TWI664965B - 酪胺酸激酶抑制劑之眼用調配物、其使用方法、及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種眼用調配物，其含有例如尼達尼布、阿西替尼、索拉非尼及帕唑帕尼之酪胺酸激酶抑制劑，該眼用調配物可含有酪胺酸激酶抑制劑之微米粒子或奈米粒子，本發明更揭露一種使用眼用調配物於治療眼表疾病(如翼狀贅肉，包括復發性翼狀贅肉及與翼狀贅肉相關聯的充血)的方法。
Description
本申請案根據美國法典第卅五卷第119條(e)款，主張2015年6月22日提出申請之第62/183,180號美國臨時申請案之優先權，其全文併於此以供參考。
本發明係關於一種眼用調配物，其係包含如尼達尼布(Nintedanib)、阿西替尼(Axitinib)及索拉非尼(Sorafenib)之酪胺酸激酶抑制劑，及使用此眼用調配物以治療眼表疾病。
眼用藥物通常係用於眼睛以治療眼睛之外部，以及經由角膜以提供眼內的治療。通常來說，大部分的眼部疾病係以溶液、懸浮液及凝膠形式之局部藥物應用進行治療。眼用的局部藥物傳遞系統應具備某些所需性質，例如活性醫藥能有良好之角膜及結膜的穿透能力、持久的角膜前停留時間、易於滴入、無刺激性，及高舒適度以減少流淚及反射性眨眼。其也應該具有適當的流變性質(Rheological properties)。
然而，由於眼睛內存在各種解剖及病理生理上的屏障，傳統的眼用劑型常面臨眼部生物可利用性不佳的問題。許多在治療眼部血管新生及與血管滲透性相關的疾病上被認為潛在有效的化合物經常難溶於水。傳統方法經常嘗試使用高濃度的共溶劑來溶解難溶解之藥物，但這卻造成毒性及眼部耐受性的問題。
此外，對於某些眼部病症，有效的局部治療仍待發展。例如，目前治療翼狀贅肉唯一核准的方法為手術。翼狀贅肉係源自眼睛結膜的肉質病變或肉質生長。由於手術對於病患屬於侵入性且在該病變蔓延至角膜並使視力模糊之前病患通常並無任何徵兆，因此病患經常得承受其眼睛的病變直到視力受損且需要手術。此外，在手術後有很高的病變復發機會，且需要額外的手術來移除復發的病變。
最近，酪胺酸激酶抑制劑，如阿西替尼、帕唑帕尼(Pazopanib)及索拉非尼，已被用作眼科應用。適合眼睛之局部應用的組合物，其包含這些化合物作為具有療效之活性成分已揭露於美國專利公開號2015/0164790、美國專利公開號2014/0235678、美國專利公開號2011/0142923、及美國專利公開號2015/0141448。PCT專利公開號2014/074823也揭露施用至眼睛的脈絡膜上腔(suprachoroidal space(SCS))的可注射組合物，其用於治療眼後部疾病及脈絡膜疾病；且Seo等人所著“Inhibition of Corneal Neovascularization in Rats by Systemic Administration of Sorafenib”Cornea(2012)31(8),907，其評
估在大鼠模式中口服索拉非尼對於角膜新生血管之效果。
儘管上述在眼用調配物領域中的進展，此領域仍然需要改良的調配物及治療眼睛疾病的方法，特別地是針對缺乏非侵入式習知替代方案的疾病(如翼狀贅肉)。用於眼科應用的調配物須能夠易於施用而不造成眼睛刺激，因而增加病患順服性(compliance)。該調配物也須將足以有效治療的活性藥劑濃度遞送至眼睛。
本發明藉由提供能有效治療眼部疾病(特別是眼表疾病，如翼狀贅肉)的創新眼用調配物來滿足此需求。本發明的眼用調配物能被局部施用、具良好耐受性且幾乎沒有毒性。
在一總體方面，本發明係關於一種眼用調配物，其係包含治療有效量的尼達尼布、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽，以及至少一醫藥上可接受的賦形劑。
在本發明的一個實施態樣中，該眼用調配物係包含尼達尼布。
在本發明的一個實施態樣中，該眼用調配物係包含尼達尼布乙磺酸鹽(Nintedanib ethanesulfonate)。
在本發明的一個實施態樣中，該眼用調配物更包含作為界面活性劑的泰洛沙泊(Tyloxapol)。
在本發明的一個實施態樣中，該眼用調配物係一種液態
懸浮液。
在本發明的一個實施態樣中，該眼用調配物係一種局部眼用組合物。
在本發明的特定的實施態樣中，眼用調配物係包含一治療有效量之酪胺酸激酶抑制劑的奈米化或微米化粒子及至少一醫藥上可接受的賦形劑，該酪胺酸激酶抑制劑係選自由以下所組成的群組：阿西替尼、尼達尼布、索拉非尼、帕唑帕尼、其前驅藥物及其醫藥上可接受的鹽。
在本發明的一個較佳的實施態樣中，該眼用調配物係包含尼達尼布或其醫藥上可接受的鹽之奈米化粒子。
在另一總體方面，本發明係關於一種治療有需求個體之眼表疾病的方法，該方法係包含將本發明之眼用調配物施用至該個體之眼睛。
在本發明的一個實施態樣中，該眼表疾病係與翼狀贅肉相關聯的充血、結膜翼狀贅肉或復發性翼狀贅肉。
在本發明的一個較佳的實施態樣中，該眼用調配物的施用係局部眼部施用。
且在又一總體方面，本發明係關於一種本發明之眼用調配物的製備方法，該方法包括將酪胺酸激酶抑制劑與至少一醫藥上可接受的賦形劑混合，其中該酪胺酸激酶抑制劑選自由以下所組成之群
組：阿西替尼、尼達尼布、索拉非尼、帕唑帕尼、其醫藥上可接受的前驅藥物、及其醫藥上可接受的鹽；且該方法較佳為更包括形成酪胺酸激酶抑制劑之微米粒子或奈米粒子，內含在本發明之眼用調配物。
本發明也係關於一種使用本發明眼用調配物製備治療眼表疾病之藥劑的用途。
本發明上述發明內容及接下來的實施方式應結合所附的圖式使閱讀時更清楚易懂。但是本發明應被理解為不限於該等圖式所繪示的特定實施態樣。
在圖式中：圖1A及1B係在紐西蘭白兔模式中，對角膜縫線所誘導(cornea suture-induced)的血管新生施用懸浮液載體，以每日三次(three times daily,TID)持續十四天的方式治療下，顯示角膜血管新生的代表性攝影圖像。圖1A顯示在第7天時有些微的血管新生。圖1B顯示在第14天時角膜的血管新生，其中箭頭係指向血管新生的區域。
圖2A及2B係在紐西蘭白兔模式中，角膜縫線所誘導的血管新生以癌思停(Avastin)治療下(在縫線置入後之第1天及第7天藉由結膜下注射將癌思停施用至該縫線置入之眼)，顯示角膜血管新生的代表性攝影圖像。圖2A及2B分別顯示在第7天及第14天幾乎沒有血管新生，圖2B中之箭頭係指向在眼睛上預期觀察到任何血管新生的區
域。
圖3A及3B係在紐西蘭白兔模式中，對角膜縫線所誘導的血管新生施用0.3%阿西替尼，以每日三次持續十四天的方式治療下，顯示角膜血管新生的代表性攝影圖像。圖3A及3B分別顯示在第7天及第14天皆沒有角膜血管新生。
圖4A及4B係在紐西蘭白兔模式中，對角膜縫線所誘導的血管新生施用0.3%尼達尼布乙磺酸鹽，以每日三次持續十四天的方式治療下，顯示角膜血管新生的代表性攝影圖像。圖4A及4B分別顯示在第7天及第14天皆沒有角膜血管新生。
圖5A及5B係在紐西蘭白兔模式中，對角膜縫線所誘導的血管新生施用0.3%索拉非尼，以每日三次持續十四天的方式治療下，顯示角膜血管新生的代表性攝影圖像。圖5A及5B分別顯示在第7天及第14天僅些微角膜血管新生，其中，圖5B中之箭頭係指向血管新生的區域；及
圖6係顯示不同界面活性劑對於尼達尼布粒徑分佈產生影響的分佈圖。
在先前技術及整篇說明書中引用或闡述許多出版品、文章、及專利，此等文獻之全文係各自併於此處以供參考。包括在本發明說明書中之文件、技術、材料、裝置、文章或諸如此類之討論係為
了提供本發明之內容。此等討論並非承認這些資料的任一部分將成為任何揭露或請求之發明的先前技術部分。
除非另外定義，此處所用之所有技術及科學術語與本發明所屬技術領域中一般知識者通常所了解之意義相同。否則，本說明書有加以定義之術語則具有根據本發明書所述之意義。本文所引用之所有專利、已公開專利申請案、及出版品係全文併於此處以供參考。須注意除非內文另外明確指出，否則本文及後述申請專利範圍所用之單數型式之「一」、「該」係包括複數型式。
本文中，術語「醫藥上可接受的鹽」為所述化合物的鹽，該等鹽施用於哺乳動物時係安全及有效的，並且能具備所需的生物活性。醫藥上可接受的鹽係包括，但不限於，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽(isonicotinate)、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、泛酸鹽(pantothenate)、酒石酸氫鹽(bitartrate)、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1,1'-伸甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。適合的鹼鹽包括，但不限於，鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽、鉍鹽及二乙醇胺鹽。醫藥上可
接受的鹽之綜述可參照Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66,1-19，其係併於此處以供參考。
本發明係關於一種眼用調配物及使用該眼用調配物以治療眼表疾病的方法。本文中之「眼用調配物」係指適合用於眼部施用(即，施用於眼睛)的任何醫藥組合物。雖然該眼用調配物可被調配成以其他施用途徑(如玻璃體內注射或結膜下注射)之組合物，該眼用調配物較佳地係適合於局部施用於眼睛。作為說明性及非限制性的例子，適合於局部施用的眼用調配物可以係各種形式，如液體(諸如懸浮液或溶液)、乳劑、軟膏、凝膠、凝膠形成之液體、含有微脂粒或微胞的懸浮液、噴霧調配物；乳化液；可進入到眼睛之下瞼溝(cul-de-sac)的易溶蝕或不易溶蝕的載劑。在本發明較佳的實施態樣中，該眼用調配物係一種液態懸浮液。
在本發明的一個實施態樣中，眼用調配物係包含一治療有效量的酪胺酸激酶抑制劑。術語「治療有效量」意指引發所需生物或臨床效果所需具療效之活性化合物的量。根據本發明的實施態樣，「治療有效量」係治療眼部失調症或病症(如，眼表疾病)所需要的酪胺酸激酶抑制劑的量。
本文中之術語「酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKi)」意指一具有療效之活性化合物，其具有能夠抑制一或多種酪胺酸激酶的活性，該一或多種酪胺酸激酶係例如：血小板衍生
生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、類Fms酪胺酸激酶-3(Fms-like tyrosine kinase-3,FLT3)。適合本發明使用的酪胺酸激酶抑制劑的例子包括，但不限於，尼達尼布、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼、其醫藥上可接受的前驅藥物及其醫藥上可接受的鹽。該酪胺酸激酶抑制劑較佳為尼達尼布或阿西替尼，且更佳為尼達尼布。尼達尼布的較佳醫藥上可接受的鹽包括尼達尼布乙磺酸鹽。尼達尼布、索拉非尼、阿西替尼及帕唑帕尼分別具有以下化學式(I)、(II)、(III)及(IV)。
在此也考慮了上述酪胺酸激酶抑制劑之前驅藥物，本文中之術語「前驅藥物」意指一化合物，其在體內中被轉換以產生化學
式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽。前驅藥物通常係在體內被轉換成生物活性化合物或藥物的藥物前驅物。體內的轉換可藉由各種機制發生，包括代謝及/或化學過程，該過程又包含，例如透過在血液中或目標組織(如，眼睛)中的水解(見，例如，Rautio等人，Nature Reviews 7,255-270(2008))。以下的文獻也提供了使用前驅藥物的討論：T.Higuchi及W.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.41，A.C.S.Symposium Series；Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；及M Barot等人，“ProDrug Strategies in Ocular Drug Delivery”Med Chem,8(4): 753-768,2012。
根據本發明實施態樣的前驅藥物的說明性例子，如果化學式(I)、(II)、(III)及(IV)之化合物併入胺官能基，則前驅藥物可以如以下方式形成：藉由以一官能基(例如，-C(O)R或-C(O)OR)來取代胺基、脲基(urea)或醯胺基上之一個氫原子；或者前驅藥物可以如以下方式形成：藉由以一至二個官能基(如，-C(O)R或-RR’，其中R及R’各自獨立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、或苯甲基)來取代磺醯胺基上之一或二個氫原子。另一替代方案為，-C(O)R可為天然的α-胺醯基或-C(OH)C(O)OY1，其中Y1係氫、(C1-C6)烷基、苯甲基、或-C(OY2)Y3；Y2係(C1-C4)烷基；Y3係(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺
基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷胺基烷基、或-C(Y4)Y5；Y4係氫或甲基；及Y5係單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷胺基嗎啉基、哌啶-1-基、或吡咯烷-1-基、及諸如此類。
酪胺酸激酶FGFR、PDGFR及VEGFR已被認為與原發性肺部纖維化有關。尼達尼布乙磺酸鹽在先前已被核准用於治療原發性肺部纖維化，並結合多烯紫杉醇(docetaxel)以治療局部晚期、轉移性或局部復發性非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。因此尼達尼布已在先前被用於腫瘤治療，且就本發明人所知，市場上或臨床試驗上並無含有尼達尼布的眼部用藥。
在本發明的一個實施態樣中，該酪胺酸激酶抑制劑為尼達尼布、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽，如尼達尼布乙磺酸鹽。
在本發明的另一個實施態樣中，該酪胺酸激酶抑制劑為阿西替尼、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明的另一個實施態樣中，該酪胺酸激酶抑制劑為索拉非尼、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明的另一個實施態樣中，該酪胺酸激酶抑制劑為帕唑帕尼、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽。
根據本發明的實施態樣，眼用調配物係包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑。可用的醫藥上可接受的賦形劑之例子包括，但不限於，界面活性劑、防腐劑、黏度調節劑、pH活性成分(如，pH調
節劑、緩衝劑等)、穩定劑及滲透壓調節劑(張力調節劑(tonicity adjuster))。
根據本發明，可用於眼用調配物之適合的界面活性劑包括，但不限於，泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯脫水山梨醇酯、丙二醇脂肪酸酯、脂肪酸、甘油基脂肪酸酯、α-生育酚聚乙烯乙二醇琥珀酸酯(α-tocopheryl polyethylene glycol succinate,TPGS)、聚乙氧烷基芳基醚聚合物、烷基芳基聚醚醇之聚合物及諸如此類。該界面活性劑較佳為聚山梨醇酯80(Tween 80)、聚山梨醇酯20(Tween 20)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泰洛沙泊。
在本發明的一個較佳實施態樣中，眼用調配物更包含作為界面活性劑的泰洛沙泊。
根據本發明，可用於眼用調配物的適合的黏度調節劑包括，但不限於，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose,HPC)、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose,CMC)、甲基纖維素(methylcellulose,MC)、羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose，HEC)、纖維素及其衍生物、聚卡波非(polycarbophil)、聚氧乙二醇(polyoxyethylene glycol,PEG)、玻尿酸(hyaluronic acid,HA)、澱粉酶及其衍生物、支鏈澱粉及其衍生物、葡聚糖和其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、
聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)及丙烯酸系聚合物(例如，聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸之衍生物(包括羥甲基甲基丙烯酸酯(hydroxylmethyl methacrylate,HEMA))、卡波姆(carbomer)或其混合物。
在一個較佳的實施態樣中，該黏度調節劑係選自由以下所組成之群組：羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、聚卡波非、聚氧乙二醇及玻尿酸。
在一個更佳的實施態樣中，該黏度調節劑為羥丙基甲基纖維素。
根據本發明，可用於眼用調配物的適合的pH活性成分(如，緩衝劑或pH調節劑)包括，但不限於，酸(如硼酸，檸檬酸，鹽酸，及其鹽)；鹼金屬鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、氫氧化鈉及磷酸鉀)。
根據本發明的實施態樣，眼用調配物的pH值可在約5.0至8.0，例如5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0。該pH值較佳地係在6.0及7.5之間。調整pH值可以控制眼用調配物中酪胺酸激酶抑制劑的粒徑分佈。調整pH值也可以提供活性成分的最佳化學穩定性。
根據本發明較佳的實施態樣，為了抵抗由於蒸發及/或疾病所導致眼淚的高滲透壓，眼用調配物的滲透壓相較於眼淚係等滲透壓或稍微低滲透壓的。舉例而言，本發明的等滲透壓或稍微低滲透
壓的眼用調配物之滲透壓可在約250至300毫滲透摩爾/公斤(mOsm/kg)。可使用滲透壓調節劑以將調配物的滲透壓調整至或接近250至350毫滲透摩爾/公斤。可使用的適合滲透壓調節劑包括，但不限於，離子型及非離子的滲透壓調節劑(如氯化鈉、氯化鉀、葡聚糖、環糊精、甘露醇、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、硼酸、硼砂及丙二醇及其組合)。
可用於本發明眼用調配物的防腐劑包括，但不限於，氯化芐二甲烴銨、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、十二烷基二甲基芐基溴化銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)、硫柳汞(thiomersal)、氯丁醇、苯甲醇、苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯及丙酯、氯己定二葡糖酸(chlorhexidine digluconate)、乙二胺四乙酸(EDTA)、聚季銨鹽(polyquad)、亞氯酸鈉(purite)、過硼酸鹽系防腐劑、其它汞化合物、鋅多元醇複合物或其混合物。
在本發明一個特定的實施態樣，該眼用調配物包含氯化芐二甲烴銨作為一防腐劑。氯化芐二甲烴銨較佳地係以約0.001至0.02%重量/體積的數量存在，例如0.001%、0.005%、0.01%或0.02%，以及最佳為約0.005%重量/體積。
根據本發明的實施態樣，眼用調配物中的酪胺酸激酶抑制劑之濃度範圍約為0.01%至約10%重量/體積，例如0.01%、0.03%、0.05%、0.1%、0.3%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。
如本文所使用，「酪胺酸激酶抑制劑之粒子」意指包含酪胺酸激酶抑制劑的粒子。本文中之「粒子」可為微滴(droplet)、囊泡(vesicle)、微脂粒(lipsome)、微胞(micelle)等。根據本發明之實施態樣，酪胺酸激酶抑制劑之粒子可選擇性地包含其他成分，例如磷酸膽鹼，脂肪酸甘油酯，乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)及聚乳酸(PLA)。
在本發明特定的實施態樣，眼用調配物係包含「微米化」、較佳為「奈米化」粒子，其包含酪胺酸激酶抑制劑，如尼達尼布、索拉非尼、阿西替尼或帕唑帕尼的奈米化或微米化粒子。
如本文所使用，術語「奈米化粒子(nanonized particle)」、「奈米尺寸的粒子(nano-sized particle)」、「奈米粒子(nanoparticle)」及「次微米粒子(sub-micron particle)」皆意指包含具有次微米範圍之平均粒徑的具有療效之活性化合物的粒子，且其尺寸範圍為約1奈米至約低於1000奈米，較佳為100奈米至900奈米，且更佳為約200奈米至約800奈米。術語「奈米化(nanonize)」意指將粒徑(particle size)(即，粒子的平均直徑)減小至奈米範圍的過程。
如本文所使用，術語「微米化粒子(micronized particle)」、「微米尺寸的粒子(micro-sized particle)」及「微米粒子(microparticle)」皆意指包含具有平均粒徑為約0.5微米至約1000微米、較佳為約0.5微米至約100微米，且更佳為約0.5微米至約10微米的具有療效之活性化合物的粒子。術語「微米化(micronize)」意指將粒
徑(即，粒子的平均直徑)減小至數個微米的範圍的過程，例如，1微米至約10微米的範圍。
在本發明的一個實施態樣中，眼用調配物係液態懸浮液。該液態懸浮液較佳為適合局部施用，且該液態懸浮液可為「奈米懸浮液(nanosuspension)」或「微米懸浮液(microsuspension)」。
如本文所使用，「奈米懸浮液」意指一種包含酪胺酸激酶抑制劑之粒子的懸浮液，其中，在懸浮液中至少多數作為奈米粒子之粒子係具有小於1微米之平均粒徑。奈米懸浮液也可具有一些平均粒徑大於1微米的粒子於懸浮液中。對於局部眼部使用的奈米懸浮液，D90粒徑為約1微米或小於1.5微米，且D50粒徑為小於1微米。液態懸浮液的D90粒徑係指在該懸浮液中90體積%的粒子均小於其最長尺寸，其測量是藉由熟習此項技術者所知之任何習知的粒徑測量技術所完成。液態懸浮液的D50粒徑係指在該懸浮液中50體積%的粒子均小於其最長尺寸，其測量是藉由熟習此項技術者所知之任何習知的粒徑測量技術所完成。因此，D50粒徑係測量粒徑之體積中數(volume median)，但其經常意指「平均(average)」或「平均(mean)」粒徑。用於測定粒徑的技術包括(但不限於)：沉降場流分離法(sedimentation field flow fractionation)、光子雙關頻譜法(photon correlation spectroscopy)、雷射光散射法(laser light scattering)及盤式離心法(disk centrifugation)。
如本文所使用，「微米懸浮液」意指一種包含酪胺酸激酶
抑制劑之粒子的懸浮液，其中，在懸浮液中至少多數作為微米粒子的粒子係具有為約1微米至1000微米之平均粒徑。微米懸浮液也可具有一些平均粒徑小於1微米的粒子於懸浮液中。對於局部眼部使用的微米懸浮液，D90粒徑為約小於20微米，且D50粒徑為約小於10微米。
在本發明的一個實施態樣中，眼用調配物係包含奈米粒子或微米粒子，該等粒子包含尼達尼布、或其前驅藥物、或其醫藥上可接受的鹽，如尼達尼布乙磺酸鹽。
在本發明的另一個實施態樣中，眼用調配物係包含奈米粒子或微米粒子，該等粒子包含阿西替尼、或其前驅藥物、或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明的另一個實施態樣中，眼用調配物係包含奈米粒子或微米粒子，該等粒子包含索拉非尼、或其前驅藥物、或其醫藥上可接受的鹽。
在本發明的另一個實施態樣中，眼用調配物係包含奈米粒子或微米粒子，該等粒子包含帕唑帕尼、或其前驅藥物、或其醫藥上可接受的鹽。
在一個較佳的實施態樣中，眼用調配物係包含奈米粒子，該奈米粒子包含具有D90粒徑小於1微米的酪胺酸激酶抑制劑。
液態介質可用於製備作為本發明眼用調配物之溶液、懸浮液及乳化液。例如，本文描述的酪胺酸激酶抑制劑或其奈米粒子可
在醫藥上可接受的液態介質(如水、有機溶劑、水與一或多種有機溶劑的混合物)或醫藥上可接受的油或脂肪中懸浮。液態介質可含有其他適合的醫藥添加物，包括，但不限於，熟習此項技術者所知之界面活性劑、防腐劑、黏度調節劑、pH調節劑、穩定劑及滲透壓調節劑。
包含用於本發明眼用調配物的酪胺酸激酶抑制劑之微米化或奈米化粒子可由熟習此項技術者所知之技術所製成。用於製備微米化或奈米化粒子之技術的例子包括，但不限於，研磨、均質化、沉澱、冷凍、模板乳化技術(template emulsion technique)、微脂粒形成法(liposome formation)、乳化、微乳化法、溶劑萃取/蒸發法，超臨界流體技術(supercritical fluid technology)、噴霧乾燥法、超聲波法或它們的任何組合。舉例而言，均質化及研磨法可與沉澱步驟併用，從而實現較小粒徑分佈的更小粒子。
在一個實施態樣中，包含酪胺酸激酶抑制劑的微米粒子或奈米粒子係藉由乾式或濕式研磨所製成。常用的研磨機例子係包含乾式研磨機，如噴射研磨機(jet mill)、傳統及行星式球研磨機、震動式棍研磨機、及槌子與刀研磨機。該等乾式研磨機係用於單獨研磨藥物以提供數微米直徑的粒子。然而，使用傳統乾式研磨法很難獲得較細微的粒子，特別是小於1微米直徑的次微米粒子。濕式研磨機已被進一步指出可用於進一步減小粒徑(可參考，例如，(Lachman等人，"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," Milling,45(1986))。對於
濕式研磨機，經常使用介質研磨機(media mill)(例如分別以多個球或珠作為研磨介質的行星式珠球研磨機)及無介質研磨機(medialess mill)(例如高壓均質機)。典型的濕式研磨法係包含以下步驟：將難溶解的化合物散布在液態分散介質中，接著在研磨介質存在的情況下藉由機械手段來獲得其中化合物之粒徑已減低至理想平均粒徑的分散液。該分散液介質可為，例如水、紅花油、乙醇、第三丁醇、甘油、聚乙二醇、己烷或乙二醇。化合物的粒徑可在至少一種介面穩定劑存在的情況下藉由研磨來減小。另一替代方案為化合物在研磨後可與一或多種介面穩定劑接觸。其他成分，如稀釋劑，可在粒徑減小的過程中被添加至含有該化合物及介面穩定劑的組合物中。分散液可連續地或以批次模式(batch mode)被製造。
在研磨過程中，可以採取分散研磨機的機械手段來減小粒徑。適合的分散研磨機包括球研磨機、磨碎機(attrition mill)、震動式研磨機，及如砂研磨機或珠研磨機的介質研磨機。使用介質研磨機較佳係因為需要在相對較短研磨時間來提供所需減低的粒徑。對於介質研磨機，混合物研磨前的明顯黏度(如，含有溶於水的活性醫藥成分及潤溼劑之混合物)較佳為在100至約1000厘泊之間。對於球研磨機，混合物研磨前的明顯黏度(如，含有溶於水的活性醫藥成分及潤溼劑之混合物)較佳地係在1至約100厘泊之間。這樣的範圍似乎是能幫助於在有效粒徑之減小與介質侵蝕之間得到最佳平衡，但絕非對其具有
限制性。任何其他由熟習此項技術者所知之機械手段可被用於減低粒徑。
在研磨過程中，可使用熟習此項技術者所知之任何材料以作為研磨介質來減低粒徑。例如，研磨介質係選自於硬質介質，較佳為球型或粒狀形式，且尺寸在0.01至3毫米，更佳為在0.01至小於1毫米的範圍內。對於精細的研磨，研磨介質之尺寸較佳為0.02至2毫米，且更佳為0.03至1毫米。這樣的研磨介質可以較短的處理時間提供用於本發明之粒子，且對於研磨設備所造成的磨損較少。研磨材料的非限制性例子包括：氧化鋯(zirconium oxide)(如，經鎂穩定的95%氧化鋯)、矽酸鋯、陶瓷、不銹鋼、鈦、鋁、釔(yttrium)及玻璃。研磨介質可含有由聚合物樹脂、玻璃、矽酸鋯或其他適合的材料製成的粒子，其形狀較佳為球形。另一替代方案為研磨介質可包含具有聚合物樹脂塗層黏附於其上之芯。
在研磨過程中，藉由研磨將粒徑減小之步驟後，可使用二次處理的傳統分離技術(如，簡單過濾、通過網狀過濾器或篩網的篩分，及諸如此類)將研磨介質從已研磨的奈米粒子中分離。也可採用其他分離技術，如離心。另一替代方案為在研磨過程中將粒徑減小後，可利用篩網移除研磨介質。
根據本發明的實施態樣，可使用沉澱法來形成適合用於本發明眼用調配物的酪胺酸激酶抑制劑之奈米粒子。沉澱法包括奈米
沉澱法。一般而言，奈米沉澱法係指先對大分子凝集成的小粒團進行成核作用，接著對所形成之核進行凝聚作用。一種可使用的奈米沉澱製程係奈米形變法(nanomorph)，其製程係藉由將酪胺酸激酶抑制劑溶解於溶劑中，以工業級規模使低水溶解度的分子從結晶狀態轉換成不定形的奈米粒子，並供給至混合室中以迅速地與活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient,API)的非溶劑混合，該非溶劑即為：API於其中溶解度不佳，或者API無法良好地溶解於其中之溶劑。另一種奈米沉澱的途徑係使用微射流反應器技術(MicroJet Reactor technology)，藉由該技術，酪胺酸激酶抑制劑與一或多種聚合物之有機溶液在一個充滿氣體的腔室中間與活性醫藥成分的非溶劑碰撞，該一或多種聚合物例如，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、聚卡波非、聚氧乙二醇及玻尿酸。結合了噴嘴的小直徑及高速率，能造成不溶反應產物非常快速且劇烈的混合及沉澱。注入氣體能將該分散液帶離反應腔室。雖然粒徑及粒徑分佈係視聚合物與化合物的去溶速度及沉澱動力學而定，藉由此方法可獲得小粒徑分佈的小粒子。
根據本發明，另一種形成奈米粒子的方法為模板乳化法(template emulsion)。模板乳化法產生具有控制粒徑分佈及快速溶解表現之奈米結構粒子。模板乳化法係包括：製備水包油乳化液，接著在包含所選酪胺酸激酶抑制劑及穩定劑的非水溶液中膨脹。然後去除溶劑及水。最後所得的胺酪酸激酶抑制劑的粒徑分佈通常係根據乳化
液微滴裝載胺酪酸激酶抑制劑前的尺寸，且可對乳化微滴尺寸進行最佳化以控制胺酪酸激酶抑制劑的粒徑分佈。此外，透過所選用的溶劑及穩定劑，可以不產生奧氏熟化(Oswald ripening)或抑制奧氏熟化來實現乳化液穩定性。藉由控制處理的條件，如乳化液微滴、溶劑及穩定劑的尺寸，可實現不同的粒子型態。
一種例示性均質化法，即，形成一種包含奈米粒子或微米粒子的懸浮液，較佳為形成一種包含奈米粒子的懸浮液，該均質化法包括將胺酪酸激酶抑制劑、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽的粒子分散於液態分散液介質中，接著進行均質化以減小粒徑至所需有效平均粒徑。特定地，在高壓均質化過程中，具有微米範圍粒徑的胺酪酸激酶抑制劑粒子之預懸浮液係通過一個非常小的均質機隙縫。如此當懸浮液離開隙縫且再次達到一般空氣壓力時，所產生之高紊流及高剪切的空蝕力(cavitation force)結合壓縮、加速、壓降及衝擊力，係高到足以將胺酪酸激酶抑制劑的微米粒子崩解成奈米粒子(Microfluidizer® processor,Microfluidics，美國)。均質化壓力及均質化循環之次數在最佳化的過程中係重要的參數，且熟悉此項技藝人士將能夠決定這些參數的最佳值，從而實現所需的結果。
在本發明其他的實施態樣中，一種眼用調配物係包含分散於含有生物黏附劑材料的組合物中之胺酪酸激酶抑制劑、或其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽的粒子。生物黏附劑材料可為陽離子生物
黏附劑或陰離子生物黏附劑。胺酪酸激酶抑制劑的粒子(如微米粒子或奈米粒子，且較佳為胺酪酸激酶抑制劑的奈米粒子)可與包含會與該粒子結合及/或塗覆該粒子的生物黏附劑的溶液接觸。在一些實施態樣中，具有一或多層生物黏附劑塗層的粒子可藉由層接層法(layer-by-layer method)來形成。在其他實施態樣，可在胺酪酸激酶抑制劑被包覆以形成粒子之前先由溶液中之生物黏附劑組裝中空基質。再藉由加入相反電荷聚合物而進一步穩定生物黏附劑塗層，其中該相反電荷聚合物會與生物黏附劑塗層形成堅固的靜電複合體。此使得在每一個奈米粒子的周邊出現非常薄但穩定的層或殼。此殼能防止粒子的附聚(agglomeration)，且可在奈米粒子的表面上輕易且重複地形成。
如本文所述，以生物黏附劑塗覆的粒子可具有任何適合的形狀及/或尺寸。在一些實施態樣中，被塗覆的粒子具有實質上與核相似的形狀。根據本發明的實施態樣，本文所述的被塗覆的粒子可為奈米粒子或微米粒子。
在特定實施態樣中，本文所述的胺酪酸激酶抑制劑的粒子，如奈米粒子或微米粒子，可進一步包含影響粒子界面電位的表面改質官能基(surface-altering moieties)及/或表面改質劑。可用於本發明的表面改質官能基及/或表面改質劑可包括，但不限於，玻尿酸、卡波姆、聚卡波非、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、氯化芐二甲烴銨、氯化苯甲十六烷胺、氯化本索寧、幾丁聚醣、油胺、及溴化十六烷基
三甲銨。舉例而言，被塗覆的粒子之界面電位可至少為約-100毫伏、至少約-75毫伏、至少約-50毫伏、至少約-30毫伏、至少約-20毫伏、至少約-10毫伏、至少約-5毫伏、至少約5毫伏、至少約10毫伏、至少約20毫伏、至少約30毫伏、至少約50毫伏、至少約為75毫伏或至少約100毫伏。被塗覆的粒子較佳為具有在約-30至30毫伏範圍內的界面電位，該範圍對於保持懸浮液穩定度而言係最佳範圍的界面電位。然而，也可能是其他的範圍。
根據本發明的實施態樣，生物黏附劑提供多項優點，例如，在特定區域內定位劑型、增加藥物的生物可利用性、促進其與表面的較長時間的接觸、及減少劑型使用頻率(dosage frequency)。在特定情況下，生物黏附劑可為可生物降解及/或可生物相容的聚合物，該聚合物包括，但不限於，玻尿酸、玻尿酸的衍生物及玻尿酸的鹽(如，交聯玻尿酸、玻尿酸鈉、及玻尿酸的陽離子衍生物)、明膠、硫酸軟骨素、膠原、交聯膠原、膠原衍生物(如，琥珀膠原或甲基化膠原)、幾丁聚醣、幾丁聚醣衍生物(如，甲基吡咯烷酮-幾丁聚醣)、幾丁質及其他糖胺聚醣、硬脂胺、油胺、聚乙烯亞胺(PEI)、聚-L-離胺酸(PLL)、陽離子脂質(如，N-(1-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基銨(DOTAP)氯化物及二油醯磷脂醯乙醇胺(DOPE)，及四級銨化合物及其衍生物，或其任何適合的組合。
本發明亦係關於一種本文所述眼用調配物之用途，該用
途係用於治療或預防眼部疾病，特別是眼表疾病。根據本發明的實施態樣，一種治療有需求個體之眼表疾病的方法係包含將本發明眼用調配物施用至該個體之眼睛。在本發明的方法中可使用任何於本文所述的眼用調配物。本發明的眼用調配物較佳為局部地施用至個體之眼睛。一般都認為本發明之眼用調配物在哺乳類動物內的藥物釋放、生物可利用性及/或順服性之性質係有利的，這使得該調配物適合用於治療眼部失調症，例如，眼表疾病。
本文所述之「個體」意指將被或已被根據本發明施實態樣之方法治療的任何動物，較佳係哺乳類，最佳係人類。本文中，術語「哺乳類」包括任意哺乳類。哺乳類的例子包括，但不限於，牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、非人類靈長類(NHP)(例如猴子或人猿)、人類等，且更佳係人類。
本文所述之「眼表疾病」意指眼睛表面的任何疾病，該表面係形成眼睛前部的外露層。本發明的方法可治療的眼表疾病之例子包括，但不限於，眼睛前部之血管新生(如，角膜炎、角膜移植或角膜成形術後續的角膜血管新生)；伴隨緩慢增生之結膜變性(瞼裂斑)；結膜乳頭狀瘤；由於缺氧所引起的角膜血管新生；充血；與翼狀贅肉相關聯的充血；甲狀腺亢進所誘導的眼睛充血；免疫或手術有關的乾眼症；新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)；眼癌；結膜翼狀贅肉；復發性翼狀贅肉；史蒂芬強森症候群；及麥粒腫。
在本發明較佳的實施態樣中，待治療的眼表疾病為與翼狀贅肉相關聯的充血、結膜翼狀贅肉、復發性翼狀贅肉或角膜血管新生。
翼狀贅肉係眼睛的一種病症，其係始發於結膜，在眼白上之血管、粉紅色、且肉質的生長，其生長可蔓延至角膜緣。該病變可能為任何形狀，但典型地為三角形或翅形。翼狀贅肉病變通常具有三個部分：帽部、頭部及本體/尾部。帽部係主要含有纖維母細胞且位於角膜上的平坦區；頭部係牢固地附著在角膜且位於帽部後方的血管區；及本體/尾部係在球結膜上方的移動區。病患通常在該病變在蔓延至角膜(可使視力模糊)之前係無症狀的。然而，在該疾病進展的早期，一些病患會感受到特定症狀，如，灼熱、眼睛內的粗糙感、或異物感。翼狀贅肉可為原發病變，或復發病變。復發病變係最初原發病變移除後(如，藉由手術移除)再發生的病變。復發翼狀贅肉意指已移除或是已治療最初或原發病變後，再度發生的翼狀贅肉病變。翼狀贅肉也可能與其他病症及副作用有關，如，充血。充血(發紅)通常意指增加的血液流向眼睛，而導致眼睛的發紅增加。充血可自行發生(原發)或其係與一或多個其他眼部疾病相關的症狀(次發)，如，翼狀贅肉。
本發明的其他實施態樣中，包含一治療有效量的尼達尼布的眼用調配物可藉由，例如，玻璃體內注射至眼睛之背/後部，以
用於治療其特徵在於血管新生、血管滲透性、水腫或發炎的其他眼睛疾病。這些眼科疾病包括，但不限於，眼部發炎及/或眼部血管新生，諸如，老年性黃斑部病變(aged-related macular degeneration,AMD)、增生性及非增生性糖尿病視網膜病變、脈絡膜血管新生、葡萄膜炎、虹膜紅變、及新生血管性青光眼。
本文中，術語「治療」意指將組合物施用至個體，以在個體中達到需要的治療或臨床效果。在一個實施態樣中，「治療」意指施用本發明眼用調配物以減低、緩和或減緩眼表疾病的進展或發展。在又一個實施態樣中，「治療」意指施用本發明眼用調配物以抑制或減低眼睛的角膜血管新生及/或細胞增生。在又另一個實施態樣中，「治療」意指施用本發明眼用調配物以減緩在角膜的血管新生的進展或發展(如，角膜血管新生)。
在本發明的特定的實施態樣中，如參照翼狀贅肉所用，術語「治療」意指防止復發病變的生長或減低這種病變的復發速度；減緩、延遲或防止病變從結膜蔓延至角膜區域；減低或緩和一或多個與翼狀贅肉相關的症狀(如，眼睛內的灼熱感或粗糙感)；角膜區域的病變消退；及/或減少、減緩或緩解與翼狀贅肉相關的次發病症(如，充血)。
根據本發明的實施態樣，眼用調配物可以熟習此項技術者所熟知之任何方法施用(如，局部施用、結膜下注射、或藉由如隱
形眼鏡的裝置進行眼部給藥)。在一個較佳的實施態樣，眼用調配物係藉由例如，眼藥水或藉由擦塗(swab)、或是戴上載有藥物的隱形眼鏡、或置於眼睛之下瞼溝的易溶蝕或不易溶蝕的插入物(insert)之方式局部施用。舉例來說，液態的奈米懸浮液可作為眼藥水施用。以眼藥水形式存在的奈米粒子可快速地進入角膜及結膜並與之結合，駐留在角膜及結膜的奈米粒子可貢獻在眼睛前段之眼組織達到主要的藥物濃度。眼用調配物可施用至眼睛的任何部分，較佳為施用至眼睛的表面以治療眼表疾病。
根據本發明實施態樣施用眼用調配物至個體的參數，例如給藥量、施用頻率、及施用時間長度，並不受任意特定方式所限定。該等參數之最佳值係視多種因子而定，例如待治療之個體、待治療之特定眼表疾病、疾病之嚴重性等，且本技術領域中具通常知識者可決定該等參數之最佳值，以達到所需治療或臨床結果。舉例而言，眼用調配物可一天施用一次、或一天施用多次(例如，兩次、三次、四次等)。一例示性及非限制性給藥方案係包含將眼用調配物作為眼藥水，以一天三次之頻率，持續一至二周施用。
本發明也係關於一種製備眼用調配物的方法，其包括一種製備本文所述的任何一種眼用調配物的方法。根據本發明的實施態樣，製備眼用調配物的方法係包含選擇性地形成酪胺酸激酶抑制劑之奈米粒子或微米粒子，及將該酪胺酸激酶抑制劑或其微米粒子或其奈
米粒子與至少一醫藥上可接受的賦形劑組合，其中該酪胺酸激酶抑制劑係選自由以下所組成之群組：阿西替尼、尼達尼布、索拉非尼、帕唑帕尼、其前驅藥物及其醫藥上可接受的鹽。
根據本發明的實施態樣，可在界面活性劑存在的情況下形成微米粒子或奈米粒子。可使用如本文所述的任何界面活性劑，包括，但不限於，聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泰洛沙泊，且較佳為泰洛沙泊。可使用如本文所述的任何方法來形成奈米粒子或微米粒子。較佳為使用研磨法，如，球研磨法。
以下本發明之實施例係為進一步說明本發明之本質。應了解以下實施例並非用以限制本發明，且本發明之保護範圍係由後附申請專利範圍來界定。
實施態樣1係一種眼用調配物，其係包含一治療有效量的尼達尼布、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽，以及至少一醫藥上可接受的賦形劑。
實施態樣2係根據實施態樣1之眼用調配物，其中該至少一醫藥上可接受的賦形劑係選自由以下所組成之群組：界面活性劑、防腐劑、黏度調節劑、pH調節劑、穩定劑及滲透壓調節劑。
實施態樣3係根據實施態樣2之眼用調配物，其中該界面活性劑係選自由以下所組成之群組：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、
泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泰洛沙泊。
實施態樣4係根據實施態樣3之眼用調配物，其中該界面活性劑係泰洛沙泊。
實施態樣5係根據實施態樣2之眼用調配物，其中該黏度調節劑係選自由以下所組成之群組：HPMC、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、聚卡波非、聚氧乙二醇(PEG)及玻尿酸或其鹽及衍生物。
實施態樣6係根據實施態樣1至5中任一者之眼用調配物，其中該眼用調配物係包含微米化粒子或奈米化粒子，該等粒子係包含尼達尼布、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽。
實施態樣7係根據實施態樣1至6中任一者之眼用調配物，其中該調配物係供局部眼部施用之液態懸浮液，較佳為奈米懸浮液。
實施態樣8係根據實施態樣1至7中任一者的眼用調配物，其中尼達尼布、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽之濃度為0.01%至10%(重量/體積)。
實施態樣9係一種眼用調配物，其係包含一治療有效量之微米化或奈米化粒子及至少一醫藥上可接受的賦形劑，該等粒子係包含選自由以下所組成群組之一酪胺酸激酶抑制劑：阿西替尼、尼達尼布、索拉非尼、帕唑帕尼、其前驅藥物及其醫藥上可接受的鹽。
實施態樣10係根據實施態樣9之眼用調配物，其中該酪
胺酸激酶抑制劑之濃度為0.01%至10%(重量/體積)。
實施態樣11係根據實施態樣9或10之眼用調配物，其中該調配物係供局部眼部施用之液態懸浮液，較佳為奈米懸浮液。
實施態樣12係一種治療一需求個體之眼表疾病的方法，該方法係包含將實施態樣1至11中任一者所述的眼用調配物施用至該個體之眼睛。
實施態樣13係根據實施態樣12的方法，其中該眼表疾病係選自由以下所組成之群組：眼睛前部之血管新生；角膜炎、角膜移植或角膜成形術後續的角膜血管新生；伴隨緩慢增生之結膜變性(瞼裂斑)；結膜乳頭狀瘤；由於缺氧所引起的角膜血管新生；充血；與翼狀贅肉相關聯的充血；甲狀腺亢進所誘導的眼睛充血；乾眼症(包括，但不限於，免疫、發炎或手術有關的乾眼症)；新生血管性青光眼(NVG)；眼癌；結膜翼狀贅肉；復發性翼狀贅肉；史蒂芬強森症候群；及麥粒腫。
實施態樣14係根據實施態樣13的方法，其中該眼表疾病係與翼狀贅肉相關聯的充血、結膜翼狀贅肉、或復發性翼狀贅肉。
實施態樣15係一種製備實施態樣1至11中任一者之眼用調配物的方法，其係包含選擇性地形成酪胺酸激酶抑制劑之微米粒子或奈米粒子，及將該酪胺酸激酶抑制劑或其微米粒子或其奈米粒子與至少一醫藥上可接受的賦形劑混合，其中該酪胺酸激酶抑制劑係選自
由以下所組成之群組：阿西替尼、尼達尼布、索拉非尼、帕唑帕尼、其前驅藥物及其醫藥上可接受的鹽。
實施態樣16係根據實施態樣15的方法，其中該微米粒子或奈米粒子係藉由研磨法所形成。
實施態樣17係根據實施態樣15或16的方法，其中該微米粒子或奈米粒子係在泰洛沙泊的存在下形成。
實施態樣18係根據實施態樣9至11之任一眼用調配物，其中該奈米粒子具有小於1微米之D90粒徑。
實施態樣19係根據實施態樣1至11之任一眼用調配物用於製備治療眼表疾病之藥劑的用途。
實施態樣20係根據實施態樣1至11之任一眼用調配物，其係用於治療眼表疾病。
實施態樣21係將尼達尼布、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽用於治療眼表疾病。
實施態樣22係一種使用尼達尼布、其前驅藥物或其醫藥上可接受的鹽用於製備治療眼表疾病之藥劑的用途。
實施態樣23係一種眼用調配物，其係包含：(a)一治療有效量的奈米粒子，該等粒子係包含濃度約0.1%至約10%(重量/體積)之尼達尼布或其醫藥上可接受的鹽；
(b)約0.01%至約0.3%的泰洛沙泊；及(c)約0.1%至1%的HPMC。其中該調配物係用於局部施用的液態懸浮液。
實施態樣24係根據實施態樣23的眼用調配物，其具有D10粒徑範圍約為0.1至0.5微米。
實施態樣25係根據實施態樣23或實施態樣24的眼用調配物，其具有D50粒徑範圍約為0.4至1.5微米。
實施態樣26係根據實施態樣23至25之任一眼用調配物，其具有D90粒徑範圍約為0.5至3.0微米。
實施態樣27係一種治療一需求個體之眼表疾病的方法，該方法係包含將根據實施態樣23至26之任一眼用調配物施用至該個體之眼睛。
實施態樣28係根據實施態樣27的方法，其中該眼表疾病係選自由以下所組成之群組：眼睛前部之血管新生；角膜炎、角膜移植或角膜成形術後續的角膜血管新生；伴隨緩慢增生之結膜變性(瞼裂斑)；結膜乳頭狀瘤；由於缺氧所引起的角膜血管新生；充血；與翼狀贅肉相關聯的充血；甲狀腺亢進所誘導的眼睛充血；乾眼症(包括，但不限於，免疫、發炎或手術有關的乾眼症)；新生血管性青光眼(NVG)；眼癌；結膜翼狀贅肉；復發性翼狀贅肉；史蒂芬強森症候群；及麥粒腫。
實施態樣29係根據實施態樣28的方法，其中該眼表疾病係與翼狀贅肉相關聯的充血、結膜翼狀贅肉、復發性翼狀贅肉或角膜血管新生。
實施例1：含有尼達尼布乙磺酸鹽之眼用懸浮液的製備
製備0.3%尼達尼布乙磺酸鹽之眼用懸浮液，其具有下表1所示之成分。
載體之製備
首先，將2%的羥丙基甲基纖維素(HPMC)儲備液與5X緩衝液混合，接著加入適量(QS)的純水以獲得具有最終濃度為1% HPMC儲備液及20%緩衝液的載體，用於配製眼用懸浮液。該HPMC儲備液及緩衝液係透過以下方式製備。
HPMC儲備液(2%)
200毫升HPMC之製備係按照以下步驟：
(1)將水(150毫升)加熱至約80℃(持續攪拌下)。
(2)將HPMC(4克)逐漸地加至水中(持續攪拌下)以形成HPMC溶液；
(3)混合HPMC溶液，直到HPMC充分地分散及懸浮；
(4)將HPMC溶液定量地轉移至200毫升之容量瓶中並加入純水至接近最終體積；
(5)將該容量瓶放置在水浴中並持續地攪拌以冷卻至室溫；及
(6)加入純水至200毫升之最終體積，並充分混合。
緩衝液(5X)之製備
200毫升之5X緩衝液之製備係按照以下步驟：(1)將磷酸氫二鈉七水合物(2.7毫克)、磷酸二氫鈉單水合物(0.3克)、氯化鈉(8.5克)、乙二胺四乙酸二鈉(1.0克)、聚山梨醇酯80(1.0克)、氯化芐二甲烴銨(0.050克)溶於180毫升之純水中；
(2)利用1N氫氧化鈉將pH值調整至7.4；(3)將該緩衝液轉移至200毫升之容量瓶；並(4)加入純水至200毫升之最終體積，及將緩衝液充分混合。
液態懸浮液之製備
接著，尼達尼布乙磺酸鹽之液態懸浮液(0.3%重量/重量)係按照以下步驟來製備：(1)將尼達尼布乙磺酸鹽(45.37毫克)及載體(14.97515克)秤入20毫升之閃爍小瓶中，加入攪拌子，並將該小瓶蓋緊；(2)將該小瓶用超音波渦旋約1分鐘；(3)將該小瓶震動約30秒以分散大的活性醫藥成分聚集物；(4)將該小瓶用超音波渦旋約1分鐘；(5)將該小瓶在磁力攪拌板上以高速混合5分鐘；(6)依照需要，重複步驟(3)至(5)，直到尼達尼布乙磺酸鹽已均勻地分散/懸浮且無可見的聚集物殘留(總混合及超音波時間估計約為1.25小時)；(7)將該小瓶在磁力攪拌器上額外混合10分鐘，以獲得含有0.3%尼達尼布乙磺酸鹽的眼用液態懸浮液。
懸浮液均勻性測試
0.3%尼達尼布乙磺酸鹽的液態懸浮液之懸浮液均勻性係利用高效能液相層析(HPLC)方法，按照下列設置及製劑所測定。
儀器設置：HPLC方法係利用一儀器以表2所顯示之參數來施行。
稀釋液之製備：將水與甲醇以1：1之體積比例混合製備稀釋液。對於1升稀釋液之製備，係將500毫升之水與500毫升之甲醇混合。
載體之製備：將載體(0.5克)稀釋在25毫升稀釋液中並混合均勻。
尼達尼布乙磺酸鹽之標準製備：將尼達尼布乙磺酸鹽
(50.33毫克)秤入50毫升的容量瓶中，將稀釋液(40毫升)加入，並將該混合物利用超音波處理至溶解。該混合物藉由稀釋液稀釋以獲得1.0066毫克/毫升之尼達尼布乙磺酸鹽標準儲備液。該標準儲備液進一步藉由稀釋液稀釋並充分混合以獲得0.0604毫克/毫升之尼達尼布乙磺酸鹽標準製備品。
樣品製備：將0.3%尼達尼布乙磺酸鹽之液態懸浮液(0.5克)秤入25毫升的容量瓶中，以稀釋液(20毫升)稀釋，並混合及超音波處理至溶解。該混合物進一步藉由稀釋液稀釋並混合均勻以獲得含有0.060毫克/毫升之尼達尼布乙磺酸鹽之樣品。
在該懸浮液製備後，置於室溫8小時(於工作台上持續混合)，接著在室溫下放置1小時(不混合)，之後立刻取出閃爍小瓶之頂部、中部及底部位置之樣品。藉由HPLC分析該樣品。總共測試9組樣品。
0.3%尼達尼布乙磺酸鹽懸浮液之懸浮液均勻性測試之結果顯示：在所有的時間點及在小瓶中的所有位置均具良好的懸浮液均勻性，且9組樣品之總體%相對標準偏差(% RSD)係低於2%。
粒徑分佈分析
0.3%尼達尼布乙磺酸鹽之眼用液態懸浮液之粒徑分析係利用雷射散射粒徑分佈分析儀(Laser Scattering Particle Size Distribution Analvzer)LA-950進行三重複之測試。結果示於下表3。
粒徑分佈分析測試之結果顯示：上述製備的0.3%尼達尼布乙磺酸鹽懸浮液之平均粒徑係在微米之範圍。
滲透壓及pH值
0.3%尼達尼布乙磺酸鹽懸浮液之滲透壓係進行三重複之測試且結果為325毫滲透摩爾/公斤(n=3)。pH值經測量為7.18。
實施例2：含有阿西替尼之眼用懸浮液之製備
製備為液態懸浮液形式之1%(重量/重量)阿西替尼眼用調配物。該阿西替尼液態懸浮液之成分與表1所顯示之成分相同，除了該懸浮液係含有1%阿西替尼而非含有0.3%之尼達尼布乙磺酸鹽。其載體也是如上述實施例1之方式來製備。
根據以下步驟配製該阿西替尼眼用懸浮液：(1)將阿西替尼(150.24毫克)及載體(14.8225克)秤入20毫升之閃爍小瓶中，加入攪拌子，並將該小瓶蓋緊；(2)將該小瓶用超音波渦旋約2分鐘；(3)將該小瓶搖動約30秒以分散阿西替尼之大聚集物；
(4)將該小瓶間歇地以超音波處理及渦旋1分鐘；(5)將該小瓶在磁力攪拌板上以高速混合5分鐘：(6)依照需要，重複步驟(3)至(5)，直到阿西替尼均勻地分散/懸浮且無可見的聚集物殘留(總混合及超音波時間估計約為0.5小時)；(7)將該小瓶在磁力攪拌器上額外混合10分鐘，以獲得含有1%阿西替尼的眼用液態懸浮液。
懸浮液均勻性測試
1%阿西替尼液態懸浮液之懸浮液均勻性係利用高效能液相層析(HPLC)方法按照下列設置及製劑來測定。
儀器設置：HPLC方法係利用表4所顯示之參數的儀器來進行。
稀釋液之製備：對於1升稀釋液之製備，係將650毫升之0.1%磷酸(~85%)與350毫升之水混合。
載體之製備：將載體(0.5克，如實施例1所述之方式製備)稀釋在25毫升的稀釋液中並混合均勻。
阿西替尼之標準製備：將阿西替尼(51.12毫克)與稀釋液(40毫升)混合並利用超音波處理至溶解。該混合物進一步用稀釋液稀釋以獲得具有最終濃度0.2045毫克/毫升之阿西替尼之標準製備品。
樣品製備：秤出1%之阿西替尼懸浮液製備品(0.5克)，以稀釋液(20毫升)稀釋，並以超音波處理至溶解。該混合物進一步藉由稀釋液稀釋並混合均勻以獲得約0.2毫克/毫升之阿西替尼樣品。
在該懸浮液製備後置於室溫8小時(於工作台上持續混合)，接著在室溫下放置1小時(不混合)，之後立刻取出閃爍小瓶之頂部、中部及底部位置之樣品。藉由HPLC分析該樣品。總共測試9組樣品。
1%阿西替尼懸浮液之懸浮液均勻性測試之結果顯示：其在所有的時間點及在小瓶中的所有位置均具良好的懸浮液均勻性，且9組樣品之總體%相對標準偏差(% RSD)係低於2%。
粒徑分佈分析
1%阿西替尼眼用液態懸浮液之粒徑分析係使用雷射散射粒徑分佈分析儀LA-950進行三重複之測試。結果示於表5。
粒徑分佈分析測試之結果顯示，上述製備的1%阿西替尼懸浮液之平均粒子直徑係在微米之範圍。特別地，該眼用懸浮液具有約1.6微米之D10粒徑、約4.0微米之D50粒徑及具有約8.0微米之D90粒徑。
滲透壓及pH值
1%阿西替尼懸浮液之滲透壓係經過三重複的測試，結果為307毫滲透摩爾/公斤(n=3)。pH值經測量為7.83。
實施例3：眼用懸浮液之眼部耐受性研究
將沒有可見的眼部缺陷之雄性荷蘭黑帶兔(3至4個月
大)之單雙側(雙眼)局部施用懸浮液後，進行眼部耐受性之評估以及眼部暴露之特徵分析。所有動物均在兩眼局部施用0.3%尼達尼布乙磺酸鹽微米懸浮液、0.3%索拉非尼甲苯磺酸鹽微米懸浮液或0.3%阿西替尼微米懸浮液。含有索拉非尼甲苯磺酸鹽之眼用懸浮液之製備係分別與實施例1及2所述之尼達尼布乙磺酸鹽微米懸浮液及阿西替尼微米懸浮液之製備方式相同。所有組別均在第一天、第二天及第三天以每日三次之頻率施用，而在第四天以每日一次之頻率施用。使用已校準過的正位移滴管將35微升/眼睛之劑量體積施用至每眼睛之眼球上。
給藥期間、給藥前及安樂死前進行臨床觀察。耐受性評估係在每次給藥後進行。眼部刺激測量係利用德萊茲計分系統(Draize scoring system)在下列時間點進行：第零天(給藥前)、第一天之第一次給藥及第三天之第一次給藥，及緊接第四天的最終時間點之前。
在研究過程中的所有觀察中，德萊茲計分系統均為0分，這與每日的觀察係一致的。測試的調配物均不造成任何衍生的眼部刺激。
在第四天最終給藥的約兩小時後，將兔子經由過量巴比妥安樂死，接著取樣及解剖雙眼以收集眼房水、結膜及角膜。收集後，將組織秤重並在乾冰上進行急凍，並放置在-80℃之冰箱中，直到進
行分析。在最終時間點收集的結膜、角膜及眼房水之尼達尼布乙磺酸鹽、索拉非尼甲苯磺酸鹽及阿西替尼之濃度係利用合格的LC-MS/MS法進行定量。結果顯示於表6。
施用含有0.3%(重量/重量)之尼達尼布乙磺酸鹽眼用懸浮液後，在結膜及角膜中，觀察到最高濃度分別為5260奈克/克及3910奈克/克。施用0.3%(重量/重量)之阿西替尼後，在眼房水之最高濃度為15.4奈克/毫升。
整體而言，所有測試的化合物在局部眼部給藥三天(每日三次)後，均顯示良好的耐受性。至於組織濃度，局部眼部給予0.3%(重量/重量)之尼達尼布乙磺酸鹽後，在結膜、角膜有最高的濃度，
而給予0.3%(重量/重量)之阿西替尼後，在眼房水有最高的濃度。
實施例4：動物模式中眼用懸浮液在角膜縫線所誘導血管新生之局部功效
此研究的目的係測定兔子模式中本發明眼用懸浮液之局部施用(眼藥水)是否會減少角膜縫線所誘導血管新生之血管新生(Campos-Mollo等人，“New Corneal Neovascularization Model in Rabbits for Angiogenesis Research”Ophthalmic Res.(2010)45,135-141)。
在這項研究中，選用約五個月大且沒有可見的眼部缺陷跡象的紐西蘭白兔。縫線之置入係在第一天進行。手術前，利用散瞳劑(1%之托平卡胺)擴張每隻動物的右眼，並利用約10毫升之氯化芐二甲烴銨(ZephiranTM)(其在無菌水，U.S.P.，中稀釋至1：10000(體積/體積))沖洗結膜。生理食鹽水(0.9%)也與氯化芐二甲烴銨一起用來沖洗眼睛。動物在手術期間用異氟醚/氧氣麻醉。依照需要，眼睛的保濕係藉由生理食鹽水之沖洗來維持。手術係在解剖或手術顯微鏡下進行。利用開瞼器將右眼之角膜露出。在外科醫生認為有需要時，適當地標記角膜中央區域。將9.0之絲縫線於距離角膜緣約1毫米以二次基質穿刺(stromal incursion)之方式置入每隻動物之右眼中。縫線置入之外部點係選在靠近角膜緣(1至2毫米)之處，且內部縫線點係選在與角膜緣距離相等之靠近角膜中央處，以獲得標準化的血管
生成反應。左眼則並沒有置入縫線。
此實驗之設計顯示於下列表7：
對於癌思停對照組(5毫克)，在第1天及第7天時藉由結膜下注射將製劑調配物施用至每動物之縫線置入的右眼，以製劑體積200微升在縫線置入後隨即施用。對於懸浮液載體、0.3%阿西替尼、0.3%尼達尼布乙磺酸鹽、或0.3%索拉非尼甲苯磺酸鹽的組別，則以每日三次的頻率給予製劑調配物，持續14天。製劑調配物係使用校準過的正位移微量滴管(以確保與結膜的接觸)，藉由局部眼部滴入(至上角膜表面)，以間隔六小時±30分鐘施用。劑量體積為每劑一滴(35微升)。給藥後，將上眼瞼及下眼瞼輕輕地接觸在一起來避免製劑滴出的損失並使製劑分佈至整個眼睛。
眼部影像及血管新生之評估係在治療前、第7天及第14天各執行一次。將氯胺酮(Ketamine)(15毫克/公斤)及右美托咪啶
(Dexmedetomidine)(0.25毫克/公斤)之前麻醉劑混合物透過皮下施用，且該動物在手術過程前及期間維持在異氟醚/氧氣之混合的氣體中。角膜影像仍係從雙眼(自每眼的中央、或鼻或側頭骨)拍攝。將影像進行定性及定量的評估，以評定角膜血管新生(corneal neovascularization,CNV)的程度，並測定受CNV影響的區域。對於每張選出的影像，利用數位測微器(以毫米為單位)測量血管侵入之長度(從角膜緣測量至CNV所侵入的遠端)。定性評估係包括角膜周圍之百分比估計值(依需要使用多張影像)、及血管分支。
在第7天及第14天在給予懸浮液載體的動物之右眼發現CNV之情形，其血管新生長度平均為1至2.7毫米，且最多影響50%之角膜周圍，且血管有輕度至中度的分支(見圖1A及1B)。相反地，給予5毫克之癌思停/眼的組別中，在一些動物觀察到極少或無角膜血管新生(見圖2A及2B)。值得注意地，以癌思停治療的動物，在第14天時觀察到極少的角膜血管新生(~0.5至1.1毫米)，其環繞約20%至30%之間的角膜周圍(圖2B)。
第7天時，給予阿西替尼或尼達尼布乙磺酸鹽之動物中無發現角膜血管新生(見圖3A及圖4A)。在這些組別中，血管長度大約係0.5毫米，且大約覆蓋了20%之角膜周圍並具有非常些微至中度的血管分支。在第7天時，以尼達尼布乙磺酸鹽治療的組別與給予癌思停的組別係不相上下的。到了第14天時，觀察到施用尼達尼布乙磺酸
鹽的組別之血管具有稀少及無分支的特徵(圖4B)。在第15天時，若比較血管長度、表面區域及血管分支，給予尼達尼布乙磺酸鹽的組別相較於給予癌思停的組別係稍微更有效的。在第7天及第14天時，發現以索拉非尼甲苯磺酸鹽治療的動物具有些微的角膜血管新生(圖5A及圖5B)，且該組別相較於癌思停控制組，在第14天時具有增加的角膜血管新生長度及區域。結果也顯示於下列表8。
在研究過程中，沒有發現到與所進行處理相關的臨床表徵。但發現到一些眼部相關的臨床表徵，如，眼睛分泌物、部分閉合的眼睛、發紅，但發現到的該等情況似乎是偶發且不與該處理有特別關聯的。
上述研究的結果顯示，含有尼達尼布乙磺酸鹽及阿西替
尼的眼用懸浮液調配物具良好的耐受性且能有效預防或減緩CNV的進展。該結果也顯示尼達尼布乙磺酸鹽係更有效的，或是可說與癌思停在預防或減緩CNV進展的效果係不相上下的。
實施例5：含有尼達尼布之眼用奈米懸浮液的製備
製備含有尼達尼布奈米粒子之液態懸浮液形式的眼用調配物。
在室溫下，尼達尼布(4.0克)在200毫升之0.2%泰洛沙泊溶液中藉由攪拌而被分散及混合。接著，尼達尼布及泰洛沙泊之混合物在NETZSCH® MINICER之160毫升之腔室中與200微米氧化鋯研磨珠一起研磨。調整研磨速度及時間以改變調配物組合物的特定特性，如，粒徑分佈。使用的示例性速度及時間係3000rpm進行20分鐘。研磨後，評估尼達尼布粒子之粒徑分佈。根據上述球研磨法製造的一示例性尼達尼布奈米懸浮液之粒徑及組合物係示於表9。
化學穩定性測試
奈米懸浮液之化學穩定性及調配物穩定性對於維持調配物特性及所需藥理作用係重要的。奈米懸浮液係在不同儲存條件下(包括不同儲存時間及儲存溫度下)監測。特別地，奈米懸浮液係在室溫、40℃及60℃儲存歷時20天後及30天後被測試。儲存在室溫、40℃及60℃歷時20天及30天後，在所有被測試的樣品中皆偵測到一些雜質，此數值相似於最初測試數值。
界面活性劑對粒徑的影響
包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188(Pluronic® F-68)及泰洛沙泊等不同的界面活性劑在球研磨法中的潤濕能力也被測試。根據表10顯示之結果，於奈米懸浮液中加入泰洛沙泊會減低D90粒徑至奈米範圍，如，1微米以下，反觀其他測試之界面活性劑，其D90粒徑係大於1微米。界面活性劑對於奈米懸浮液之粒徑之穩定性之效果也在儲存於室溫、40℃及60℃歷時20天及30天後進行評估。該結果顯示於表10。
如上方表10顯示，特別地，含有泰洛沙泊的調配物4在所有測試之溫度下儲存20天及30天後的粒徑僅增加一些或沒有增加。
懸浮劑對於奈米懸浮液內的粒徑穩定性的效果
評估作為懸浮劑之聚合物(包括羧甲纖維素鈉(CMC-Na 7L2P，MW 49000)及羥丙基甲基纖維素(HPMC E4M，MW 86000))在奈米懸浮液中對於粒徑穩定性的效果。奈米懸浮液的粒徑在儲存於4℃、室溫、40℃及60℃歷時7天、14天及28天後進行測量。如下方表11所顯示，含有HPMC(調配物1)的奈米懸浮液中之粒徑僅增加一些或沒有增加。
pH值對於奈米懸浮液內的粒徑穩定性之效果
尼達尼布的水溶解度會隨著調配物之pH值而有所變化，進而造成粒徑的後續變化。因此，將不同pH值的奈米懸浮液之粒徑穩定性進行評估。調配物的pH值在測量最初懸浮液之粒徑前先調整至指示值。對於pH值5.8、6.5、7.0及7.4的調配物之結果顯示在表12。
結果顯示，當在pH值高於5.8，例如在pH值6.5、7.0及7.4時，粒徑在28天後仍保持穩定。
奈米懸浮液之同質性
為了測定奈米懸浮液的同質性，將含有各種界面活性劑或是在不同pH值下(如以下列表13所顯示)之尼達尼布奈米懸浮液放置1小時，接著藉由手搖動10次(幅度：10公分)。搖動後，樣品從奈米懸浮液的頂部、中部及底部取出並進行尼達尼布含量的分析。該結果在表13表列在「第1小時的同質性」中，可看出其在重新懸浮後顯示良好的懸浮同質性。
雖然已詳述本發明細節，且參照其特定實施態樣，然而對本技術領域中具通常知識者而言，在不背離其精神與範圍下可在其中作多種變化及修飾。
Claims (6)
- 一種供局部眼部施用的液態懸浮液，其係包含一治療有效量之奈米化的粒子及醫藥上可接受的賦形劑，其中該等粒子係包含選自由以下所組成群組之一酪胺酸激酶抑制劑：阿西替尼(Axitinib)、尼達尼布(Nintedanib)、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)及其醫藥上可接受的鹽，且其中該醫藥上可接受的賦形劑係由界面活性劑、黏度調節劑、pH調節劑、以及以下之至少一者所組成：防腐劑、穩定劑及滲透壓調節劑，其中該界面活性劑的濃度為0.01%至0.3%(重量/體積)，且該黏度調節劑係選自由以下所組成之群組：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、卡波姆(Carbomer)、聚卡波非(Polycarbophil)、聚氧乙二醇(Polyoxyethylene glycol，PEG)、玻尿酸(HA)、羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose，HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)及聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)。
- 如請求項1之液態懸浮液，其中該界面活性劑係選自由以下所組成之群組：聚山梨醇酯80(Tween 80)、聚山梨醇酯20(Tween 20)、泊洛沙姆(Poloxamer)及泰洛沙泊(Tyloxapol)。
- 如請求項1之液態懸浮液，其中該界面活性劑係泰洛沙泊。
- 如請求項1之液態懸浮液，其中該酪胺酸激酶抑制劑之濃度為0.01%至10%(重量/體積)。
- 一種使用如請求項1至4中任一項所述的液態懸浮液於製備治療一需求個體之眼表疾病之藥劑的用途，其中該眼表疾病係選自由以下所組成之群組：與翼狀贅肉(pterygium)相關聯的充血、結膜翼狀贅肉(pterygium conjunctivae)、復發性翼狀贅肉及角膜血管新生。
- 一種製備請求項1至4中任一項之眼用調配物的方法，其係包含選擇性地形成酪胺酸激酶抑制劑之奈米粒子，及將該酪胺酸激酶抑制劑或其奈米粒子與至少一醫藥上可接受的賦形劑組合，其中該酪胺酸激酶抑制劑係選自由以下所組成之群組：阿西替尼、尼達尼布、索拉非尼、帕唑帕尼及其醫藥上可接受的鹽。
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| Eur Respir J. 2015 May;45(5):1434-45 Epub 2015 Mar 5 J Control Release. 2015 February 28；200: 71-77 * |
| J Control Release. 2015 February 28；200: 71-77 |
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