JP7391039B2 - 肺疾患の処置に使用するための吸入可能なリポソーム徐放性組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年4月23日に出願された米国仮出願第62/661,217号の優先権の利益を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書中で使用される用語「リポソーム」は、小胞を形成する1つ以上の二層膜の膜によって外部の媒体から封鎖された水性内部空間を有することによって特徴づけられる粒子を指す。リポソームの二層膜は、典型的には、脂質、すなわち、空間的に分離された疎水性および親水性ドメインを含む合成または天然起源の両親媒性分子によって形成される。本開示の特定の実施形態において、「リポソーム」という用語は、1つの脂質二層が膜を形成する小さな単ラメラ小胞(SUV)リポソームを指す。
ポリエチレングリコール修飾脂質は、脂質と結合したポリエチレングリコール部分を含む。いくつかの実施形態において、PEG部分は、約1,000~約20,000ダルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態において、PEG修飾脂質を、リン脂質と混合して、1つ以上の二層膜を有するリポソームを形成する。いくつかの実施形態において、PEG修飾脂質の量は、全リン脂質およびステロールに基づいて、0.0001mol%~40mol%、任意に0.001mol%~30mol%、および任意に0.01mol%~20mol%の範囲である。いくつかの実施形態において、PEG修飾脂質の量は、総リン脂質およびステロールに基づいて、6mol%以下、5mol%以下、3mol%以下、または2mol%以下である。いくつかの実施形態において、PEG修飾脂質は、1,000g/mol~5,000g/molの範囲の平均分子量を有するPEG部分を有する。いくつかの実施形態において、PEG修飾脂質は、ポリエチレングリコール基(PEG-PE)に結合したホスファチジルエタノールアミンである。いくつかの実施形態において、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミンは、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)](DSPE-PEG)である。
用語「リポソーム性薬物製剤」および「リポソーム徐放性組成物」は、本開示において互換的に使用される。本開示に従うリポソーム徐放性組成物は、膜貫通pH勾配で駆動された遠隔負荷法を介してリポソームの水性内部にチロシンキナーゼ阻害剤を封入することによって調製された包括されたチロシンキナーゼ阻害剤を有するリポソームを含むが、これには限定されない。いくつかの実施形態において、膜貫通pH勾配は、リポソームへのチロシンキナーゼ阻害剤の遠隔負荷のための捕捉剤を用いることによって作成される。様々な実施形態において、捕捉剤は、硫酸アンモニウム、メシル酸アンモニウム、トシル酸アンモニウム、トリエチルアンモニウムスクロースオクタサルフェート、およびそれらの組合せからなる群より選択される。
(a)3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
(b)3-Z-[(1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルバモイル-2-インドリノン、
(c)3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(d)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
(e)3-Z-[1-(4-((2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
(f)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
(g)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
(h)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
(i)3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(j)3-Z-[1-(4-(N-アセチル-N-ジメチルアミノカルボニルメチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(k)3-Z-[1-(4-エチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(l)3-Z-[1-(4-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(m)3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(n)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(o)3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(p)3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノカルボニルメチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(q)3-Z-[1-(4-(N-((2-ジメチルアミノ-エチル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(r)3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(s)3-Z-[1-(4-メチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
(t)3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、および
(u)メチル(3Z)-3-[[4-[メチル-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ]アニリノ]-フェニルメチリデン]-2-オキソ-1H-インドール-6-カルボキシレート。
本開示によるリポソーム徐放性組成物は、粒子のエアロゾル化組成物の調製に適合させることができる。いくつかの実施形態において、包括されたチロシンキナーゼ阻害剤を有するリポソームは、(a)リン脂質、ステロール、およびPEG修飾ホスファチジルエタノールアミンを含む脂質二層;ならびに(b)脂質二層によって包含され、チロシンキナーゼ阻害剤を含む水性内部を含み、エアロゾル化後のリポソームからのチロシンキナーゼ阻害剤の薬物漏出は、10%未満である。
本開示に従う肺疾患は、非感染性肺疾患において具体化される。非感染性肺疾患とは、グラム陰性菌によって生じた肺感染症を除く肺関連疾患を指す。いくつかの実施形態において、肺疾患は、肺線維症(例えば特発性肺線維症もしくは放射線療法誘発性線維症)、肺癌(例えば非小細胞肺癌)、または全身性硬化症(強皮症としても知られる)を含むが、これに限定されない。「特発性肺線維症」(IPF)という用語は、進行性かつ不可逆的な肺機能の低下によって特徴づけられる慢性肺疾患の一種を指す。IPFは、間質性肺疾患(ILD)またはより正確にはびまん性実質性肺疾患として知られる肺障害のファミリーに属する。びまん性肺疾患のこのカテゴリー内で、IPFは、特発性間質性肺炎(IIP)として知られるサブグループに属する。7つの異なるIIPがあり、特定の臨床的特徴および病理学的パターンにより鑑別される。IPFは、IIPの最も一般的な型である。IPFの症状としては、典型的には、徐々に発症する息切れおよび乾いた咳がある。IPFのその他の症状には、疲労感およびばち状爪が含まれ得る。運動誘発性の息切れおよび慢性の乾性咳嗽も、同様にIPFの顕著な症状であり得る。IPFの合併症には、肺高血圧症、心不全、肺炎、および肺塞栓症がある。
実施例1
リポソーム型チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の調製
I.空のリポソームの調製
リポソームは、薄膜水和法または溶媒注入法により調製した。薄膜水和法によって空のリポソームを調製するための方法は、以下のステップを含む:
1.リン脂質およびコレステロールの脂質混合物を、DSPE-PEG2000の存在下または非存在下のいずれかで、所定のモル比で秤量し、丸底フラスコ中のクロロホルム10mLに脂質混合物を加えるステップ;
2.60℃のロータリーエバポレーターにフラスコを配置し、フラスコを撹拌して脂質混合物を溶解させた後、撹拌しながらフラスコを真空下に配置してクロロホルムを蒸発させて、乾燥脂質膜を得るステップ;
3.蒸留水5mLに捕捉剤を加えることによって捕捉剤溶液(例えば、硫酸アンモニウム(A.S.))を調製し、その溶液をボルテックスして、粉末を溶解させるステップ;
4.乾燥脂質膜に捕捉剤溶液を加え、それを60℃で30分間撹拌して、プロリポソーム溶液を形成するステップ;
5.液体窒素および60℃の水浴で5回プロリポソーム溶液を凍結-融解して、リポソーム試料を得るステップ;
6.0.2μmポリカーボネート膜を通して60℃で10回、次に0.1μmポリカーボネート膜を通して60℃で10回、リポソーム試料を押し出すステップ;
7.押し出されたリポソーム試料を透析して、遊離の捕捉剤を除去し、続いて試料を透析バッグ(MWCO:25kDa)に添加し、バッグを密封し、透析バッグを100×体積の9.4%(w/v)スクロース溶液中で撹拌し;さらに1時間後および4時間後にスクロース溶液を交換し、透析バッグを一晩撹拌させるステップ;ならびに
8.透析されたリポソーム試料を0.45μmのポリテトラフルオロエチレン(PTFE)膜を通して濾過することにより滅菌して、空のリポソームを得るステップ。
以下の方法は、遠隔負荷によるリポソームへのTKI(すなわち、ニンテダニブ)のカプセル化のための例示的なプロトコルであり、それは、以下のステップを含む:
1.pH6.5の31mg/mLのL-ヒスチジン(L-His)を含む9.4%(w/v)スクロースおよび9.4%(w/v)スクロース緩衝液の溶液を調製するステップ;
2.ニンテダニブエタンスルホネート15mg/mLのスクロース9.4%(w/v)溶液を調製し、溶液を60℃で短時間加熱して、ニンテダニブを含む原液(以下、Nin原液と示す)を得るステップ;
3.円錐管内で、(a)実施例1のI部によるプロセスによって調製された空のリポソーム(いくつかの実施形態では、3:2:0.045のモル比でのDSPC:コレステロール:DSPE-PEG2000、300mMの硫酸アンモニウム(A.S.)、および58.27mM脂質濃度の状態)、(b)9.4%(w/v)スクロース溶液、(c)31mg/mLのL-His、pH6.5を含む9.4%(w/v)スクロース緩衝液、および(d)Nin原液を一緒に混合して、負荷溶液を得るステップ。いくつかの実施形態において、負荷溶液は、500g/molのD/L比を有する。1つの実施形態において、空のリポソーム、スクロース溶液、スクロース緩衝液、およびNin原液は、以下の表2に提供されるように一緒に混合される;
4.負荷溶液を60℃の水浴中で激しく振り混ぜ、60℃で15分間インキュベートして、リポソーム性薬物試料を生成した後、リポソーム性薬物試料を氷上に数分間置くステップ;
5.冷却したリポソーム性薬物試料を透析バッグ(MWCO:25kDa)に加え、バッグを密封し、透析バッグを100倍量の9.4%(w/v)スクロース溶液で撹拌し、1時間後および4時間後にスクロース溶液を交換し、透析バッグを一晩撹拌させることによって透析するステップ;
6.サイズ排除カラムクロマトグラフィーおよびHPLC分析を使用して最終試料の薬物カプセル封入(すなわち、負荷効率)を決定するステップ(すべての試料、リポソームまたは全形態の薬物濃度は、388nmでの吸光度測定によって決定した)。
リポソーム中のTKIの捕捉
実施形態のTKI、ニンテダニブを、約120nmの平均粒径を有し、各種リン脂質(例えば、HSPC、DSPC、DSPC/DPPE、またはそれらの組み合わせ)を含む空のリポソームに、捕捉剤として300mMのA.S.と共に、およびPEG修飾リン脂質(例えば、0.9mol%のDSPE-PEG2000)の指示された内容物を、実施例1、セクションIIに記載の方法に従って負荷した。
噴霧リポソームTKIの安定性に及ぼす空のリポソームサイズの影響
ニンテダニブを高カプセル化した低PEG含有量の製剤について、種々の粒径のリポソーム性薬剤について、噴霧後のリポソームTKIの安定性を検査した。様々な孔径(0.1μm、0.2μm、0.4μm、および1μm)のポリカーボネート膜を通して、ニンテダニブを前記リポソームに遠隔負荷させる前に、水和脂質を押し出すことにより、様々なサイズのリポソームを調製した。噴霧安定性試験に用いたリポソーム製剤は、トラッピング剤として300mMのA.S.を有するモル比3:2:0.045のHSPC:コレステロール:DSPE-PEG2000の組成を有していた。リポソームTKI試料の噴霧のプロトコルは、以下のとおりであった:
1.Vib-Mesh Nebulizer HL100(Health and Life Corporationによって製品化)の投薬チャンバにリポソーム製剤2mLを加える;
2.投薬チャンバをスライドさせ、噴霧器の残りの部分に接続する;
3.噴霧器をオンにし、試料のエアロゾル化を開始し、2mLの試料全体を噴霧する(総噴霧時間はほぼ6分であった);
4.噴霧器の出口にしっかりと接続し、パラフィルムで密封した50mLの円錐管にエアロゾル粒子を採取する、ならびに
5.サイズ排除カラムクロマトグラフィーおよびHPLC分析を用いて、噴霧器前後のリポソーム性薬剤試料の薬剤負荷効率を測定する。
リポソーム性薬物製剤の保存安定性
4℃で保存したリポソームTKIの安定性を、2年間モニターした。ニンテダニブを、300mMのA.S.を捕捉剤として、モル比3:2:0.045(0.9mol%のPEG修飾脂質)でHSPC:コレステロール:DSPE-PEG2000を含むリポソームに遠隔負荷した。リポソームに当該薬物を負荷した後、リポソーム性薬剤試料を撹拌し、100X体積で9.4%(w/v)のスクロース溶液で透析した。スクロース溶液は1時間後および4時間後に交換し、試料を溶液中で一晩撹拌した。リポソームに対する薬物封入(D/L比)は、約0.9mol/molであった。透析したリポソーム性薬物試料を4℃で2年間保存した後、リポソームからは実際的にカプセル封入した薬物が漏出していなかった(3%以下)(図1)。さらに、リポソーム化TKI懸濁液の粒径は、4℃で2年間の保存期間を通じて同程度(直径±1nm以内)で推移した(図2)。
模擬肺液中のin vitro薬物放出
0.45mol%のPEG修飾脂質または1.75mol%のPEG修飾脂質を有する2種類のリポソームTKI製剤の薬物放出プロファイルを、それらの徐放特性を実証するために模擬肺液(SLF)で評価した。2つのリポソームTKI試料は、いずれの試料にも遊離型薬物がほとんど存在せず、ほぼ同じニンテダニブ濃度(3.85~3.95mg/mL薬物)で調製した(表5)。in vitro放出(IVR)実験のためのプロトコルは、以下の通りであった:
1.0.5mLの各試料を4.5mLのSLF(37℃であらかじめ加温)と混合し、希釈した試料を15mLの遠心分離管に入れることによって、各リポソームTKI試料を10倍に希釈する;
2.37℃でインキュベートし、20rpmで回転させているIntelli-mixer回転子の試料ウェルに、希釈した試料とともに遠心管を入れる;
3.所定の時点(例えば、0、4、および24時間)における希釈リポソームTKI試料1mLの試料;
4.カプセル封入効率を決定し、各1mL試料のカプセル封入効率を決定するための分析方法は、次のとおりであった:
a.9.4%スクロース溶液(5mL未満)でSepharose(登録商標)CL-4Bカラム2mLをパックし、洗浄する;
b.試料0.1mLをカラムに加え、更に9.4%スクロース溶液0.15mLを3回分離して加え、溶液がカラムから溶出するまで待つ;
c.カラムに9.4%スクロース溶液1mLを加え、溶離液(リポソーム性薬物画分)を10mLメスフラスコに採取し、メスフラスコにメタノールを加えて容量にし、よく混ぜ合わせる(これがリポソーム性薬物形態である);
d.別の10mLメスフラスコ中に、未精製試料0.1mLをフラスコに加え、メスフラスコにメタノールを加えて容量にし、よく混ぜる(これが全薬物形態である);
e.UV-Visプレートリーダーを用いて最終希釈試料の380nmにおける吸光度を測定し、各試料の薬物濃度を求める。
5.カプセル化効率(EE)は、薬物のリポソーム形態(LF)を薬物の全形態(TF)で除したものと定義されている:EE(%)=LF/TF*100%。
健康な動物におけるリポソームTKIの肺保持の延長および薬物毒性の低下
マウス肺における遊離型対リポソームTKI製剤の滞留時間を比較するため、健常マウスにおけるリポソームTKIの肺保持研究を実施した。研究には4種類の組成物を用いた:
1)ブランク(生理食塩水);
2)遊離ニンテダニブ(9.4%(w/v)スクロース溶液に溶解した薬物);
3)300mMのA.S.リポソーム性ニンテダニブ(0.45mol%のPEG);および
4)300mMのA.S.リポソーム性ニンテダニブ(1.75mol%のPEG)
組成#2~4の薬物濃度は同じであり、ニンテダニブ約3.74mg/mLであった。
1.7週齢C57BL/6マウスをイソフルランで麻酔する;
2.微小散布器(HRH-MAG4)を用いて、麻酔したマウスに50μLの組成物を気管内(IT)投与する;
3.所定の時点(例えば2、6、および24時間)でマウスを麻酔し、絶命させる;
4.同じ所定の時点(例えば2、6、および24時間)で、肺組織試料を採取して、薬物を測定する;
5.肺組織中のニンテダニブを以下によって分析する:
a)各肺組織試料を6,000rpmで2回(2回の試行/サイクル)、メタノール1mLで均質化する;
b)各試料を20,000gで10分間4℃で遠心分離する;
c)それぞれの上澄液0.5mLを5mLのメスフラスコに移し、メタノールで体積とする;
d)UV-Visプレートリーダーを用いて最終希釈試料の380nmにおける吸光度を測定して、試料の薬物濃度を求める。
IPF動物モデルにおけるTKIの肺保持
実施例6の肺保持研究を拡大するために、マウス肺組織におけるニンテダニブの保持も、IPFモデルにおいて検査された。研究設計の詳細を、表7に示す。簡潔に言うと、21匹のマウスを、2つの群(2つの異なるニンテダニブ組成物)に分け、群#1では9匹のマウス、群#2では12匹のマウスを用いた。
群#1:AS-Nin 3.74mg/mL-PEG3%は、3mol%のPEGを含む300mMのA.S.リポソームに負荷したニンテダニブを表し、脂質濃度は15mM、ニンテダニブ濃度は3.74mg/mLであった;
群#2:遊離ニンテダニブは、ニンテダニブ柔軟カプセル150mgを表した(遊離ニンテダニブ溶液は、ゴマ油に柔軟カプセル内容物を溶解することによって毎日調製して、投薬のための7.6mg/mLのニンテダニブ濃度を得;経口投与のための容量は、200μL/マウスであった。)
IPF動物モデルにおける吸入されたリポソーム性ニンテダニブの有効性
マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症の処置におけるリポソームおよび経口ニンテダニブの有効性を、検査した。研究設計の詳細を、表8に示す。簡潔に言うと、8匹のマウスを、3つの群に分けた(2種類の異なるニンテダニブ組成および投与経路各々についてN=3、無処置対照についてN=2)。
群#1:AS-Nin 3.74mg/mL-PEG3%は、3mol%のPEGを含む300mMのA.S.リポソームに負荷したニンテダニブを表し、脂質濃度は15mM、ニンテダニブ濃度は3.74mg/mLであった;
群#2:遊離ニンテダニブは、ニンテダニブ柔軟カプセル150mgを表した(遊離ニンテダニブ溶液は、ゴマ油に柔軟カプセル内容物を溶解することによって毎日調製して、投薬のための7.6mg/mLのニンテダニブ濃度を得;経口投与のための容量は、200μL/マウスであった。)
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Claims (16)
- 吸入を介した肺疾患の処置に使用するためのリポソーム徐放性組成物であって、封入型置換インドリン化合物を有するリポソームを含み、各リポソームは:
1つ以上のリン脂質、ステロール、およびポリエチレングリコール(PEG)修飾脂質を含む脂質二層;ならびに
脂質二層に包まれ、置換インドリン化合物を包括する水性内部
を含み、
前記リポソームが、約50nm~約400nmの平均粒径を有し、
前記組成物が、約0.1mol薬物/molリン脂質~約2.5mol薬物/molリン脂質の範囲の薬物対リン脂質比を有し、
前記置換インドリン化合物が、ニンテダニブ、スニチニブ、
3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[(1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルバモイル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-((2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-アセチル-N-ジメチルアミノカルボニルメチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-エチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノカルボニルメチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-((2-ジメチルアミノ-エチル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-メチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、及び
メチル(3Z)-3-[[4-[メチル-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ]アニリノ]-フェニルメチリデン]-2-オキソ-1H-インドール-6-カルボキシレートよりなる群から選択される、リポソーム徐放性組成物。 - 前記組成物が、約100g薬物/molリン脂質~約1000g薬物/molリン脂質、又は、約200g薬物/molリン脂質~約1000g薬物/molリン脂質の範囲から選択される薬物対リン脂質比を有する、請求項1に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記組成物が、約1mM~約25mMの範囲の脂質濃度を有する、請求項1に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記置換インドリン化合物の濃度が約1mg/mL~約15mg/mLの範囲である、請求項1~3のいずれか一項に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記PEG修飾脂質が、総リン脂質およびステロールに基づいて6mol%未満の量で存在する、請求項4に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記肺疾患が、肺線維症、非小細胞肺癌、および全身性硬化症からなる群より選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記PEG修飾脂質が、約1,000g/mol~約5,000g/molの範囲の平均分子量を有するPEG部分を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記PEG修飾脂質が、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)](DSPE-PEG)である、請求項7に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記1つ以上のリン脂質が中性リン脂質であり、前記リポソームの前記DSPE-PEGが、総リン脂質およびステロールに基づいて約0.001mol%~約5mol%の範囲の量で存在する、請求項8に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記1つ以上のリン脂質が、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、およびホスファチジルエタノールアミン脂質、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記リン脂質対ステロールのモル比が約1:1~約3:2の範囲である、請求項1に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 前記置換インドリン化合物が、ニンテダニブである、請求項1に記載のリポソーム徐放性組成物。
- 肺疾患の処置に使用するための粒子のエアロゾル化組成物であって、請求項1~12のいずれか一項に記載のリポソーム徐放性組成物を含む、粒子のエアロゾル化組成物。
- 前記粒子が、約0.5μm~約5μmの質量中央空気力学直径を有する、請求項13に記載の粒子のエアロゾル化組成物。
- 前記封入された置換インドリン化合物を有する前記リポソームが、最低約12時間または最低約24時間後に起こる封入された置換インドリン化合物の完全な放出と共に、前記肺における1時間当たり総置換インドリン化合物の約0.5%~約25%の放出速度を有する、請求項13に記載の粒子のエアロゾル化組成物。
- 0.001mg/kg~50mg/kgの量で投与される、請求項13に記載の粒子のエアロゾル化組成物。
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