限制性的实例包含AMD及糖尿病眼部疾病。
在本发明的一方面，缓释眼用药物组合物系被配制成用于注射，如玻璃体内(intravitreal)的注射、脉络膜上腔(suprachoroidal)给药、下视网膜(sub-retinal)给药或眼周(periocular)给药。缓释眼用药物组合物亦配制成适合以滴眼液或软膏的局部给药。
本发明的缓释眼用药物组合物剂量可由所属技术领域具有专业知识者根据实施例决定。涵盖各在某些临床环境中提供优势的单剂量或多剂量形式。根据本发明，被施予的缓释眼用药物组合物的实际量可根据被治疗的个体的年龄、体重、条件、任何存在的医疗条件，并取决于医学专家的判断。
在一实施例中，本文描述的缓释眼用药物组合物展现用于治疗眼部疾病的治疗剂的显著延长释放特性。例如，治疗剂以减速或较慢的速率从缓释眼用药物组合物释放，因而使治疗位置的治疗剂长时间维持在治疗剂量，例如在玻璃体液，至少168小时。这些缓释眼用药物组合物被开发以减少给药频率至每周、每两周一次、每个月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次。
实例
本发明的实施例通过下列实例说明，其不应以任何方式解释为对其范围强加限制。相反地，应被清楚理解的是在不脱离本发明的精神下，所属技术领域具有专业知识者在阅读本文说明书之后，可采取各种其它实施例、修改及其等效物。除非另有指出，在下列实例中描述的研究中，将遵循习知程序。
实例1、制备含有捕获剂的空的脂质体
空的脂质体通过脂质膜水合挤压法(lipid film hydration-extrusion method)或溶剂注入法(solvent injection method)制备。关于脂质膜水合挤压法，将双层膜成分(例如，摩尔百分比为66.7/33.3的DOPC/胆固醇)溶解于例如氯仿(chloroform)及二氯甲烷(dichloromethane)的有机溶剂中。通过旋转蒸发器(rotary evaporator)于真空下移除有机溶剂以形成薄脂质膜。干燥脂质膜在高于转移温度(transition temperature)下以捕获剂，硫酸铵(AS)，水合(hydrated)30分钟以形成MLV。亦可使用如磷酸铵(AP)或蔗糖八硫酸酯三乙铵(TEA-SOS)的其他捕获剂。关于溶剂注入法，将双层膜成分(例如，摩尔百分比为66.7/33.3的DOPC/胆固醇)溶解于有机溶剂中，然后注入搅拌中含有捕获剂的水性溶液以形成MLV。挤压(extrusion)后，通过透析或透析过滤法(diafiltration)以9.4％蔗糖溶液或0.9％NaCl移除未包埋的捕获剂，以在空的脂质体内部水相与外层水相之间制造一多原子离子梯度。
实例2、舒尼替尼脂质体配方的制备
将含有10.0mg/mL舒尼替尼(LC Laboratories，美国)、空的脂质体(根据实例1制备，具20mM脂质)及40mM组氨酸缓冲液(pH 7)的反应混合物在40℃下培养15分钟。通过SephadexTM G-50细胶粒(fine gel)(GE Healthcare，美国)或透析袋(Spectrum Labs，美国)以9.4％蔗糖溶液分离未包埋的舒尼替尼而得到舒尼替尼脂质体配方。舒尼替尼脂质体配方中包埋的舒尼替尼浓度及脂质浓度使用紫外线/可见光(UV/Vis)分光光谱仪测量，以计算舒尼替尼脂质体配方的药物对脂质摩尔比值(D/L)。
包埋效率由舒尼替尼脂质体配方的药物对脂质摩尔比值(D/L)与反应混合物的标称(nominal)D/L比较计算而得，标称D/L系将初始加入的舒尼替尼的浓度除以初始加入的空的脂质体的脂质浓度而得。粒径分布系通过动态光散射仪(Zetasizer Nano-ZS90,Malvern)测量。
使用300mM AS作为捕获剂，舒尼替尼脂质体配方最终D/L为1.18、包埋效率为94.0％且脂质体的平均直径为186.9nm。
实例3、具各种脂质组成的舒尼替尼脂质体的制备
由各种双层膜及各种捕获剂组成的空的脂质体根据实例1中所提及的方法制备。根据实例2的程序将初始装载浓度为4.0mg/mL的舒尼替尼或舒尼替尼苹果酸盐与空的脂质体混合。表1显示具不同双层膜及捕获剂的脂质体的药物装载特性
表1显示具不同双层膜及捕获剂的眼用药物组合物的药物装载特性
Figure BDA0002965500870000111
EE，包埋效率(encapsulation efficiency)；n.d.，未定(not determined)。
实例4、各种受体酪氨酸激酶抑制剂脂质体配方的制备
本实例使用的酪氨酸激酶抑制剂包含阿西替尼(LC Laboratories,USA)及伊马替尼甲磺酸盐(Sigma-Aldrich,USA)。根据实例1制备空的脂质体并根据实例2中的装载程序装载药物。对于阿西替尼装载研究，将含有2mg/mL阿西替尼、空的脂质体(具有300mM AS)及50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.0)的反应混合物在40℃下培养30分钟。对于伊马替尼装载研究，将含有2mg/mL伊马替尼甲磺酸盐、空的脂质体(具有300mM AS)以及20mM组氨酸缓冲液(pH6.5)的反应混合物在25℃下培养30分钟。通过SephadexTM G-50细胶粒(GE Healthcare，美国)分离未包埋的药物以得到受体酪氨酸激酶抑制剂脂质体配方。受体酪氨酸激酶抑制剂脂质体配方的D/L比值根据实例2中的步骤计算。表2显示具不同双层膜及受体酪氨酸激酶抑制剂的脂质体的药物装载特性。
表2、不同受体酪氨酸激酶抑制剂的药物装载特性
Figure BDA0002965500870000121
EE，包埋效率。
实例5、舒尼替尼脂质体配方的延长的释放特性
为设置体外释放系统，将(a)50μL游离舒尼替尼、(b)根据实例2制备的50μL舒尼替尼脂质体配方A(双层膜由DOPC/胆固醇＝66.7/33.3组成及300mM AS)及(c)根据实例3制备的50μL舒尼替尼脂质体配方B(双层膜由HSPC/胆固醇＝60/40组成及75mM TEA-SOS)分别放入独立的透析袋中。各透析袋含有950μL的兔子玻璃体液(Pel-Freez Biologicals,USA)且透析袋的两端密封。各透析袋浸入于含有25mL pH 7.4的PBS的50mL离心管中，并于37±1℃水浴中培养24小时。在培养后选定的时间点(1、2、4、6、24、48、122、146及168小时)从各离心管内的25mL PBS取样0.5mL等分试样(aliquot)，并加入0.5mL新鲜PBS补足取样的等分试样。使用高效液相层析仪(HPLC)测量等分试样的药物浓度，以建立脂质体组合物的体外释放曲线(in vitro release profile)。
参照第1图，舒尼替尼立即从游离舒尼替尼经透析袋释放并在6小时后达到平稳状态(plateau)，而少于20％的舒尼替尼在超过168小时的期间从舒尼替尼脂质体配方A经透析袋释放，且少于10％的舒尼替尼在超过168小时的期间从舒尼替尼脂质体配方B经透析袋释放。

Claims (18)

1.一种缓释眼用药物组合物，其包含：
(a)至少一脂质体，其包含双层膜，该双层膜包含至少一脂质；
(b)捕获剂；以及
(c)治疗剂，其用于治疗眼部疾病，
其中，该治疗剂对该脂质的摩尔比值等于或大于0.2。
2.如权利要求1所述的缓释眼用药物组合物，其中该脂质体的平均粒径系从大约50nm至500nm。
3.如权利要求1所述的缓释眼用药物组合物，其中该双层膜进一步包含胆固醇。
4.如权利要求3所述的缓释眼用药物组合物，其中在该双层膜中的该胆固醇的摩尔百分比为大约15％至大约55％。
5.如权利要求1所述的缓释眼用药物组合物，其中该捕获剂系选自由蔗糖八硫酸酯三乙铵(triethylammonium sucrose octasulfate)、硫酸铵(ammonium sulfate)、磷酸铵(ammonium phosphate)及其组合所组成的群组。
6.如权利要求5所述的缓释眼用药物组合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙铵的浓度为大约10mM至200mM。
7.如权利要求5所述的缓释眼用药物组合物，其中硫酸铵的浓度为大约100mM至600mM。
8.如权利要求5所述的缓释眼用药物组合物，其中磷酸铵的浓度为大约100mM至600mM。
9.如权利要求1所述的缓释眼用药物组合物，其中用于治疗眼部疾病的该治疗剂为受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor)。
10.如权利要求9所述的缓释眼用药物组合物，其中该受体酪氨酸激酶抑制剂选自基本上由舒尼替尼(sunitinib)、尼达尼布(nintedanib)、阿西替尼(axitinib)、伊马替尼(imatinib)、兰伐替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)、瑞格非尼(regorafenib)及其组合所组成的群组。
11.如权利要求1所述的缓释眼用药物组合物，其中用于治疗眼部疾病的该治疗剂系包埋在该脂质体中，其包埋效率大于50％。
12.一种治疗眼部疾病的方法，其包含：
对所需的个体施予缓释眼用医药组合物，该缓释眼用医药组合物包含：
(a)至少一脂质体，其包含双层膜，该双层膜包含至少一脂质；
(b)捕获剂；以及
(c)治疗剂，其用于治疗眼部疾病，
其中，该治疗剂对该脂质的摩尔比值系等于或大于0.2。
13.如权利要求12所述的方法，其中在该个体的玻璃体中该治疗剂的半衰期，相较于在该个体的玻璃体中的游离的该治疗剂延长至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。
14.如权利要求12所述的方法，其中该缓释眼用医药组合物的给药系至少每周一次、至少每两周一次、至少每个月一次或至少每三个月一次。
15.如权利要求12所述的方法，其中该缓释眼用医药组合物的给药系通过注射或局部给药。
16.如权利要求15所述的方法，其中注射包含玻璃体内(intravitreal)给药、脉络膜上腔(suprachoroidal)给药、下视网膜(sub-retinal)给药或眼周(periocular)给药。
17.如权利要求15所述的方法，其中局部给药系通过滴眼液或软膏。
18.如权利要求12所述的方法，其中该眼部疾病为老年性黄斑变性(age-relatedmacular degeneration)或糖尿病眼疾(diabetic eye disease)。
CN201980058490.1A 2018-09-10 2019-09-09 缓释眼用药物组合物及其用途 Pending CN112654345A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862729038P 2018-09-10 2018-09-10
US62/729,038 2018-09-10
PCT/US2019/050135 WO2020055713A1 (en) 2018-09-10 2019-09-09 Sustained-release ophthalmic pharmaceutical compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112654345A true CN112654345A (zh) 2021-04-13

Family

ID=69778306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980058490.1A Pending CN112654345A (zh) 2018-09-10 2019-09-09 缓释眼用药物组合物及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210275447A1 (zh)
EP (1) EP3849523A4 (zh)
JP (1) JP2021536474A (zh)
CN (1) CN112654345A (zh)
TW (1) TWI786328B (zh)
WO (1) WO2020055713A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070275048A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Taiwan Liposome Co. Ltd. Liposome composition for delivery of a therapeutic agent to eyes
CN102485212A (zh) * 2010-12-01 2012-06-06 沈阳药科大学 苹果酸舒尼替尼脂质体及其制备方法
CN108295072A (zh) * 2015-12-09 2018-07-20 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 尼达尼布防治眼部疾病的用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU754559B2 (en) * 1998-08-12 2002-11-21 New York University Liposomal bupivacaine compositions prepared using an ammonium sulfate gradient
US20080118500A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Taiwan Liposome Company Sustained releasing composition via local injection for treating eye diseases
CN101199505B (zh) * 2007-12-20 2012-05-23 沈阳药科大学 维拉帕米脂质体及其制备方法
CN101601654B (zh) * 2009-07-03 2010-08-18 王明 盐酸法舒地尔脂质体注射剂及其新应用
SG11201507110WA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Taiwan Liposome Co Ltd Engineering a control drug release profile via liposome composition in both aqueous andnon-aqueous compartments
US10004759B2 (en) * 2014-08-04 2018-06-26 Zoneone Pharma, Inc. Remote loading of sparingly water-soluble drugs into lipid vesicles
TWI664965B (zh) * 2015-06-22 2019-07-11 新源生物科技股份有限公司 酪胺酸激酶抑制劑之眼用調配物、其使用方法、及其製備方法
KR20240064009A (ko) * 2016-01-08 2024-05-10 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 화물 전달용 지질 2중층 코팅물을 가진 메조다공성 실리카 나노입자
CN106727325A (zh) * 2016-12-29 2017-05-31 青岛黄海制药有限责任公司 一种甲磺酸伊马替尼的脂质体制剂及其制备方法
EP3784213B1 (en) * 2018-04-23 2023-09-06 InspirMed Corp. Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases
US20210378961A1 (en) * 2018-07-24 2021-12-09 Taiwan Liposome Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical compositions comprising a therapeutic agent for treating dementia and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070275048A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Taiwan Liposome Co. Ltd. Liposome composition for delivery of a therapeutic agent to eyes
CN102485212A (zh) * 2010-12-01 2012-06-06 沈阳药科大学 苹果酸舒尼替尼脂质体及其制备方法
CN108295072A (zh) * 2015-12-09 2018-07-20 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 尼达尼布防治眼部疾病的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3849523A1 (en) 2021-07-21
JP2021536474A (ja) 2021-12-27
US20210275447A1 (en) 2021-09-09
EP3849523A4 (en) 2022-06-08
TWI786328B (zh) 2022-12-11
WO2020055713A1 (en) 2020-03-19
TW202023529A (zh) 2020-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10722466B2 (en) Liposomal formulation for use in the treatment of cancer
TWI776076B (zh) 含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途
KR20200044902A (ko) 서방형 마취제 조성물 및 이의 제조 방법
TWI767133B (zh) 含有治療憂鬱症或焦慮症之治療劑的緩釋組合物及其用途
TWI772664B (zh) 含有抗精神病藥物的緩釋藥物組合物及其用途
TWI755629B (zh) 含鎮靜藥物之緩釋藥物組合物及其用途
TWI786328B (zh) 緩釋眼用藥物組合物及其用途
TWI767149B (zh) 含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途
US20230059528A1 (en) Liposomal formulations of bcl inhibitors
US20230285293A1 (en) Pharmaceutical composition of intra-articular corticosteroid for pain control
JPH05501714A (ja) リポソーム組成物
AU2022312484A1 (en) Liposomal formulations of bcl inhibitors
CN113056259A (zh) 包含用于治疗因骨密度降低或软骨损失导致的疾病的治疗剂的缓释药物组合物及其用途
CN115666552A (zh) 含有乙二胺四乙酸或其盐的艾日布林或其可药用盐脂质体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40046575

Country of ref document: HK