JP5920875B2 - 真菌感染症を治療するための新規な製剤 - Google Patents
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Description
有効性33% 腎毒性67%
させた。
有効性77% 腎毒性20%
アンホテリシンBリポソームの粒径及び不安定性のために、数週間の保存期間にわたり、粒径を著しく(数倍)増加させることなく、粒径の小さいアンホテリシンBリポソームを調製し保存することは不可能であった。その結果、リポソームの粒径に関係するin vivoでのリポソーム取り込み及び薬物放出並びに毒性の差によって、保存したアンホテリシンBリポソームの治療指数を制御し評価することは困難であった。コレステロール含有アンホテリシンBリポソームがより小さい元の粒径のリポソームよりもかなり毒性が高いことから、この粒径の不安定性さの問題は、1から2ミクロン超のリポソームの粒径が達成されると、特に重大である。この粒径の安定性の問題は、これまでは粒径が決められたリポソームを調製後すぐに投与することによってのみ解決されてきた。もちろん、これは、通常の医療現場における薬物送達には実用的なアプローチではない。
有効性34% 腎毒性63%
有効性46% 腎毒性40%
ーム中にアンホテリシンBを固定化してナノソーム化薬物の沈殿を確実に防ぐように、脂質組成及び脂質と薬物との比率を、独特に設計した。
るため、投与前にナノ化によって補完することによって有効性の最適化を実現する。
超音波処理装置を使用することによって、本発明にしたがって、病床での薬物のナノ化を実施するための新規なアプローチが導入された。この装置によって、手を使わずに操作ができ、粒子をより小さく、ラメラ層のより少ないナノソームに変換でき、その結果、以下に列挙した機序を通して治療効果が最適に増加する。
粒度分布
全体の形態の特徴付け
希釈したナノソームの試料についてのcryoEMは、様々な形態及び粒径の粒子を持つ非常に不均質な標本を示した。粒子の粒径は直径20nmからマイクロメートルスケールで変化した。予想し得たように、超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、多量の20〜200nmのより小さな直径のナノソームが認められた。cryoEM画像上、ナノソームの古い試料及び新鮮な試料との間に明らかな違いは認められず、超音波処理を行わなかった場合にも超音波処理を行った場合にも明らかな違いは認められなかった。試料は粒径及び形状のこのような幅広い分布を持つ粒子を含有したため、その平均の直径を計算し提供しても関連性のあるものでなく、誤解をまねく情報を与えることになる。
cryoEmによって撮像したナノソームは、厚さがおよそ7nmの明確な膜を示した。超音波処理を行った試料は、ナノソームがほとんど常に互いに接触していた超音波処理を行わなかった試料と比べると、別々の粒子として見られることが多かった、より高度の小さなナノソームを示した。古い試料及び新鮮な試料の両方において、超音波処理を行わなかった粒子の最も外側の膜(単数又は複数)は、2個以上のナノソームを囲んでいることが多く、このため、周辺のナノソームと区別することが困難であった。
cryoEMは、ナノソームが単層ラメラ及び多層ラメラの両方として現れることを示した。超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、より多くの単層ラメラのナノソームが認められた。多層ラメラの粒子を囲んでいる膜層の数は、2つのラメラ層から、10倍の膜層を持つ玉葱様の構造のものまで変化した。それは、まるで、大きな粒子が、膜が近接していないより小さな粒子を取り込んでいるようでもある。しかし、その氷の厚さにより、これらの封入されたナノソームがZ軸に沿って空間的に配置される可能性がある。
cryoEMは、どの試料においても、多くの三次元のナノソームが凝集することを示さなかった。超音波処理を行わなかった試料中の粒子は、主として密接に接触しており、粒子同士が、最も外側の膜の層(単数又は複数)を共有していることが多いため、1つのナノソームが終わる場所と別のナノソームが現れる場所を区別することはしばしば困難であった。
ナノソームの試料は、様々な形態及び20nmからマイクロメートルスケールの範囲の様々な直径を持つ、非常に不均質な標本を示した。超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、20から200nmのより小さな直径の単層ラメラのナノソームがはるかに多く認められた。超音波処理が、超音波処理しなかった試料で認められた大きな多層ラメラの粒子が効果的に破裂させて小さな単層ラメラのナノソームにしているように思われる。それにもかかわらず、超音波処理を行った試料においていく
つかの大きな多層ラメラのリポソームがまだ認められ、これらのリポソームは、超音波処理を行わなかった試料内の大きな多層ラメラの粒子と比べて、より良く分離されることが多かった。超音波処理の延長によって大きな粒子の破裂がより完全になる可能性がある。
用量に関連した毒性、特に腎毒性は、アンホテリシンBの非経口投与において大きな障害であった。アンホテリシンBは、ステロールが豊富な膜に結合し、自己集合した微細孔を形成することにより、これらの細胞の溶解を引き起こすことが知られている。腎臓はコレステロール含有量が多く、アンホテリシンBなどのポリエンマクロライドはコレステロールに高い親和性を持つことは、このような化合物の治療剤としての使用を制限する複雑なシナリオを与える。アンホテリシンBをコレステロール含有脂質製剤に封入することは、十分でない利点であった(以下の表2参照)。
n1992;60:52)
脂質と薬物の比率を上げることにより及び生理食塩液を使用してナノソームを懸濁することで、これらのナノソームが非常に安全なものになった。動物による前臨床毒性試験の間、最大60mg/kgの投与まで死亡した動物はおらず、60mg/kg超を投与することはできなかったので、LD50は決定できなかった。ナノソームはそのまま使用できる懸濁液なので、濃縮した用量として投与できず、また動物は60mg用量に対する体積よりも大きな体積に耐えることができなかった。リポソーム化アンホテリシンBにおけるような生理食塩液を含まないコレステロール(上記のAmBisome毒性/組成の言及を参照)及びアンホテリシンB脂質複合体におけるようなコレステロールを含まない生理食塩液(上記のAbelcet毒性/組成の言及を参照)のいずれも、生理食塩液中に脂質と薬物の比率が高いコレステロール含有ナノソームという本件の固有の組成のように、腎毒性を僅少のレベルまで低減させないことが観察されている。生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBのin vitroの有効性は、酵母菌及びカビの多数の臨床分離株に対して、従来のアンホテリシンBよりも数倍高い(複数の場所で10倍)(MICでは数倍低い)。より高活性の理由は、これらのナノソーム及び真菌の膜の両方とも、類似した良好な親水性親油性の環境を持ち、そのためナノソームから真菌への分子の移動が容易であるからである。
他のいずれの膜安定剤を含まない、生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBナノソームの安定性は本発明の新規な組成によって可能となった。本発明のナノソーム化アンホテリシンBは、それ自体、製造日から少なくとも24カ月間安定である。したがって、コレステロール及び生理食塩液が組成の安定性を増加させるのに大きな役割を果たしていることは明確である。
1から15mgの薬物の封入
生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBにおいて、異なる量、すなわち1ml当たり1mgから15mgのアンホテリシンBを、脂質の量を増加させることなくうまく間に挿入することができた。このことは、1から15mg/mlのそれぞれのアンホテリシンB製剤に対して脂質量を45mgに固定する、すなわち脂質と薬物の比率が45:1から45:15と変化することを意味する。
試料明細: 製品コード
1mg/ml− NAmB−C/1
3mg/ml− NAmB−C/3
5mg/ml− NAmB−C/5
10mg/ml− NAmB−C/10
15mg/ml− NAmB−C/15
(A)上澄み液体中のアンホテリシンBの決定−
すべての試料を遠心分離し、上澄み液体を採取して、アンホテリシンBのアッセイを実施した。UV可視分光光度計における405nmでの読取り値は無視できる程度であったが、これは上澄み液体中にアンホテリシンBが存在しないことを示しており、導入された製剤中に、封入されていないアンホテリシンBが存在しないことを意味するものである。
上記製剤のナノソーム中の薬物:脂質の比率を決定した。
観察結果を以下に示す。
生理食塩液とデキストロース懸濁液中のナノソーム化アンホテリシンBの腎毒性の比較
アンホテリシンBの固有の腎毒性は、広範なスペクトル及び強力な抗真菌性を持つこの薬物の完全な可能性を解放する上で大きな障害であった。先に詳述したように薬物作用に対するデキストロースの周知の欠点及び生理食塩液の利点の可能性にも関わらず、皮肉にもアンホテリシンBは生理食塩液中に沈殿することが周知であるため、デキストロースを生理食塩液と取り替えることはできなかった。このナノソーム化アンホテリシンBの固有の設計により、アンホテリシンBをナノソーム化基剤中に固定化することによって生理食塩液懸濁液中の安定な製剤が可能になった。デキストロースに対する生理食塩液の腎毒性を評価するために以下の実験を実施した。
コレステロール及び生理食塩液中のナノソームの安定化
他の膜安定剤を含まない、生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBの2年間の安定性は本発明において報告した固有の組成によって可能であった。
製品:生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンB
保存期限:このナノソーム化アンホテリシンBは製造日から少なくとも24カ月間安定である。
提案有効期限:24カ月間
保存:2〜8℃で保存
対照バッチ:ナノソーム化アンホテリシンBの安定性試験のテストを3つのバッチにおいて実施した。
保存条件:長期の安定性試験の場合、製品は2〜8℃で保存する。
テスト間隔:保存した試料を所定の間隔で取り出す。間隔は次の通りである。
0カ月目
3カ月目
6カ月目
12カ月目
18カ月目
24カ月目
バッチ番号:50F07−147
製造日:08/2007
有効期限日:07/2009
バッチ番号:50F07−148
製造日:08/2007
有効期限日:07/2009
バッチ番号:50F07−149
製造日:08/2007
有効期限:07/2009
従来のアンホテリシンB及び生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンB(NアンホテリシンB)のin−vitro活性の比較
実験は、ナノソーム化アンホテリシンBに対する一般に使用されている抗真菌剤、すなわちアンホテリシンB、ボリコナゾール、イトラコナゾール及びフルコナゾールの抗真菌スペクトラム及びMICを決定し、病原性の酵母菌及び皮膚糸状菌を含むカビに対する有効性を確実にするため行った。
きの用量を減少させる可能性も支持するものである。デオキシコール酸ナトリウム中の薬物のコロイド懸濁液である従来のアンホテリシンBは、1mg/体重1kg/日の1日用量として投与されるが、用量を制限している毒性を克服するために開発された、その市販の脂質製剤の用量は3〜6mg/体重1kg/日の範囲である。用量が増えると、治療費用に影響してその薬物を入手不可能な価格とする一方で、コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBは、治療の用量が減少し、ひいては治療を入手可能な価格とする助けとなる。
1.トリコフィトン・ルブラム、T.トンズランス、T.メンタグロフィテス
2.ミクロスポルム・ジプセウム
3.エピデルモフィトン・フロコッサム
1.カンジダ、アスペルギルス、ムコール(Mucor)
ジダ・アルビカンス、ペシロマイセス属。
超音波処理前及び後のTEM及び凍結割断法SEM
脂質:薬物の比率の粒子数/mlに及ぼす影響、超音波処理の粒子数/mlに及ぼす影響
ナノソームの試料は、様々な形態及び20nmからマイクロメートルスケールの範囲の様々な直径の粒子を持つ、非常に不均質な標本を示した。超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、20から200nmのより小さな直径の単層ラメラのナノソームは、はるかに多く認められた。それは、超音波処理が、超音波処理を行わなかった試料に認められた大きな多層ラメラの粒子を効果的に分解させて、小さな単層ラメラのナノソームにしているように見える。それにもかかわらず、いくつかの大きな多層ラメラの粒子が超音波処理を行った試料においてなお観察され、これらの粒子は、超音波処理を行わなかった試料中の大きな多層ラメラの粒子と比べて、より分離されていた。超音波処理の延長によって大きな粒子がより完全に分解する可能性がある。
コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBの生理食塩液懸濁液の眼科用局所使用
生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBを、眼において局所的にも調べ、安全で効果があることが分かる。アスペルスギルス・フミガーツスの角膜炎モデルを、異なる濃度のナノソーム化アンホテリシンB及び従来のアンホテリシンB並びに未治療の対照で治療した。結果は、生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBの濃度が半分であっても、従来のアンホテリシンBのフル濃度と同様に有効であることを示している。
a.実験用ウサギモデルにおいて誘発させた真菌性角膜炎の治療における局所的ナノソーム化アンホテリシンBの有効性を評価すること。
b.0.1%及び0.05%の濃度のナノソーム化アンホテリシンBの有効性を0.1%の濃度の従来のアンホテリシンBと比較すること。
c.ウサギにおけるナノソーム化アンホテリシンBを使用した処置による、眼のあらゆる毒性を評価し、その毒性を0.1%濃度のアンホテリシンBの局所適用による毒性と比較すること。
対象:ニュージーランド白ウサギ72匹
真菌分離株:アスペルスギルス・フミガーツス(ATCC13073)、カンジダ・アルビカンス、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)
合計72匹のウサギを試験に使用し、そのうち60匹のウサギをアスペルスギルス・フミガーツスの種菌に感染させ、うち22匹のウサギをコンタクトレンズモデルを使用して感染させ、38匹に基質内の技術を使用して感染させた。ウサギ8匹をカンジダ・アルビカンスの臨床分離株に感染させた(基質内の接種によって、ウサギ4匹に108酵母菌/ml及び2匹に109細胞/mlを感染させ、2匹にコンタクレンズモデルを使用することにより109細胞/mlを感染させた)。ウサギ4匹に種菌の用量(106胞子/ml)を有するフサリウム・ソラニの臨床分離株を基質内の技術によって感染させた。
アスペルスギルス・フミガーツス接種群は、
(1)0.1%ナノソーム化アンホテリシンB投与群
(2)0.1%従来のアンホテリシンB投与群
(3)0.05%ナノソーム化アンホテリシンB投与群
(4)滅菌した標準生理食塩液の点滴注入(未治療対照)群であった。
結果
コンタクトレンズモデル:真菌性角膜炎の初期の標準化において、使用したウサギ22匹のうち、ウサギ8匹をコンタクトレンズモデルによって、アスペルスギルス・フミガーツスの胞子の懸濁液のみを含有する種菌に感染させた。しかし、このことは、感染症の臨床的又は微生物学的証拠をなんら与えなかった(塗抹標本及び培養物の両方とも陰性であった(表1))。続いて、ウサギ14匹に胞子及び菌糸体の混合物を感染させたが、これにより表1に示すようにウサギに持続感染症を与えた。臨床的な持続感染症があったが、感染症の重症度は5日間を過ぎた後に低下した。したがって、5日目に治療を開始することができなかった。それゆえ、基質内注射モデルを続いての実験に採用し、抗真菌剤による治療を感染の5日目に開始した。
革新的に設計された「リン脂質−コレステロールナノソーム介在アンホテリシンBの経皮送達」の実験的証拠
皮膚中に吸収されないことが周知であるアンホテリシンBは、有効な局所用製剤の開発を制限されてきたが、このことは、本発明により、アンホテリシンBを導入されたコレステロール/リン脂質のナノソームに封入することによって克服された。ナノソームに封入されたアンホテリシンBの透過及び経皮送達は、コレステロール−リン脂質のナノソーム固有の利点、すなわちリン脂質と細胞間脂質の相互作用、脂質に連結した水分の存在並びに所望のアンホテリシンBの分子の溶解性及び分割などの物理化学的特性の改変とみなすことができる。さらに、観察されたように、革新された製剤におけるナノソーム化アンホテリシンBの局所適用における、アンホテリシンBの実現された皮膚内の保持は、薬物−受容体の相互作用の改善並びにアンホテリシンBの持続的作用にとって最も求められてきた挙動の1つである。
透過試験用の適当な試験培地の、従来のアンホテリシンBクリーム開発との比較によって、生理食塩液中のコレステロール含有ナノソームの製剤のアンホテリシンBの経皮送達に及ぼす影響を調べること
解析のための方法の開発及びバリデーション
フランツ型拡散セルを使用したin vitroの透過試験
薬物−皮膚の保持力の決定
薬物輸送の監視(蛍光標識試験)
溶解性
分割
皮膚固有の問題(硬い角質ケラチンバリア)
薬物−皮膚の相互作用
薬物及び皮膚の物理化学的特性の違いによる不適正な相互作用
拡散及び保持試験−様々な担体システムを使用したアンホテリシンBの皮膚透過を、フランツ型拡散セルを使用して試験した。拡散セル及び受容体セルの有効な透過の面積は、3.14cm2であり、各細胞の体積は10ml及び30mlであった。受容体の流体の温度は32±1℃に維持した。受容体の区画は、シンク条件を容易にするため、蒸留水中にBriz−35(5%)+ドキュセートナトリウム(DOS)(1%)を含有した。
希釈及び保持の試験−一連の溶媒系を試みた後、最終的にBriz−35(5%)+ドキュセートナトリウム(1%)を含む系をシンク培地として選択した。試験の目的は、皮膚層中へ、皮膚層における及び皮膚層の通過における、それぞれの薬物の透過、保持、透過を評価することであった。主な観察結果は、従来のクリーム(0.142±0.05)に対して、ナノソームを塗布した後では、皮膚層内で相当な薬物の保持がある(すなわち1.291±0.04)ことである。しかしながら、透過に関しては、アンホテリシンB薬物は、皮膚層を透過できず(ナノソーム化システム及び従来のシステムの両方の場合において)、図3に示すように有意ではない。
製剤を塗布した後の皮膚の蛍光横断図。
Claims (2)
- 0.9%塩化ナトリウムw/v懸濁溶液中に、コレステロールを含有する、20〜200nmの粒子直径を有するナノソームでナノソーム化されたアンホテリシンBを含む、真菌感染症を治療するための新規な製剤(だたし、上記懸濁溶液中には、トリス緩衝液又はリン酸緩衝液のいずれも含まない)。
- 脂質とアンホテリシンBの重量比が45:1から45:15である、請求項1に記載の製剤。
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