ES2964413T3 - Composición liposómica inhalable de liberación sostenida para el uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares - Google Patents

Composición liposómica inhalable de liberación sostenida para el uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares Download PDF

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Abstract

Se proporciona una composición liposomal de liberación sostenida para su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares. La composición liposomal de liberación sostenida comprende un liposoma que incluye un lípido modificado con polietilenglicol (PEG) y encapsula un inhibidor de tirosina quinasa. El inhibidor de tirosina quinasa queda atrapado de manera estable en el liposoma, y la formulación de fármaco liposomal resultante puede aerosolizarse o nebulizarse para su administración mediante inhalación. Esta formulación de fármaco liposomal en aerosol produce perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos consistentes al tiempo que logra la eficacia y seguridad deseadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición liposómica inhalable de liberación sostenida para el uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N° 62/661.217, presentada el 23 de abril de 2018.
ANTECEDENTES
Campo Técnico
La presente divulgación se refiere a un sistema de aporte de fármacos inhalables para el aporte de una composición liposómica de liberación sostenida. La presente divulgación se refiere a un método para preparar el sistema de aporte de fármacos. La presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida, adaptada a un sistema de aporte pulmonar, que tiene una duración prolongada de la eficacia.
Descripción de la Técnica Relacionada
Las neuropatías no deseables se inician a partir de diversos efectores externos y se convierten en problemas abrumadores para una sociedad envejecida. Una neumopatía ejemplar, la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), afecta a aproximadamente 3 millones de personas en el mundo, estando la mayoría de los pacientes por encima de los 50 años de edad. El pronóstico de esta enfermedad es pobre, siendo el tiempo de supervivencia mediano para los pacientes con IPF de 2 a 3 años desde el diagnóstico. La IPF es casi una neumopatía huérfana, con un pronóstico devastador y síntomas debilitantes con opciones de tratamiento limitadas (dos fármacos aprobados en el mercado).
El nintedanib, un inhibidor de tirosina cinasa aprobado para el tratamiento de la IPF, se administra a una alta dosificación de 300 mg al día, que se toma oralmente como una cápsula con una dosificación recomendada de 150 mg dos veces al día. En pruebas clínicas, el régimen de dosificación de este inhibidor de tirosina cinasa oral reducía el deterioro de la función pulmonar (incrementaba la capacidad vital forzada) en aproximadamente 50% cuando se comparaba con placebo.
Sin embargo, la administración oral de inhibidor de tirosina cinasa conduce a una biodisponibilidad muy baja, siendo para el caso del nintedanib de 4,7%, en seres humanos. Efectos secundarios no deseados del tratamiento oral mediante la actual cantidad terapéutica de nintedanib incluyen diarrea (el efecto adverso más frecuente), náuseas, dolor de estómago, problemas hepáticos, vómitos, disminución del apetito, cefalea, pérdida de peso e hipertensión arterial.
Los liposomas son vesículas de ácido graso autoensambladas compuestas por bicapas fosfolipídicas con un interior acuoso. Estas vesículas se han utilizado durante décadas como vehículos para fármacos para el aporte sostenido de fármacos. La encapsulación liposómica de un fármaco altera el perfil farmacocinético del fármaco libre, proporciona una liberación lenta del fármaco sistémicamente o en la zona enferma, permite la administración de dosis altas con una administración de fármaco menos frecuente y posiblemente reduce los efectos secundarios y la toxicidad. Una alta encapsulación de fármaco dentro de un liposoma se puede conseguir a través de un método de carga remota (también conocido como carga activa), que se basa en los gradientes de pH e iónico transmembranios para permitir la difusión de moléculas de fármaco libres no cargadas hacia el interior del liposoma. Mientras está dentro del liposoma, la molécula de fármaco libre se puede complejar con un agente de atrapamiento (un ion conjugado) en el interior acuoso para precipitar en una sal de fármaco-ion conjugado que permanece dentro del liposoma. Una formulación de fármaco liposómico se puede adaptar para conseguir una liberación lenta de fármacoin vivo,lo que prolongaría el efecto terapéutico del fármaco. Esto se puede efectuar al ajustar la formulación liposómica y optimizar ciertas propiedades de los liposomas, tales como los fosfolípidos usados (diferentes longitudes de cadena, temperaturas de transición de fase), relación de lípidos a colesterol, cantidad de polietilenglicol (PEG) sobre el liposoma (para evitar la depuración por macrófagos), el agente de atrapamiento usado para la encapsulación del fármaco y posiblemente la laminaridad del liposoma.
Un fármaco que ha sido atrapado establemente en un liposoma se puede aerosolizar o nebulizar para el aporte por inhalación. Sin embargo, no es claramente evidente que la utilización de tecnología liposómica para reformular el inhibidor de tirosina cinasa pueda dar una formulación para inhalación a una dosis terapéutica para tratar la IPF u otras neumopatías. La investigación muestra que se obtienen perfiles, semividas plasmáticas y biodistribuciones impredecibles mediante diferentes vías de administración de formulaciones de fármaco liposómicoin vivo.Esto se ha observado entre un amplio espectro de agentes farmacéuticos activos que se han empleado para tratar neumopatías. Por lo tanto, las formulaciones de fármaco liposómico se deben adaptar de tal modo que la administración a través de inhalación dé perfiles farmacocinético y farmacodinámico coherentes mientras que se alcancen una eficacia y una seguridad deseadas.
Actualmente, existen dos productos farmacológicos liposómicos inhalables en desarrollo que han alcanzado pruebas clínicas: amikacina liposómica y ciprofloxacina liposómica. Ambos antibióticos liposómicos para inhalación están siendo investigados para tratar múltiples enfermedades respiratorias, tales como la fibrosis quística (CF), la bronquiectasia diferente a CF, neumopatía micobacteriana no tuberculosa, y tras infecciones virulentas. Ambas formulaciones de fármaco liposómico para inhalación se diseñan típicamente para que los antibióticos accedan fácilmente a los microorganismos o los tejidos infectados al modificar el contenido de lípidos para que sean eléctricamente neutros (documento US 8.226.975) o al ajustar el tamaño de partícula y la cantidad de ciprofloxacina libre para atenuar la atracción de macrófagos (documento US 8.071.127).
Desgraciadamente, las formulaciones liposómicas inhalables existentes no pueden satisfacer las necesidades no cumplidas para el tratamiento de otras neumopatías, tales como IPF, que pueden necesitar un producto farmacológico con diferentes perfiles de producto buscados, incluyendo pero no limitados a deposición pulmonar profunda, mejora de la penetración mucosa, prolongación de la retención de fármaco en el pulmón e incremento de la estabilidad del fármaco liposómico. Hasta la fecha, los estudios pertinentes no han presentado un fármaco inhalable para el tratamiento de una neumopatía mediante un inhibidor de tirosina cinasa o similar en la forma de una composición de liberación sostenida a base de lípidos. Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de una formulación adecuada para tratar una neumopatía, tal como IPF: que sea inhalable, que tenga una mejora de la estabilidad o la resistencia a la destrucción por un tensioactivo pulmonar local y, además, que tenga una concentración de dosis que asegure el potencial de conseguir la eficacia deseada en el ambiente pulmonar.
SUMARIO
La presente divulgación proporciona una formulación de fármaco liposómico inhalable que comprende fosfolípido o fosfolípidos, un esterol, un fosfolípido modificado con PEG y un inhibidor de tirosina cinasa atrapado en el interior acuoso del liposoma para el uso en el tratamiento de una neumopatía a través de inhalación. En algunas realizaciones, el inhibidor de tirosina cinasa atrapado es un compuesto de indolina sustituida. En algunas realizaciones, el compuesto de indolina sustituida es nintedanib.
Para mejorar los paradigmas existentes de tratamiento de neumopatías, tales como fibrosis pulmonar, y para aprovechar los beneficios de la liberación de fármacos sostenida lenta, los presentes inventores desarrollaron una composición liposómica de liberación sostenida de inhibidor de tirosina cinasa que comprende inhibidor de tirosina cinasa encapsulado en liposomas y una cantidad predeterminada de inhibidor de tirosina cinasa libre en una suspensión acuosa que puede ser aerosolizada e inhalada para el tratamiento mejorado de una neumopatía. Particularmente, existe una necesidad de una forma inhalable de nintedanib para el tratamiento de IPF.
La presente divulgación proporciona una composición liposómica de liberación sostenida de inhibidor de tirosina cinasa para el uso en el tratamiento de IPF que tiene las ventajas de: 1) conseguir un efecto terapéutico con una dosis de fármaco muy inferior, 2) aportar el fármaco directamente a la zona enferma, 3) inicio de acción más rápido, 4) reducción de las reacciones adversas del fármaco y los efectos sistémicos, 5) evitación del metabolismo de primer paso observado en la dosificación oral, incrementando así la biodisponibilidad del fármaco (y posiblemente reduciendo la hepatotoxicidad), 6) incremento del tiempo de permanencia del fármaco en el pulmón a través de la liberación sostenida desde la formulación de fármaco liposómico, 7) disminución de la frecuencia de administración del fármaco, 8) aporte por inhalación no invasivo, y 9) mejora de los resultados y el cumplimiento del paciente. La dosis de fármaco inhalada de la composición liposómica de liberación sostenida de inhibidor de tirosina cinasa para tratar la IPF en forma de partículas aerosolizadas puede ser significativamente inferior que una dosis oral aunque alcanzando sin embargo una eficacia terapéutica similar.
El liposoma con el inhibidor de tirosina cinasa atrapado según la presente divulgación incorpora una cantidad significativa de resto de PEG para alcanzar una liberación sostenida más prolongada de fármaco que será segura, eficaz y adecuada para una dosificación de una vez al día o incluso menos frecuente.
En algunas realizaciones, los liposomas con el inhibidor de tirosina cinasa atrapado comprenden fosfocolina (PC):colesterol en una relación molar de 1:1 a 3:2, donde la PC puede ser fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), o una de sus mezclas, tales como DSPC y 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE) en una relación molar de 1:1.
En algunas realizaciones, La fosfoetanolamina (PE) modificada con PEG puede ser DSPE-PEG2000 y varía de 0,0001 % en moles a 40% en moles del contenido de lípido total de los liposomas.
En algunas realizaciones, la concentración de lípido de la composición liposómica de liberación sostenida varía de 10 mM a 25 mM y la relación de fármaco a lípido (D/L) varía de 300 g/mol a 700 g/mol.
En algunas realizaciones, el diámetro de partícula medio de los liposomas con el inhibidor de tirosina cinasa atrapado varía de 100 nm a 300 nm.
En diversas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición aerosolizada de partículas de composición liposómica que comprenden liposomas con inhibidor de tirosina cinasa atrapado para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), donde los liposomas con inhibidor de tirosina cinasa atrapado tienen una relación de fármaco a lípido de al menos 200 g/mol.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición aerosolizada de partículas de la composición liposómica de liberación sostenida para el uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), donde la composición comprende liposomas con el inhibidor de tirosina cinasa atrapado que tienen lípido modificado con PEG en una cantidad predeterminada, por ejemplo pero no limitada a menos de 6% en moles basado en los fosfolípidos totales y el esterol.
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de tirosina cinasa de la composición aerosolizada de partículas de la composición liposómica de liberación sostenida para el uso en un método para tratar una neumopatía a través de inhalación, que comprende administrar dicha cantidad terapéutica del inhibidor de tirosina cinasa a un sujeto que lo necesite, donde la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de tirosina cinasa varía de 0,001 mg/kg a 50 mg/kg por peso corporal del sujeto.
Otros objetivos, ventajas y nuevas características de la divulgación se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada cuando se tome junto con los dibujos adjuntos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1 es una gráfica que muestra la estabilidad al almacenamiento de nintedanib liposómico en sulfato amónico (AS) 300 mM a 4°C;
la Fig. 2 es una gráfica que muestra el tamaño de partícula de nintedanib liposómico en sulfato amónico (AS) 300 mM a 4°C;
La Fig. 3 es una gráfica que representa los perfiles de liberaciónin vitrode formulaciones de TKI liposómico en líquido pulmonar simulado (SLF); AS = sulfato amónico; círculo abierto = formulación de TKI liposómico que comprende AS 300 mM, 3,74 mg/ml de nintedanib y 0,45% en moles de lípido modificado con PEG; cuadrado cerrado = formulación de TKI liposómico que comprende As 300 mM, 3,74 mg/ml de nintedanib y 1,75% en moles de lípido modificado con PEG; las barras de error representan la desviación estándar;
la Fig. 4 es una gráfica que representa la retención de nintedanib (Nin) en tejido pulmonar de ratones sanos; AS = sulfato amónico; círculo abierto = 3,74 mg/ml de nintedanib (Nin) en forma libre; triángulo abierto = formulación de TKI liposómico que comprende AS 300 mM, 3,74 mg/ml de nintedanib y 0,45% en moles de lípido modificado con PEG; triángulo cerrado = formulación de TKI liposómico que comprende AS 300 mM, 3,74 mg/ml de nintedanib y 1,75% en moles de lípido modificado con PEG; las barras de error representan la desviación estándar;
la Fig. 5 es una gráfica que representa la retención de nintedanib (Nin) en tejido pulmonar de ratón en un modelo de IPF con animales; la figura compara la retención de nintedanib administrado intratraquealmente (IT) en una formulación de TKI liposómico que comprende AS 300 mM, 3,74 mg/ml de nintedanib y 3% en moles de lípido modificado con PEG (círculo cerrado) con la retención de nintedanib administrado oralmente (nintedanib libre) (triángulo abierto); AS = sulfato amónico; las barras de error representan la desviación estándar.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES
Según se emplea anteriormente y a lo largo de la divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.
Según se usa en este documento, las formas singulares "un", "uno(a)" y "el/la" incluyen la referencia plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Se puede entender que todos los números de este documento están modificados por "alrededor de", que, cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, se entiende que abarca variaciones de ±10%, preferiblemente ±5%, más preferiblemente ±1% y aún más preferiblemente ±0,1% del valor específico, ya que estas variaciones son apropiadas para obtener una cantidad deseada de fármaco liposómico, a menos que se especifique lo contrario.
El término "tratar", "tratado" o "tratamiento" según se usa en este documento incluye usos o resultados preventivos (p. ej., profilácticos), paliativos y curativos.
El término "sujeto" incluye un vertebrado que tiene cáncer u otra enfermedad o enfermedades que afectan a la función pulmonar. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, incluyendo un ser humano.
Según se usa en este documento, el término relación de fármaco a lípido ("relación D/L") se refiere a la relación de inhibidor de tirosina cinasa a contenido de fosfolípidos total. El contenido de inhibidor de tirosina cinasa de fármaco libre y liposómico se determinó mediante mediciones de la absorbancia UV-Vis. El contenido, o la concentración, de liposoma y fármaco liposómico se determinó al ensayar el contenido de fósforo de muestras de liposoma y fármaco liposómico usando un ensayo de fósforo (adaptado de G. Rouser y cols., Lipids 1970, 5, 494-496). La relación D/L se puede expresar bien en cuanto a g/mol o bien en cuanto a mol/mol. Por ejemplo, g/mol de nintedanib liposómico se pueden convertir en mol/mol de nintedanib liposómico al dividir el valor en g/mol por 539,62 para dar el valor en mol/mol.
Según se usa en este documento, el término % en moles significa el porcentaje de moles de un componente dado de una mezcla con relación a los moles totales de esa mezcla.
Liposoma
El término "liposoma" según se usa en este documento se refiere a una partícula caracterizada por tener un espacio interior acuoso secuestrado de un medio externo por una membrana de una o más membranas de bicapa que forman una vesícula. Las membranas de bicapa de los liposomas están formadas típicamente por lípidos, es decir, moléculas anfifílicas de origen sintético o natural que comprenden dominios hidrófobo e hidrófilo separados espacialmente. En ciertas realizaciones de la presente divulgación, el término "liposomas" se refiere a liposomas de vesícula unilaminar pequeña (SUV) en los que una bicapa lipídica forma la membrana.
En general, los liposomas comprenden una mezcla de lípidos que incluye típicamente uno o más lípidos seleccionados del grupo que consiste en: lípidos de cadena dialifática, tales como fosfolípidos, diglicéridos, glucolípidos dialifáticos, lípidos simples tales como esfingomielina y glucoesfingolípido, esteroides tales como colesterol y sus derivados, y sus combinaciones.
Ejemplos de fosfolípidos según la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (PSPC), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-(1'-rac-glicerol) (sal sódica) (DMPG), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (sal sódica) (DPPG), 1-palmitoil-2-estearoil-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (sal sódica) (PSPG), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-(1’-rac-glicerol) (sal sódica) (DSPG), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-(1'-racglicerol) (DOPG), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (sal sódica) (DMPS), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (sal sódica) (DPPS), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (sal sódica) (DSPS), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DOPS), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato (sal sódica) (DMPA), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato (sal sódica) (DPPA), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfato (sal sódica) (DSPA), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfato (sal sódica) (DOPA), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1 -palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (POPE), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DOPE), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-(1'-mioinositol) (sal amónica) (DPPI), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoinositol (sal amónica) (DSPI), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-(1'-mioinositol) (sal amónica) (DOPI), cardiolipina, L-a-fosfatidilcolina (EPC) y L-a-fosfatidiletanolamina (EPE).
Lípido modificado con polietilenglicol (PEG)
Un lípido modificado con polietilenglicol comprende un resto polietilenglicol conjugado con un lípido. En algunas realizaciones, el resto PEG tiene un peso molecular de alrededor de 1.000 a alrededor de 20.000 daltons. En algunas realizaciones, el lípido modificado con PEG se mezcla con los fosfolípidos para formar liposomas con una o más membranas de bicapa. En algunas realizaciones, la cantidad de lípido modificado con PEG varía de 0,0001 % en moles a 40% en moles, opcionalmente de 0,001% en moles a 30% en moles, y opcionalmente de 0,01% en moles a 20% en moles, basado en los fosfolípidos totales y el esterol. En algunas realizaciones, la cantidad de lípido modificado con PEG no es mayor de 6% en moles, no mayor de 5% en moles, no mayor de 3% en moles o no mayor de 2% en moles, basado en los fosfolípidos totales y el esterol. En algunas realizaciones, el lípido modificado con PEG tiene un resto PEG con un peso molecular promedio que varía de 1.000 g/mol a 5.000 g/mol. En algunas realizaciones, el lípido modificado con PEG es fosfatidiletanolamina ligada a un grupo polietilenglicol (PEG-PE). En algunas realizaciones, la fosfatidiletanolamina modificada con PEG es 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)] (DSPE-PEG).
Composición liposómica de liberación sostenidas
Los términos "formulación de fármaco liposómico" y "composición liposómica de liberación sostenida" se usan indistintamente en la presente divulgación. La composición liposómica de liberación sostenida según la presente divulgación incluye, pero no se limita a, liposomas con inhibidor de tirosina cinasa atrapado preparados al atrapar el inhibidor de tirosina cinasa en el interior acuoso del liposoma a través de un método de carga remota accionada por gradiente de pH transmembranario. En algunas realizaciones, el gradiente de pH transmembranario se crea al usar un agente de atrapamiento para la carga remota del inhibidor de tirosina cinasa en liposomas. En diversas realizaciones, el agente de atrapamiento se selecciona del grupo que consiste en sulfato amónico, mesilato amónico, tosilato amónico, octasulfato de trietilamonio y sacarosa, y sus combinaciones.
En ciertas realizaciones, el liposoma con el inhibidor de tirosina cinasa atrapado comprende (a) una bicapa lipídica que comprende uno o más fosfolípidos, un esterol y un lípido modificado con polietilenglicol (PEG), incluyendo pero no limitado a una fosfatidiletanolamina modificada con PEG; y (b) un interior acuoso abarcado por la bicapa lipídica que atrapa un inhibidor de tirosina cinasa.
En algunas realizaciones, el uno o más fosfolípidos es un fosfolípido neutro. En algunas realizaciones, el lípido modificado con PEG es DSPE-PEG y la cantidad de DSPE-PEG en el liposoma varía de 0,001% en moles a 5% en moles basado en el fosfolípido total y el esterol.
En algunas realizaciones, los liposomas con el inhibidor de tirosina cinasa atrapada tienen un diámetro de partícula medio entre 50 nm y 400 nm.
El término "inhibidores de tirosina cinasa" (TKI) se refiere a uno o más grupos de sustancias que inhiben tirosina cinasas, enzimas responsables de la activación de muchas proteínas al añadir un grupo fosfato a la proteína (fosforilación). En algunas realizaciones, el término TKI incluye pero no se limita un compuesto de indolina. En algunas realizaciones, el TKI es un compuesto de indolina sustituida tal como nintedanib o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el inhibidor de tirosina cinasa según la presente divulgación se selecciona del grupo que consiste en nintedanib, saracatinib, axitinib, cabozantinib, pazopanib, vandetanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, crizotinib y ruxolitinib.
En algunas realizaciones, el inhibidor de tirosina cinasa según la presente divulgación es nintedanib, donde 180,6 mg de esilato de nintedanib es equivalente a 150 mg de base de nintedanib.
En algunas realizaciones, el inhibidor de tirosina cinasa según la presente divulgación es un compuesto de indolina sustituida, que se refiere a un compuesto de indol con uno o más grupos sustituidos, que se dirigen al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).
En algunas realizaciones, el compuesto de indolina sustituida se selecciona del grupo que consiste en:
(a) 3-Z-[1 -(4-(piperidin-l-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona,
(b) 3-Z-[(1 -(4-(piperidin-l-il-metil)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-carbamoil-2-indolinona,
(c) 3-Z-[1-(4-(piperidin-l-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(d) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona,
(e) 3-Z-[1-(4-((2,6-dimetil-piperidin-l-il)-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona,
(f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona,
(g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona, (h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona, (i) 3-Z-[1 -(4-(dimetilaminometil)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-acetil-N-dimetilaminocarbonilmetil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (k) 3-Z-[1 -(4-etilaminometil-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(l) 3-Z-[1 -(4-(1 -metil-imidazol-2-il)-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(m) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (n) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (o) 3-Z-[1-(4-(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, (p) 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(q) 3-Z-[1-(4-(N-«2-dimetilamino-etil)-carbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(r) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(s) 3-Z-[1 -(4-metilaminometil-anilino)-1 -fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(t) 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, y
(u) (3Z)-3-[[4-[metil-[2-(4-metilpiperazin-l-il)acetil]amino]anilino]-fenilmetiliden]-2-oxo-1 H-indol-6-carboxilato de metilo.
Partículas aerosolizadas de la composición liposómica de liberación sostenida
La composición liposómica de liberación sostenida según la presente divulgación puede estar adaptada para la preparación de una composición aerosolizada de partículas. En algunas realizaciones, el liposoma con el inhibidor de tirosina cinasa atrapado comprende (a) una bicapa lipídica que comprende un fosfolípido, un esterol, y una fosfatidiletanolamina modificada con PEG; y (b) un interior acuoso abarcado por la bicapa lipídica y que contiene un inhibidor de tirosina cinasa, y donde la fuga de fármaco del inhibidor de tirosina cinasa desde el liposoma después de la aerosolización es menor de 10%.
En algunas realizaciones, la composición liposómica de liberación sostenida de inhibidor de tirosina cinasa para el uso según la presente divulgación tiene una concentración de lípido que varía de 1 mM a 25 mM. En ciertas realizaciones, la composición liposómica de liberación sostenida de inhibidor de tirosina cinasa para el uso según la presente divulgación tiene una concentración del inhibidor de tirosina cinasa que varía de 1 mg/ml a 15 mg/ml. En diversas realizaciones, la composición liposómica de liberación sostenida de inhibidor de tirosina cinasa para el uso según la presente divulgación tiene una relación de fármaco a fosfolípido que varía de 100 g de fármaco/mol de fosfolípido a 1.000 g de fármaco/mol de fosfolípido, opcionalmente de 500 g de fármaco/mol de fosfolípido a 1000 g de fármaco/mol de fosfolípido, y opcionalmente de 0,01 mol de fármaco/mol de fosfolípido a 2,5 mol de fármaco/mol de fosfolípido, de 0,05 mol de fármaco/mol de fosfolípido a 2 mol de fármaco/mol de fosfolípido, de 0,1 mol de fármaco/mol de fosfolípido a 1,5 mol de fármaco/mol de fosfolípido y de 0,5 mol de fármaco/mol de fosfolípido a 1,5 mol de fármaco/mol de fosfolípido.
En algunas realizaciones, el inhibidor de tirosina cinasa libre de la composición liposómica de liberación sostenida está presente en una cantidad menor de 50%, variando opcionalmente de 0,5% a 40%, de 1% a 30%, de 2% a 20% o de 3% a 10% de la cantidad total (es decir, libre más encapsulado en liposomas) del inhibidor de tirosina cinasa de la composición liposómica de liberación sostenida.
En algunas realizaciones, una composición aerosolizada de partículas se genera a partir de la composición liposómica de liberación sostenida al usar un nebulizador. En ciertas realizaciones, el nebulizador se selecciona del grupo que consiste en un nebulizador de chorro de aire, un nebulizador ultrasónico y un nebulizador de malla vibratoria.
En algunas realizaciones, la composición aerosolizada de partículas tiene un diámetro aerodinámico mediano en masa entre 0,5 pm y 5 pm.
En algunas realizaciones, la composición aerosolizada de partículas se administra en una cantidad de 0,001 mg/kg a 50 mg/kg, de 0,005 mg/kg a 40 mg/kg, de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg, de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg, de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg o de 0,5 mg/kg a 5 mg/kg por peso corporal de un sujeto mediante aporte pulmonar al sujeto para alcanzar una tasa de liberación entre alrededor de 0,5% y 25% de la dosis administrada de inhibidor de tirosina cinasa por hora, produciéndose una liberación completa del inhibidor de tirosina cinasa después de un mínimo de alrededor de 12 horas.
Neumopatías
Las neumopatías según la presente divulgación se concretan en neumopatías no infecciosas. Las neumopatías no infecciosas se refieren a trastornos relacionados con los pulmones excluyendo una infección pulmonar provocada por una bacteria gramnegativa. En algunas realizaciones, las neumopatías incluyen, pero no se limitan a: fibrosis pulmonar (tal como fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis inducida por radioterapia), cáncer de pulmón (tal como cáncer de pulmón no microcítico) o esclerosis sistémica (también conocida como escleroderma). El término "fibrosis pulmonar idiopática" (IPF) se refiere a un tipo de neumopatía crónica caracterizada por un deterioro progresivo e irreversible en la función pulmonar. La IPF pertenece a una familia de trastornos pulmonares conocidos como neumopatías intersticiales (ILD) o, más exactamente, neumopatías parenquimales difusas. Dentro de esta categoría de neumopatías difusas, la IPF pertenece al subgrupo conocido como neumonía intersticial idiopática (IIP). Existen siete IIP distintas, diferenciadas por características clínicas y patrones patológicos específicos. La IPF es la forma más común de IIP. Los síntomas de la IPF incluyen típicamente un inicio gradual de falta de aliento y tos seca. Otros síntomas de la IPF pueden incluir cansancio y acropaquia. La disnea inducida por ejercicio y la tos seca crónica también pueden ser síntomas destacados de la IPF. Complicaciones de la IPF incluyen hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca, neumonía y embolia pulmonar.
La divulgación se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos específicos.EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y las propiedades de ciertas realizaciones de la presente divulgación.
Ejemplo 1
Preparación de inhibidor de tirosina cinasa (TKI) liposómico
I. Preparación de liposomas vacíos
Se prepararon liposomas a través del método de hidratación de película delgada o el método de inyección de disolvente. El procedimiento para preparar liposomas vacíos mediante el método de hidratación de película delgada comprende las siguientes etapas:
1. pesar una mezcla lipídica de fosfolípidos y colesterol a una relación molar predeterminada bien en presencia o bien en ausencia de DSPE-PEG2000 y añadir la mezcla lipídica a 10 ml de cloroformo en un matraz de fondo redondo; 2. poner el matraz en un evaporador giratorio a 60°C y agitar el matraz para disolver la mezcla lipídica, seguido por poner el matraz bajo vacío mientras se agita para evaporar el cloroformo para obtener una película lipídica secada; 3. preparar una solución de agente de atrapamiento (p. ej., sulfato amónico (AS)) al añadir un agente de atrapamiento a 5 ml de agua destilada y mezclar en vórtex la solución para disolver el polvo;
4. añadir la solución de agente de atrapamiento a la película lipídica secada y agitarla a 60°C durante 30 minutos para formar una solución proliposómica;
5. congelar y descongelar la solución proliposómica 5 veces con nitrógeno líquido y un baño de agua a 60°C para obtener una muestra liposómica;
6. extruir la muestra liposómica 10 veces a través de una membrana de policarbonato de 0,2 gm a 60°C, a continuación 10 veces a través de una membrana de policarbonato de 0,1 gm a 60°C;
7. dializar la muestra liposómica extruida para retirar agente de atrapamiento libre, seguido por añadir la muestra a una bolsa de diálisis (MWCO: 25 kDa), sellar la bolsa y agitar la bolsa de diálisis en 100X volumen de una solución de sacarosa al 9,4% (p/v); y reemplazar adicionalmente la solución de sacarosa después de 1 hora y después de 4 horas, y dejar agitar la bolsa de diálisis durante la noche; y
8. esterilizar la muestra liposómica dializada al filtrarla a través de una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) de 0,45 gm para obtener los liposomas vacíos.
Las diversas formulaciones liposómicas que se preparaban para formar los liposomas vacíos que se van a usar para cargar inhibidor de tirosina cinasa (p. ej. nintedanib) se listan en la Tabla 1 posteriormente (todas las formulaciones liposómicas se preparaban en una solución de sacarosa al 9,4% (p/v)). Para formulaciones liposómicas que comprenden ambos lípidos DSPC y DPPE, las etapas n° 4-6 se realizaron a 70°C en lugar de 60°C debido a que la DPPE tiene una T<m>relativamente alta de 63°C. El diámetro de partícula medio de estos liposomas era aproximadamente 120 nm.
Tabla 1 Formulaciones Liposómicas
II. Carga de fármaco de TKI en liposomas para obtener TKI liposómico
El siguiente método es un protocolo ejemplar para la encapsulación de TKI (es decir nintedanib) en liposomas mediante carga remota, que comprende las etapas de:
1. preparar soluciones de sacarosa al 9,4% (p/v) y tampón de sacarosa al 9,4% (p/v) que contiene 31 mg/ml de L-histidina (L-His), pH 6,5;
2. preparar una solución de 15 mg/ml de etanosulfonato de nintedanib en sacarosa al 9,4% (p/v) y calentar brevemente la solución a 60°C para obtener una solución madre que comprende nintedanib (en lo sucesivo indicada en este documento como solución madre de Nin);
3. mezclar entre sí en un tubo cónico: (a) liposomas vacíos como los preparados mediante el procedimiento según la Parte I del Ejemplo 1 (en algunas realizaciones, con la condición de DSPC:colesterol:DSPE-PEG2000 a una relación molar de 3:2:0,045, sulfato amónico (AS) 300 mM y concentración de lípido 58,27 mM), (b) una solución de sacarosa al 9,4% (p/v), (c) un tampón de sacarosa al 9,4% (p/v) que contiene 31 mg/ml de L-His, pH 6,5, y (d) solución madre de Nin, para obtener una solución de carga. En algunas realizaciones, la solución de carga tiene una relación D/L de 500 g/mol. En una realización, los liposomas vacíos, la solución de sacarosa, el tampón de sacarosa y la solución madre de Nin se mezclan entre sí según se proporciona en la Tabla 2, más adelante;
4. batir la solución de carga vigorosamente en un baño de agua a 60°C e incubar a 60°C durante 15 minutos para formar la muestra de fármaco liposómico, seguido por poner la muestra de fármaco liposómico sobre hielo durante unos pocos minutos;
5. dializar al añadir la muestra de fármaco liposómico refrigerada a una bolsa de diálisis (MWCO: 25 kDa), sellar la bolsa y agitar la bolsa de diálisis en 100X volumen de una solución de sacarosa al 9,4% (p/v); y reemplazar la solución de sacarosa después de 1 hora y después de 4 horas, y dejar agitar la bolsa de diálisis durante la noche; y 6. determinar la encapsulación de fármaco (es decir, eficacia de carga) de la muestra final usando análisis por cromatografía de exclusión por tamaño y HPLC (las concentraciones de fármaco de todas las muestras, forma liposómica o total, se determinaron mediante mediciones de la absorbancia a 388 nm).
Tabla 2Condiciones ejemplares para la carga remota de TKI en un liposoma
Ejemplo 2
Atrapamiento de TKI en el liposoma
El TKI concreto, nintedanib, se cargó en liposomas vacíos con un diámetro de partícula medio de aproximadamente 120 nm y que comprenden diversos fosfolípidos (p. ej., HSPC, DSPC, DSPC/DPPE, o sus combinaciones), con AS 300 mM como el agente de atrapamiento, y el contenido indicado de fosfolípido modificado con PEG (p. ej., DSPE-PEG2000 al 0,9% en moles) según el método descrito en el Ejemplo 1, sección II.
La Tabla 3 resume los resultados de la encapsulación de nintedanib para estos experimentos de carga activa. Los liposomas vacíos de AS 300 mM que comprenden 0,9% en moles de lípido modificado con PEG encapsulaban una relación D/L de al menos 0,9 mol/mol de nintedanib, independientemente de los lípidos de PC o la combinación de lípidos de PC/PE en la formulación liposómica vacía. Por lo tanto, para liposomas que comprenden los mismos agente de atrapamiento (sulfato amónico) y contenido de PEG, existe flexibilidad para elegir diferentes fosfolípidos para una formulación liposómica inhalable de nintedanib que pueda alcanzar alta encapsulación de fármaco, liberación sostenida deseada y retención de fármaco prolongada en el ambiente pulmonar.
Tabla 3 Resultados de encapsulación de nintedanib para liposomas de ~120 nm que comprenden diversos fosfolípidos y 0,9% en moles de lípido modificado con PEG
Ejemplo 3
Efecto del tamaño de los liposomas vacíos sobre la estabilidad de TKI liposómico nebulizado
La estabilidad del TKI liposómico después de la nebulización se investigó para fármacos liposómicos de tamaños de partícula variables para formulaciones de bajo contenido de PEG con alta encapsulación de nintedanib. Se prepararon liposomas de diferentes tamaños mediante extrusión de lípidos hidratados a través de membranas de policarbonato de tamaños de poro variables (0,1 pm, 0,2 pm, 0,4 pm y 1 pm) antes de la carga remota de nintedanib en dichos liposomas. La formulación liposómica usada para las pruebas de estabilidad de nebulización tenía una composición de HSPC:colesterol:DSPE-PEG2000 a una relación molar de 3:2:0,045 con AS 300 mM como el agente de atrapamiento. El protocolo para la nebulización de la muestra liposómica de TKI era como sigue:
1. añádanse 2 ml de fármaco liposómico a la cámara de medicación de un Vib-Mesh Nebulizer HL100 (comercializado por Health and Life Corporation);
2. deslícese y conéctese la cámara de medicación al resto del nebulizador;
3. enciéndase el nebulizador para comenzar la aerosolización de la muestra y nebulícese toda la muestra de 2 ml (el tiempo de nebulización total era casi 6 minutos);
4. recójanse las partículas de aerosol en un tubo cónico de 50 ml que está firmemente conectado a la salida del nebulizador y séllese con Parafilm; y
5. determínese la eficacia de carga de fármaco de la muestra de fármaco liposómico antes de y después de la nebulización usando análisis por cromatografía de exclusión por tamaño y HPLC.
Los resultados de las prueba de estabilidad a la nebulización se muestran en la Tabla 4 a continuación. Las formulaciones de fármaco liposómico que comprenden liposomas con diámetros de partícula medios por debajo de 300 nm eran muy estables prácticamente sin fuga de fármaco (< 1%). Las formulaciones liposómicas de fármaco con diámetros de partícula medios ligeramente mayores de 300 nm tenían una pequeña cantidad de fuga de fármaco (alrededor de 5%). En general, las partículas aerosolizadas de la formulación de fármaco liposómico en la que los liposomas tenían diámetros de partícula medios en el intervalo de 100 nm a 300 nm eran estables, ya que la fuga de fármaco era mínima y el tamaño de partícula no cambiaba significativamente antes y después de la nebulización.
Tabla 4 Estabilidad a la nebulización de nintedanib liposómico
Ejemplo 4
Estabilidad al almacenamiento de formulaciones de fármaco liposómico
La estabilidad de TKI liposómico almacenado a 4°C se comprobó durante dos años. Se cargó remotamente nintedanib en liposomas que comprendían HSPC:colesterol:DSPE-PEG2000 en una relación molar de 3:2:0,045 (0,9% en moles de lípido modificado con PEG) con AS 300 mM como agente de atrapamiento. Después de cargar el fármaco en liposomas, la muestra de fármaco liposómico se agitó y se dializó en 100X volumen de una solución de sacarosa al 9,4% (p/v). La solución de sacarosa se reemplazó después de 1 hora y después de 4 horas, y la muestra se agitó en solución durante la noche. La encapsulación del fármaco (relación D/L) para el liposoma era alrededor de 0,9 mol/mol. Después del almacenamiento de la muestra de fármaco liposómico dializada a 4°C durante dos años, prácticamente no se había fugado fármaco encapsulado (< 3%) del liposoma (Fig. 1). Además, el tamaño de partícula de la suspensión de TKI liposómico permanecía igual (diámetro dentro de ±1 nm) a lo largo del período de almacenamiento de dos años a 4°C (Fig. 2).
Ejemplo 5
Liberación de fármaco in vitro en líquido pulmonar simulado
Los perfiles de liberación de fármaco de dos formulaciones de TKI liposómico, con 0,45% en moles de lípido modificado con PEG o 1,75% en moles de lípido modificado con PEG, se evaluaron en líquido pulmonar simulado (SLF) para demostrar sus propiedades de liberación sostenida. Las dos muestras de TKI liposómico se prepararon a alrededor de la misma concentración de nintedanib (de 3,85 a 3,95 mg/ml de fármaco) casi sin fármaco libre presente en ninguna muestra (Tabla 5). El protocolo para los experimentos de liberaciónin vitro(IVR) era como sigue:
1. dilúyase cada muestra de TKI liposómico 10 veces al mezclar 0,5 ml de cada muestra con 4,5 ml de SLF (precalentado a 37°C) y poner la muestra diluida en un tubo de centrífuga de 15 ml;
2. pónganse los tubos de centrífuga, con las muestras diluidas, en los pocillos de muestra de un rotador Intelli-mixer, que está incubando a 37°C y girando a 20 rpm;
3. muestréese 1 ml de la muestra de TKI liposómico diluida en momentos predeterminados (p. ej., 0, 4 y 24 horas);
4. determínese la eficacia de encapsulación, donde el método analítico para determinar la eficacia de encapsulación de cada muestra de 1 ml era como sigue:
a. rellénense y lávense 2 ml de una columna Sepharose® CL-4B con una solución de sacarosa al 9,4% (menos de 5 ml);
b. añádanse a la columna 0,1 ml de la muestra, a continuación añádanse 0,15 ml de una solución de sacarosa al 9,4% tres veces separadas y espérese a que la solución se eluya de la columna;
c. añádase a la columna 1 ml de una solución de sacarosa al 9,4% y recójase el eluyente (fracción de fármaco liposómico) en un matraz volumétrico de 10 ml; añádase metanol al matraz volumétrico para llevar hasta el volumen y mézclese bien (esta es la forma de fármaco liposómico);
d. en un matraz volumétrico de 10 ml separado, añádanse al matraz 0,1 ml de la muestra impurificada y añádase metanol al matraz volumétrico para llevar hasta el volumen y mézclese bien (esta es la forma de fármaco total); e. mídase la absorbancia de las muestras diluidas finales a 380 nm usando un lector de placas UV-Vis para determinar las concentraciones de fármaco de cada muestra.
5. La eficacia de encapsulación (EE) se define como la forma liposómica (LF) del fármaco dividida por la forma total (TF) del fármaco: EE(%) = LF/TF*100%.
Tabla 5 Resultados de encapsulación para muestras de IVR
Los perfiles de IVR de dos formulaciones de TKI liposómico se muestran en la Fig. 3. Las formulaciones liposómicas retenían un porcentaje significativo del contenido de fármaco total y exhibían una liberación lenta de fármaco a lo largo de un período de 24 horas. Los liposomas con PEG eran muy estables, ya que casi no se liberaba nintedanib en SLF en las primeras cuatro horas y solo hasta 30% de su contenido de fármaco total se liberaba en SLF a lo largo de un período de 24 horas. Estos resultados de IVR indican que las formulaciones de fármaco liposómico de la presente invención alcanzaban una liberación sostenidain vivoen el entorno pulmonar.
Ejemplo 6
Retención pulmonar prolongada y toxicidad farmacológica reducida de TKI liposómico en animales sanos
Se efectuó un estudio de retención pulmonar de TKI liposómico en ratones sanos para comparar los tiempos de permanencia de la forma libre frente a formulaciones de TKI liposómico en el pulmón del ratón. Se usaron cuatro composiciones en el estudio:
1) blanco (solución salina);
2) nintedanib libre (fármaco disuelto en una solución de sacarosa al 9,4% (p/v));
3) nintedanib liposómico en AS 300 mM (0,45% en moles de PEG); y
4) nintedanib liposómico en AS 300 mM (1,75% en moles de PEG).
La concentración de fármaco de las composiciones n° 2-4 era la misma: alrededor de 3,74 mg/ml de nintedanib. El protocolo para el estudio de retención era como sigue:
1. anestésiense ratones C57BL/6 de 7 semanas de edad con isoflurano;
2. adminístrense intratraquealmente (IT) 50 pl de la composición a los ratones anestesiados usando un micropulverizador (HRH-MAG4);
3. anestésiense y sacrifíquense los ratones en momentos predeterminados (p. ej., 2, 6 y 24 horas);
4. en los mismos momentos predeterminados (p. ej., 2, 6 y 24 horas), recójanse muestras de tejido pulmonar para la determinación del fármaco;
5. analícese el nintedanib en tejido pulmonar mediante:
a) homogeneización de cada muestra de tejido pulmonar a 6.000 rpm dos veces (2 rondas/ciclo) con 1 ml de metanol; b) centrifugación de cada muestra a 20.000 g durante 10 minutos a 4°C;
c) transferencia de 0,5 ml de cada sobrenadante a un matraz volumétrico de 5 ml y llevado hasta volumen con metanol;
d) medición de la absorbancia de la muestra diluida final a 380 nm usando un lector de placas UV-Vis para determinar la concentración de fármaco de la muestra.
Los resultados del estudio de retención pulmonar se muestran en la Fig. 4. Para nintedanib libre (fármaco libre disuelto en una solución acuosa) administrado intratraquealmente, casi nada del fármaco estaba retenido en el pulmón después de solo dos horas. Así, casi todo el fármaco se absorbía y se depuraba del pulmón en ese corto período. En contraste, los animales a los que se les administraba nintedanib liposómico (que comprende bien 0,45% en moles o bien 1,75% en moles de lípido modificado con PEG) retenían alrededor de la mitad de la dosis total de fármaco en el pulmón seis horas después de la administración IT. Por otra parte, de 16% a más de 30% de la dosis total todavía se observaba en el pulmón después de 24 horas. Por lo tanto, el tiempo de permanencia de nintedanib liposómico era mucho más prolongado que el del fármaco libre. Además, las formulaciones de fármaco liposómico parecen ser adecuadas para una dosificación de una vez al día o incluso menos frecuente. En comparación con el fármaco libre, el nintedanib liposómico retenía hasta alrededor de 20 veces más nintedanib en el pulmón a lo largo de 24 horas.
Durante el estudio de retención pulmonar, no se observaron muertes de ratones a los se administraba bien una solución en blanco o bien nintedanib liposómico (Tabla 6). Sin embargo, a los ratones a los que se administraba nintedanib libre (como una solución acuosa) a la misma concentración de fármaco de 3,74 mg/ml como la forma liposómica no les iba tan bien. Dos de los nueve ratones a los que se administraba nintedanib libre morían, exhibiendo los siete supervivientes una debilidad significativa (Tabla 6). Estos resultados demuestran que la forma liposómica de nintedanib es más segura y menos tóxica que la forma libre de nintedanib. Estos resultados también indican que sería posible incrementar la dosis de nintedanib en la forma de fármaco liposómico por encima de 3,74 mg/ml para mejorar la eficacia y prolongar la liberación sostenida manteniendo todavía la seguridad.
Ejemplo 7
Retención pulmonar de TKI en un modelo de IPF con animales
Para expandir el estudio de retención pulmonar del Ejemplo 6, también se investigó. la retención de nintedanib en tejido pulmonar de ratón en un modelo de IPF. Los detalles de diseño del estudio se dan en la Tabla 7. Brevemente, 21 ratones se dividieron en dos grupos (con dos composiciones de nintedanib diferentes) con nueve ratones en el Grupo n° 1 y 12 ratones en el Grupo n° 2.
La descripción de cada composición de nintedanib se da posteriormente:
Grupo n° 1: AS-Nin 3,74 mg/ml-PEG3% representaba nintedanib cargado en liposomas de AS 300 mM que comprenden 3% en moles de PEG; concentración de lípido de 15 mM, concentración de nintedanib de 3,74 mg/ml;
Grupo n° 2: el nintedanib libre representaba cápsulas blandas de 150 mg de nintedanib (las soluciones de nintedanib libre se prepararon diariamente al disolver el contenido de las cápsulas blandas en aceite de sésamo para dar una concentración de nintedanib de 7,6 mg/ml por dosificación; el volumen para la administración oral era 200 gl/ratón).
En primer lugar, se indujo fibrosis pulmonar mediante instilación IT de 2,5 mg/kg de bleomicina a cada ratón. Después de siete días, 25 gl de nintedanib liposómico (Grupo n° 1) se instilaron intratraquealmente o nintedanib oral (Grupo n° 2), uno de los dos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento de la IPF, se administró oralmente a los ratones fibróticos. Los regímenes de dosificación se muestran en la Tabla 7. Q2Dx2 significa una dosis administrada cada dos días para un total de dos dosis. Se recogieron muestras de sangre y tejido pulmonar en momentos predeterminados (Tabla 7).
Tabla 7 Diseño de estudio de retención pulmonar de nintedanib en un modelo de IPF con animales
Los resultados de retención pulmonar del modelo de IPF con animales se muestran en la Fig. 5. La cantidad de nintedanib en tejido pulmonar de ratón se determinó y se comprobó durante hasta cinco días. A pesar de una dosificación oral de una vez al día de 60 mg/kg de nintedanib, el nintedanib libre mostraba muy poca o ninguna retención de fármaco en pulmón de ratón ya que no se detectaba nintedanib en el tejido pulmonar después de solo unas pocas horas. En contraste, una dosis IT de 4,68 mg/kg de nintedanib liposómico administrada cada dos días daba una liberación sostenida de fármaco en tejido pulmonar de ratón durante hasta 48 horas. Además, más de 12% de la dosis instilada de la formulación de nintedanib liposómico en AS 300 mM (~0,06 mg de fármaco/g de tejido pulmonar) todavía se observaba en el tejido pulmonar después de 48 horas. Estos resultados demuestran que la presente formulación de fármaco liposómico, a una dosis significativamente inferior, era enormemente superior al fármaco oral para prolongar la retención de nintedanib en el pulmón de ratones enfermos y que es posible una dosificación infrecuente de nintedanib liposómico inhalado.
Ejemplo 8
Eficacia del nintedanib liposómico inhalado en un modelo de IPF con animales
Se investigó la eficacia de nintedanib liposómico y oral para tratar la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones. Los detalles del diseño del estudio se dan en la Tabla 8. Brevemente, se dividieron ocho ratones en tres grupos (N=3 cada uno para dos composiciones y vías de administración de nintedanib diferentes, N=2 para el control sin tratamiento).
La descripción de cada composición de nintedanib se da a continuación:
Grupo n° 1: AS-Nin 3,74 mg/ml-PEG3% representaba nintedanib cargado en liposomas de AS 300 mM que comprenden 3% en moles de PEG; concentración de lípido de 15 mM, concentración de nintedanib de 3,74 mg/ml;
Grupo n° 2: el nintedanib libre representaba cápsulas blandas de 150 mg de nintedanib (las soluciones de nintedanib libre se prepararon diariamente al disolver el contenido de las cápsulas blandas en aceite de sésamo para dar una concentración de nintedanib de 7,6 mg/ml por dosificación; el volumen para la administración oral era 200 pl/ratón).
En primer lugar, se indujo fibrosis pulmonar mediante instilación IT de bleomicina en 2,5 mg/kg el día 0. Después de siete días, 25 pl de nintedanib liposómico (Grupo n° 1, N=3) se instilaron intratraquealmente o nintedanib libre (Grupo n° 2, N=3) se administró oralmente a los ratones fibróticos para la evaluación del efecto terapéutico en comparación con el control sin tratamiento (Grupo n° 3, N=2). Los regímenes de dosificación de las composiciones de nintedanib se muestran en la Tabla 8. Q2Dx4 significa una dosis administrada cada dos días el día 7, 9, 15 y 17. QDxl0 significa que los ratones recibían una dosificación una vez al día el día 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17 y 18. Se recogieron muestras de sangre y tejido pulmonar el día 21.
Tabla 8 Diseño de estudio del estudio de eficacia de nintedanib en un modelo de IPF con animales
La eficacia se determinó mediante la evaluación histopatológica de tejido pulmonar de ratón. La Tabla 9 muestra los resultados histopatológicos después del tratamiento de ratones fibróticos con los Grupos n° 1-3. Se observó una reducción de la fibrosis pulmonar tanto en el Grupo n° 1 como en el Grupo n° 2 en comparación con el Grupo n° 3, ya que los pulmones exhibían una inflamación broncoalveolar crónica ligera y una fibrosis intersticial y subpleural ligera después del tratamiento con nintedanib bien liposómico o bien libre (puntuación de fibrosis de ~2). Debido a que el Ejemplo 7 demuestra que la administración IT de nintedanib liposómico da como resultado una concentración superior de fármaco en tejido pulmonar durante períodos más prolongados, los datos de los presentes inventores muestran que la instilación intratraqueal de nintedanib liposómico podrían reducir mucho la dosis y la frecuencia requeridas de nintedanib administrado oralmente para el tratamiento de la IPF.
Tabla 9 Resultados histopatológicos de tejido pulmonar de ratón en el estudio de eficacia (puntuados mediante tinción con tricromo de Masson)
El grado de lesiones teñidas con HE se graduó de uno a cinco dependiendo de la gravedad:
1 = mínima (<1%); 2 = ligera (1-25%); 3 = moderada (26-50%); 4 = moderada/intensa (51-75%); 5 = intensa/elevada (76-100%).
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Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una composición liposómica de liberación sostenida para el uso en el tratamiento de una neumopatía a través de inhalación, que comprende liposomas con un inhibidor de tirosina cinasa atrapado, donde cada liposoma comprende:
una bicapa lipídica que comprende uno o más fosfolípidos, un esterol y un lípido modificado con polietilenglicol (PEG); y
un interior acuoso abarcado por la bicapa lipídica y que atrapa un inhibidor de tirosina cinasa;
donde los liposomas tienen un diámetro de partícula medio entre alrededor de 50 nm y alrededor de 400 nm.
2. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 1, donde la composición tiene una relación de fármaco a fosfolípido se selecciona de un intervalo de alrededor de 100 g de fármaco/mol de fosfolípido a alrededor de 1.000 g de fármaco/mol de fosfolípido, de alrededor de 200 g de fármaco/mol de fosfolípido a alrededor de 1000 g de fármaco/mol de fosfolípido y de alrededor de 0,1 mol de fármaco/mol de fosfolípido a alrededor de 2,5 mol de fármaco/mol de fosfolípido.
3. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 1, donde la composición tiene una concentración de lípido que varía de alrededor de 1 mM a alrededor de 25 mM.
4. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la concentración del inhibidor de tirosina cinasa varía de alrededor de 1 mg/ml a alrededor de 15 mg/ml.
5. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 4, donde el lípido modificado con PEG está presente en una cantidad menor de 6% en moles basada en los fosfolípidos totales y el esterol.
6. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la neumopatía se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón no microcítico y esclerosis sistémica.
7. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el lípido modificado con PEG tiene un resto PEG con un peso molecular promedio que varía de alrededor de 1.000 g/mol a alrededor de 5.000 g/mol.
8. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 7, donde el lípido modificado con PEG es 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)] (DSPE-PEG).
9. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 8, donde el uno o más fosfolípidos es un fosfolípido neutro y el DSPE-PEG del liposoma está presente en una cantidad que varía de alrededor de 0,001% en moles a alrededor de 5% en moles basado en el fosfolípido total y el esterol.
10. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el uno o más fosfolípidos se selecciona del grupo que consiste en lípido de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) y fosfatidiletanolamina, y sus combinaciones.
11. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 1, donde la relación molar de los fosfolípidos totales al esterol varía de alrededor de 1:1 a alrededor de 3:2.
12. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 1, donde el inhibidor de tirosina cinasa se selecciona del grupo que consiste en nintedanib, saracatinib, axitinib, cabozantinib, pazopanib, vandetanib, regorafenib, sorafenib y sunitinib.
13. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 1, donde el inhibidor de tirosina cinasa es un compuesto de indolina sustituida.
14. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 1, donde el inhibidor de tirosina cinasa está encapsulado en el interior acuoso del liposoma a través de un método de carga remota accionada por gradiente de pH transmembranario que usa un agente de atrapamiento.
15. La composición liposómica de liberación sostenida para el uso según la reivindicación 14, donde el agente de atrapamiento es sulfato amónico.
16. Una composición aerosolizada de partículas para el uso en el tratamiento de una neumopatía a través de inhalación, que comprende liposomas con inhibidor de tirosina cinasa atrapado, donde cada liposoma comprende:
una bicapa lipídica que comprende uno o más fosfolípidos, un esterol y un lípido modificado con polietilenglicol (PEG); y
un interior acuoso abarcado por la bicapa lipídica y que atrapa un inhibidor de tirosina cinasa;
donde los liposomas tienen un diámetro de partícula medio entre alrededor de 50 nm y alrededor de 400 nm.
17. La composición aerosolizada de partículas para el uso según la reivindicación 16, donde las partículas tienen un diámetro aerodinámico mediano en masa de alrededor de 0,5 pm a alrededor de 5 pm.
18. La composición aerosolizada de partículas para el uso según la reivindicación 16, donde los liposomas con el inhibidor de tirosina cinasa atrapado tienen una tasa de liberación entre alrededor de 0,5% y alrededor de 25% del inhibidor de tirosina cinasa total por hora en el pulmón, produciéndose la liberación completa del inhibidor de tirosina cinasa atrapado después de un mínimo de alrededor de 12 horas o un mínimo de alrededor de 24 horas.
19. La composición aerosolizada de partículas para el uso según la reivindicación 16, que se administra en una cantidad de 0,001 mg/kg a 50 mg/kg.
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