JP5920875B2 - 真菌感染症を治療するための新規な製剤 - Google Patents
真菌感染症を治療するための新規な製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5920875B2 JP5920875B2 JP2011545573A JP2011545573A JP5920875B2 JP 5920875 B2 JP5920875 B2 JP 5920875B2 JP 2011545573 A JP2011545573 A JP 2011545573A JP 2011545573 A JP2011545573 A JP 2011545573A JP 5920875 B2 JP5920875 B2 JP 5920875B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amphotericin
- drug
- nanosomal
- nanosomes
- cholesterol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 57
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 50
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 14
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 153
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 144
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 143
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 84
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 55
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 29
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 56
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 20
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 20
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 20
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 8
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 6
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 6
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 4
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 3
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 3
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 3
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 3
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 3
- 238000010380 label transfer Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 3
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 3
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- -1 amphotericin B lipid Chemical class 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NAQWICRLNQSPPW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C21 NAQWICRLNQSPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940098178 ambisome Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940021050 amphotericin b colloidal dispersion Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 231100001127 band 4 compound Toxicity 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 231100001106 life-threatening toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229940080274 sodium cholesteryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- LMPVQXVJTZWENW-KPNWGBFJSA-M sodium;[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfate Chemical compound [Na+].C1C=C2C[C@@H](OS([O-])(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 LMPVQXVJTZWENW-KPNWGBFJSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
- G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
- G01N1/38—Diluting, dispersing or mixing samples
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
有効性33% 腎毒性67%
させた。
有効性77% 腎毒性20%
アンホテリシンBリポソームの粒径及び不安定性のために、数週間の保存期間にわたり、粒径を著しく(数倍)増加させることなく、粒径の小さいアンホテリシンBリポソームを調製し保存することは不可能であった。その結果、リポソームの粒径に関係するin vivoでのリポソーム取り込み及び薬物放出並びに毒性の差によって、保存したアンホテリシンBリポソームの治療指数を制御し評価することは困難であった。コレステロール含有アンホテリシンBリポソームがより小さい元の粒径のリポソームよりもかなり毒性が高いことから、この粒径の不安定性さの問題は、1から2ミクロン超のリポソームの粒径が達成されると、特に重大である。この粒径の安定性の問題は、これまでは粒径が決められたリポソームを調製後すぐに投与することによってのみ解決されてきた。もちろん、これは、通常の医療現場における薬物送達には実用的なアプローチではない。
有効性34% 腎毒性63%
有効性46% 腎毒性40%
ーム中にアンホテリシンBを固定化してナノソーム化薬物の沈殿を確実に防ぐように、脂質組成及び脂質と薬物との比率を、独特に設計した。
るため、投与前にナノ化によって補完することによって有効性の最適化を実現する。
超音波処理装置を使用することによって、本発明にしたがって、病床での薬物のナノ化を実施するための新規なアプローチが導入された。この装置によって、手を使わずに操作ができ、粒子をより小さく、ラメラ層のより少ないナノソームに変換でき、その結果、以下に列挙した機序を通して治療効果が最適に増加する。
粒度分布
全体の形態の特徴付け
希釈したナノソームの試料についてのcryoEMは、様々な形態及び粒径の粒子を持つ非常に不均質な標本を示した。粒子の粒径は直径20nmからマイクロメートルスケールで変化した。予想し得たように、超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、多量の20〜200nmのより小さな直径のナノソームが認められた。cryoEM画像上、ナノソームの古い試料及び新鮮な試料との間に明らかな違いは認められず、超音波処理を行わなかった場合にも超音波処理を行った場合にも明らかな違いは認められなかった。試料は粒径及び形状のこのような幅広い分布を持つ粒子を含有したため、その平均の直径を計算し提供しても関連性のあるものでなく、誤解をまねく情報を与えることになる。
cryoEmによって撮像したナノソームは、厚さがおよそ7nmの明確な膜を示した。超音波処理を行った試料は、ナノソームがほとんど常に互いに接触していた超音波処理を行わなかった試料と比べると、別々の粒子として見られることが多かった、より高度の小さなナノソームを示した。古い試料及び新鮮な試料の両方において、超音波処理を行わなかった粒子の最も外側の膜(単数又は複数)は、2個以上のナノソームを囲んでいることが多く、このため、周辺のナノソームと区別することが困難であった。
cryoEMは、ナノソームが単層ラメラ及び多層ラメラの両方として現れることを示した。超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、より多くの単層ラメラのナノソームが認められた。多層ラメラの粒子を囲んでいる膜層の数は、2つのラメラ層から、10倍の膜層を持つ玉葱様の構造のものまで変化した。それは、まるで、大きな粒子が、膜が近接していないより小さな粒子を取り込んでいるようでもある。しかし、その氷の厚さにより、これらの封入されたナノソームがZ軸に沿って空間的に配置される可能性がある。
cryoEMは、どの試料においても、多くの三次元のナノソームが凝集することを示さなかった。超音波処理を行わなかった試料中の粒子は、主として密接に接触しており、粒子同士が、最も外側の膜の層(単数又は複数)を共有していることが多いため、1つのナノソームが終わる場所と別のナノソームが現れる場所を区別することはしばしば困難であった。
ナノソームの試料は、様々な形態及び20nmからマイクロメートルスケールの範囲の様々な直径を持つ、非常に不均質な標本を示した。超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、20から200nmのより小さな直径の単層ラメラのナノソームがはるかに多く認められた。超音波処理が、超音波処理しなかった試料で認められた大きな多層ラメラの粒子が効果的に破裂させて小さな単層ラメラのナノソームにしているように思われる。それにもかかわらず、超音波処理を行った試料においていく
つかの大きな多層ラメラのリポソームがまだ認められ、これらのリポソームは、超音波処理を行わなかった試料内の大きな多層ラメラの粒子と比べて、より良く分離されることが多かった。超音波処理の延長によって大きな粒子の破裂がより完全になる可能性がある。
用量に関連した毒性、特に腎毒性は、アンホテリシンBの非経口投与において大きな障害であった。アンホテリシンBは、ステロールが豊富な膜に結合し、自己集合した微細孔を形成することにより、これらの細胞の溶解を引き起こすことが知られている。腎臓はコレステロール含有量が多く、アンホテリシンBなどのポリエンマクロライドはコレステロールに高い親和性を持つことは、このような化合物の治療剤としての使用を制限する複雑なシナリオを与える。アンホテリシンBをコレステロール含有脂質製剤に封入することは、十分でない利点であった(以下の表2参照)。
n1992;60:52)
脂質と薬物の比率を上げることにより及び生理食塩液を使用してナノソームを懸濁することで、これらのナノソームが非常に安全なものになった。動物による前臨床毒性試験の間、最大60mg/kgの投与まで死亡した動物はおらず、60mg/kg超を投与することはできなかったので、LD50は決定できなかった。ナノソームはそのまま使用できる懸濁液なので、濃縮した用量として投与できず、また動物は60mg用量に対する体積よりも大きな体積に耐えることができなかった。リポソーム化アンホテリシンBにおけるような生理食塩液を含まないコレステロール(上記のAmBisome毒性/組成の言及を参照)及びアンホテリシンB脂質複合体におけるようなコレステロールを含まない生理食塩液(上記のAbelcet毒性/組成の言及を参照)のいずれも、生理食塩液中に脂質と薬物の比率が高いコレステロール含有ナノソームという本件の固有の組成のように、腎毒性を僅少のレベルまで低減させないことが観察されている。生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBのin vitroの有効性は、酵母菌及びカビの多数の臨床分離株に対して、従来のアンホテリシンBよりも数倍高い(複数の場所で10倍)(MICでは数倍低い)。より高活性の理由は、これらのナノソーム及び真菌の膜の両方とも、類似した良好な親水性親油性の環境を持ち、そのためナノソームから真菌への分子の移動が容易であるからである。
他のいずれの膜安定剤を含まない、生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBナノソームの安定性は本発明の新規な組成によって可能となった。本発明のナノソーム化アンホテリシンBは、それ自体、製造日から少なくとも24カ月間安定である。したがって、コレステロール及び生理食塩液が組成の安定性を増加させるのに大きな役割を果たしていることは明確である。
1から15mgの薬物の封入
生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBにおいて、異なる量、すなわち1ml当たり1mgから15mgのアンホテリシンBを、脂質の量を増加させることなくうまく間に挿入することができた。このことは、1から15mg/mlのそれぞれのアンホテリシンB製剤に対して脂質量を45mgに固定する、すなわち脂質と薬物の比率が45:1から45:15と変化することを意味する。
試料明細: 製品コード
1mg/ml− NAmB−C/1
3mg/ml− NAmB−C/3
5mg/ml− NAmB−C/5
10mg/ml− NAmB−C/10
15mg/ml− NAmB−C/15
(A)上澄み液体中のアンホテリシンBの決定−
すべての試料を遠心分離し、上澄み液体を採取して、アンホテリシンBのアッセイを実施した。UV可視分光光度計における405nmでの読取り値は無視できる程度であったが、これは上澄み液体中にアンホテリシンBが存在しないことを示しており、導入された製剤中に、封入されていないアンホテリシンBが存在しないことを意味するものである。
上記製剤のナノソーム中の薬物:脂質の比率を決定した。
観察結果を以下に示す。
生理食塩液とデキストロース懸濁液中のナノソーム化アンホテリシンBの腎毒性の比較
アンホテリシンBの固有の腎毒性は、広範なスペクトル及び強力な抗真菌性を持つこの薬物の完全な可能性を解放する上で大きな障害であった。先に詳述したように薬物作用に対するデキストロースの周知の欠点及び生理食塩液の利点の可能性にも関わらず、皮肉にもアンホテリシンBは生理食塩液中に沈殿することが周知であるため、デキストロースを生理食塩液と取り替えることはできなかった。このナノソーム化アンホテリシンBの固有の設計により、アンホテリシンBをナノソーム化基剤中に固定化することによって生理食塩液懸濁液中の安定な製剤が可能になった。デキストロースに対する生理食塩液の腎毒性を評価するために以下の実験を実施した。
コレステロール及び生理食塩液中のナノソームの安定化
他の膜安定剤を含まない、生理食塩液中のコレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBの2年間の安定性は本発明において報告した固有の組成によって可能であった。
製品:生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンB
保存期限:このナノソーム化アンホテリシンBは製造日から少なくとも24カ月間安定である。
提案有効期限:24カ月間
保存:2〜8℃で保存
対照バッチ:ナノソーム化アンホテリシンBの安定性試験のテストを3つのバッチにおいて実施した。
保存条件:長期の安定性試験の場合、製品は2〜8℃で保存する。
テスト間隔:保存した試料を所定の間隔で取り出す。間隔は次の通りである。
0カ月目
3カ月目
6カ月目
12カ月目
18カ月目
24カ月目
バッチ番号:50F07−147
製造日:08/2007
有効期限日:07/2009
バッチ番号:50F07−148
製造日:08/2007
有効期限日:07/2009
バッチ番号:50F07−149
製造日:08/2007
有効期限:07/2009
従来のアンホテリシンB及び生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンB(NアンホテリシンB)のin−vitro活性の比較
実験は、ナノソーム化アンホテリシンBに対する一般に使用されている抗真菌剤、すなわちアンホテリシンB、ボリコナゾール、イトラコナゾール及びフルコナゾールの抗真菌スペクトラム及びMICを決定し、病原性の酵母菌及び皮膚糸状菌を含むカビに対する有効性を確実にするため行った。
きの用量を減少させる可能性も支持するものである。デオキシコール酸ナトリウム中の薬物のコロイド懸濁液である従来のアンホテリシンBは、1mg/体重1kg/日の1日用量として投与されるが、用量を制限している毒性を克服するために開発された、その市販の脂質製剤の用量は3〜6mg/体重1kg/日の範囲である。用量が増えると、治療費用に影響してその薬物を入手不可能な価格とする一方で、コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBは、治療の用量が減少し、ひいては治療を入手可能な価格とする助けとなる。
1.トリコフィトン・ルブラム、T.トンズランス、T.メンタグロフィテス
2.ミクロスポルム・ジプセウム
3.エピデルモフィトン・フロコッサム
1.カンジダ、アスペルギルス、ムコール(Mucor)
ジダ・アルビカンス、ペシロマイセス属。
超音波処理前及び後のTEM及び凍結割断法SEM
脂質:薬物の比率の粒子数/mlに及ぼす影響、超音波処理の粒子数/mlに及ぼす影響
ナノソームの試料は、様々な形態及び20nmからマイクロメートルスケールの範囲の様々な直径の粒子を持つ、非常に不均質な標本を示した。超音波処理を行わなかった試料と比べて、超音波処理を行った試料において、20から200nmのより小さな直径の単層ラメラのナノソームは、はるかに多く認められた。それは、超音波処理が、超音波処理を行わなかった試料に認められた大きな多層ラメラの粒子を効果的に分解させて、小さな単層ラメラのナノソームにしているように見える。それにもかかわらず、いくつかの大きな多層ラメラの粒子が超音波処理を行った試料においてなお観察され、これらの粒子は、超音波処理を行わなかった試料中の大きな多層ラメラの粒子と比べて、より分離されていた。超音波処理の延長によって大きな粒子がより完全に分解する可能性がある。
コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBの生理食塩液懸濁液の眼科用局所使用
生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBを、眼において局所的にも調べ、安全で効果があることが分かる。アスペルスギルス・フミガーツスの角膜炎モデルを、異なる濃度のナノソーム化アンホテリシンB及び従来のアンホテリシンB並びに未治療の対照で治療した。結果は、生理食塩液中コレステロール含有ナノソーム化アンホテリシンBの濃度が半分であっても、従来のアンホテリシンBのフル濃度と同様に有効であることを示している。
a.実験用ウサギモデルにおいて誘発させた真菌性角膜炎の治療における局所的ナノソーム化アンホテリシンBの有効性を評価すること。
b.0.1%及び0.05%の濃度のナノソーム化アンホテリシンBの有効性を0.1%の濃度の従来のアンホテリシンBと比較すること。
c.ウサギにおけるナノソーム化アンホテリシンBを使用した処置による、眼のあらゆる毒性を評価し、その毒性を0.1%濃度のアンホテリシンBの局所適用による毒性と比較すること。
対象:ニュージーランド白ウサギ72匹
真菌分離株:アスペルスギルス・フミガーツス(ATCC13073)、カンジダ・アルビカンス、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)
合計72匹のウサギを試験に使用し、そのうち60匹のウサギをアスペルスギルス・フミガーツスの種菌に感染させ、うち22匹のウサギをコンタクトレンズモデルを使用して感染させ、38匹に基質内の技術を使用して感染させた。ウサギ8匹をカンジダ・アルビカンスの臨床分離株に感染させた(基質内の接種によって、ウサギ4匹に108酵母菌/ml及び2匹に109細胞/mlを感染させ、2匹にコンタクレンズモデルを使用することにより109細胞/mlを感染させた)。ウサギ4匹に種菌の用量(106胞子/ml)を有するフサリウム・ソラニの臨床分離株を基質内の技術によって感染させた。
アスペルスギルス・フミガーツス接種群は、
(1)0.1%ナノソーム化アンホテリシンB投与群
(2)0.1%従来のアンホテリシンB投与群
(3)0.05%ナノソーム化アンホテリシンB投与群
(4)滅菌した標準生理食塩液の点滴注入(未治療対照)群であった。
結果
コンタクトレンズモデル:真菌性角膜炎の初期の標準化において、使用したウサギ22匹のうち、ウサギ8匹をコンタクトレンズモデルによって、アスペルスギルス・フミガーツスの胞子の懸濁液のみを含有する種菌に感染させた。しかし、このことは、感染症の臨床的又は微生物学的証拠をなんら与えなかった(塗抹標本及び培養物の両方とも陰性であった(表1))。続いて、ウサギ14匹に胞子及び菌糸体の混合物を感染させたが、これにより表1に示すようにウサギに持続感染症を与えた。臨床的な持続感染症があったが、感染症の重症度は5日間を過ぎた後に低下した。したがって、5日目に治療を開始することができなかった。それゆえ、基質内注射モデルを続いての実験に採用し、抗真菌剤による治療を感染の5日目に開始した。
革新的に設計された「リン脂質−コレステロールナノソーム介在アンホテリシンBの経皮送達」の実験的証拠
皮膚中に吸収されないことが周知であるアンホテリシンBは、有効な局所用製剤の開発を制限されてきたが、このことは、本発明により、アンホテリシンBを導入されたコレステロール/リン脂質のナノソームに封入することによって克服された。ナノソームに封入されたアンホテリシンBの透過及び経皮送達は、コレステロール−リン脂質のナノソーム固有の利点、すなわちリン脂質と細胞間脂質の相互作用、脂質に連結した水分の存在並びに所望のアンホテリシンBの分子の溶解性及び分割などの物理化学的特性の改変とみなすことができる。さらに、観察されたように、革新された製剤におけるナノソーム化アンホテリシンBの局所適用における、アンホテリシンBの実現された皮膚内の保持は、薬物−受容体の相互作用の改善並びにアンホテリシンBの持続的作用にとって最も求められてきた挙動の1つである。
透過試験用の適当な試験培地の、従来のアンホテリシンBクリーム開発との比較によって、生理食塩液中のコレステロール含有ナノソームの製剤のアンホテリシンBの経皮送達に及ぼす影響を調べること
解析のための方法の開発及びバリデーション
フランツ型拡散セルを使用したin vitroの透過試験
薬物−皮膚の保持力の決定
薬物輸送の監視(蛍光標識試験)
溶解性
分割
皮膚固有の問題(硬い角質ケラチンバリア)
薬物−皮膚の相互作用
薬物及び皮膚の物理化学的特性の違いによる不適正な相互作用
拡散及び保持試験−様々な担体システムを使用したアンホテリシンBの皮膚透過を、フランツ型拡散セルを使用して試験した。拡散セル及び受容体セルの有効な透過の面積は、3.14cm2であり、各細胞の体積は10ml及び30mlであった。受容体の流体の温度は32±1℃に維持した。受容体の区画は、シンク条件を容易にするため、蒸留水中にBriz−35(5%)+ドキュセートナトリウム(DOS)(1%)を含有した。
希釈及び保持の試験−一連の溶媒系を試みた後、最終的にBriz−35(5%)+ドキュセートナトリウム(1%)を含む系をシンク培地として選択した。試験の目的は、皮膚層中へ、皮膚層における及び皮膚層の通過における、それぞれの薬物の透過、保持、透過を評価することであった。主な観察結果は、従来のクリーム(0.142±0.05)に対して、ナノソームを塗布した後では、皮膚層内で相当な薬物の保持がある(すなわち1.291±0.04)ことである。しかしながら、透過に関しては、アンホテリシンB薬物は、皮膚層を透過できず(ナノソーム化システム及び従来のシステムの両方の場合において)、図3に示すように有意ではない。
製剤を塗布した後の皮膚の蛍光横断図。
Claims (2)
- 0.9%塩化ナトリウムw/v懸濁溶液中に、コレステロールを含有する、20〜200nmの粒子直径を有するナノソームでナノソーム化されたアンホテリシンBを含む、真菌感染症を治療するための新規な製剤(だたし、上記懸濁溶液中には、トリス緩衝液又はリン酸緩衝液のいずれも含まない)。
- 脂質とアンホテリシンBの重量比が45:1から45:15である、請求項1に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1258KO2009 | 2009-10-16 | ||
IN1258/KOL/09 | 2009-10-16 | ||
PCT/IN2010/000125 WO2011045809A1 (en) | 2009-10-16 | 2010-03-04 | Liposomal amphotericin formulation comprising cholesterol for treating fungal infections |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014069124A Division JP2014122244A (ja) | 2009-10-16 | 2014-03-28 | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012504164A JP2012504164A (ja) | 2012-02-16 |
JP5920875B2 true JP5920875B2 (ja) | 2016-05-18 |
Family
ID=42111569
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011545573A Active JP5920875B2 (ja) | 2009-10-16 | 2010-03-04 | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 |
JP2014069124A Pending JP2014122244A (ja) | 2009-10-16 | 2014-03-28 | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014069124A Pending JP2014122244A (ja) | 2009-10-16 | 2014-03-28 | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8883748B2 (ja) |
EP (1) | EP2488160B1 (ja) |
JP (2) | JP5920875B2 (ja) |
KR (1) | KR101734871B1 (ja) |
CN (2) | CN102333522A (ja) |
AU (2) | AU2010249210B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1003990B1 (ja) |
CA (1) | CA2735344C (ja) |
ES (1) | ES2825802T3 (ja) |
RU (1) | RU2481100C2 (ja) |
WO (1) | WO2011045809A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201008812B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105210347B (zh) * | 2014-04-04 | 2019-06-11 | 华为技术有限公司 | 监控服务器、解析服务器、请求设备及节点选择方法 |
JP7041961B2 (ja) * | 2016-04-08 | 2022-03-25 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ イリノイ | ヒト嚢胞性線維症肺上皮における気道表面の生理機能の小分子介在性回復 |
CN107412165A (zh) * | 2017-08-02 | 2017-12-01 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种两性霉素b脂质体的制备方法 |
CN111961745B (zh) * | 2020-09-02 | 2021-03-19 | 上海捷诺生物科技有限公司 | 用于一次性检测多种皮肤真菌的方法和试剂盒 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4491135A (en) * | 1982-11-03 | 1985-01-01 | Klein Harvey A | Surgical needle holder |
US4766046A (en) | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
FR2593394A1 (fr) * | 1986-01-30 | 1987-07-31 | Ire Celltarg Sa | Procede de preparation de liposomes contenant une subtance active lipophile, notamment de l'amphotericine, liposomes et nouveau medicament obtenus |
IE60901B1 (en) * | 1986-08-21 | 1994-08-24 | Vestar Inc | Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics |
US5032582A (en) * | 1987-02-27 | 1991-07-16 | Liposome Technology, Inc. | Method for treating fungal infections with amphotericin B/cholesterol sulfate composition |
US20020150539A1 (en) * | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US6333021B1 (en) * | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
RU2269358C2 (ru) * | 2003-07-14 | 2006-02-10 | Дмитрий Дмитриевич Генкин | Способ лечения генерализованных инфекций, вызываемых бактериями, или заболеваний, вызываемых грибами и простейшими, или атеросклероза, или сахарного диабета, или заболеваний, связанных с реакцией гиперчувствительности замедленного типа, или заболеваний, обусловленных мутациями генов соматических клеток |
EP1771156B8 (en) | 2004-06-11 | 2010-09-15 | Lifecare Innovations Pvt. Ltd | Sterol enriched mixed lamellarity amphotericin intercalating liposomes in saline and the process for their preparation |
-
2010
- 2010-03-04 RU RU2010151874/15A patent/RU2481100C2/ru active
- 2010-03-04 EP EP10710916.7A patent/EP2488160B1/en active Active
- 2010-03-04 JP JP2011545573A patent/JP5920875B2/ja active Active
- 2010-03-04 KR KR1020117002574A patent/KR101734871B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-04 AU AU2010249210A patent/AU2010249210B2/en active Active
- 2010-03-04 US US12/996,870 patent/US8883748B2/en active Active
- 2010-03-04 CN CN2010800019648A patent/CN102333522A/zh active Pending
- 2010-03-04 CN CN201611025483.6A patent/CN106361696B/zh active Active
- 2010-03-04 WO PCT/IN2010/000125 patent/WO2011045809A1/en active Application Filing
- 2010-03-04 CA CA2735344A patent/CA2735344C/en active Active
- 2010-03-04 BR BRPI1003990-2A patent/BRPI1003990B1/pt active IP Right Grant
- 2010-03-04 ES ES10710916T patent/ES2825802T3/es active Active
- 2010-12-08 ZA ZA2010/08812A patent/ZA201008812B/en unknown
-
2014
- 2014-03-28 JP JP2014069124A patent/JP2014122244A/ja active Pending
-
2016
- 2016-03-04 AU AU2016201459A patent/AU2016201459A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2010151874A (ru) | 2012-06-20 |
CN106361696A (zh) | 2017-02-01 |
ZA201008812B (en) | 2012-06-27 |
KR20120071369A (ko) | 2012-07-02 |
JP2012504164A (ja) | 2012-02-16 |
US20120015897A1 (en) | 2012-01-19 |
CN102333522A (zh) | 2012-01-25 |
AU2010249210B2 (en) | 2016-04-07 |
KR101734871B1 (ko) | 2017-05-12 |
CA2735344C (en) | 2020-04-14 |
JP2014122244A (ja) | 2014-07-03 |
BRPI1003990A2 (pt) | 2020-08-04 |
RU2481100C2 (ru) | 2013-05-10 |
US8883748B2 (en) | 2014-11-11 |
EP2488160B1 (en) | 2020-07-01 |
ES2825802T3 (es) | 2021-05-17 |
BRPI1003990B1 (pt) | 2021-09-14 |
WO2011045809A1 (en) | 2011-04-21 |
CA2735344A1 (en) | 2011-04-16 |
AU2016201459A1 (en) | 2016-03-24 |
CN106361696B (zh) | 2020-10-23 |
AU2010249210A1 (en) | 2011-05-12 |
EP2488160A1 (en) | 2012-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Abdelbary et al. | Ocular ketoconazole-loaded proniosomal gels: formulation, ex vivo corneal permeation and in vivo studies | |
KR970007187B1 (ko) | 개선된 암포테리신 b 리포좀 제조법 | |
WO2019196129A1 (zh) | 一种局部麻醉镇痛缓释递药系统及其制备方法和应用 | |
Dos Santos et al. | Besifloxacin liposomes with positively charged additives for an improved topical ocular delivery | |
RU2660585C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для уменьшения осложнений применения стероидных препаратов при лечении офтальмологических заболеваний | |
CN109922794B (zh) | 使用脂质体构建体将尿素递送至黄斑和视网膜的细胞 | |
JP5920875B2 (ja) | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 | |
Li et al. | Rebaudioside A/TPGS mixed nanomicelles as promising nanocarriers for nimodipine ocular delivery | |
AU2008331500B2 (en) | Intravesical compositions with valrubicin for the treatment of bladder cancer | |
US20050008664A1 (en) | Compositions and methods related to lipid:emodin formulations | |
WO2001026627A1 (en) | Liposome encapsulated silver salt compositions | |
JP4804702B2 (ja) | アムホテリシンb構造化エマルション | |
US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
TWI786328B (zh) | 緩釋眼用藥物組合物及其用途 | |
JPH05501714A (ja) | リポソーム組成物 | |
BRPI0704816B1 (pt) | Formulação lipossomal com o fármaco nistatina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130426 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130725 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130801 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130826 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130902 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140328 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140521 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20140613 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151006 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160209 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5920875 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |