JP5959507B2 - 神経保護性および網膜保護性医薬であるｎ−アセチル−ｄｌ−ロイシン - Google Patents

神経保護性および網膜保護性医薬であるｎ−アセチル−ｄｌ−ロイシン Download PDF

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Description

本願発明は医薬の生産ならびに特に網膜および視神経の損傷につながり、結果として視覚(特に遠方および近方視力、明暗視覚、色覚および/または視野)の喪失に至る眼科的状態の予防および/または治療のための神経保護性および網膜保護性医薬(または薬剤)に関する。これらの医薬は、少なくともひとつの活性成分であるロイシン、例えばN-アセチル-DL-ロイシンを含んでいる。このロイシンはその他の活性成分、とりわけ、ラミプリルおよびラミプリラートと関連し得る。
本願発明は特に、眼科的疾患または障害の予防および/または治療を意図し、脈絡網膜および/または視神経疾患に罹患している患者において、視覚機能、とりわけ、遠方および/または近方視力、明暗視覚、色覚および/または視野を改善し得る医薬を提供することを目的としている。言及するこれら疾患または障害の例は：
-遺伝性網膜ジストロフィー、例えば色素性網膜症またはシュタルガルト病;
-緑内障性神経症およびより一般的な緑内障;
-加齢性黄斑変性症 (age-related macular degeneration :ARMD)および近視性黄斑変性症
である。
本願発明はまた、視覚屈折障害、特に近視、遠視、老眼、乱視の予防および/または治療、ならびに、このような視覚屈折障害を有する患者における視覚の安定化および改善を意図する医薬を提供することを目的としている。
本願発明の医薬は、前記の使用に限定されない。それらは、視力もしくは視野または両方同時の加齢性「自然」疾患の効率的な予防もしくは遅延または停止にさえ、使用され得る。
実際、平均の網膜感度は年齢とともに直線的に減少する。この減退は非常に早く、20歳から開始し、60歳以降に加速する。
とりわけ、デシベル(dB)で表された平均感度(mean sensitivity :MS) は、以下のJaffe: MS (dB) = 28.8 - 0.074 x 年齢、という方程式に従う。
実施例に示すように、N-アセチル-DL-ロイシンを全身性経路(特に経口または注射形態)、または局所経路(特に点眼剤、軟膏又はクリームの形態)で患者に投与することにより、視野だけでなく視力、明暗視覚、色覚も改善した。
N-アセチル-DL-ロイシン(C6H13NO3)は比較的単純な化学構造の小分子である。この光学的に不活性な生成物は、自然界に広く存在する天然α-アミノ酸であるロイシンの、L-イソマーであるα-アミノ-イソカプロイン酸(C6H13NO3)のN-アセチル化の結果である。
ロイシン:
N-アセチル-DL-ロイシンは以下の構造式を有する：
マウスにおける実験的目眩に対するN-アセチル-DL-ロイシンの効果は、1957年に発見された。以来、この化合物は、目眩状態の対症医薬として、ヒトの臨床医療において使用され、成功している。
N-アセチル-DL-ロイシンは、Tanganil(登録商標)(Pierre Fabre Medicament)という名称で薬剤師に知られ、広く医師により処方されており、その効率性は目眩に罹患している多くの患者に高く評価されている。しかしながら、この医薬の作用メカニズムはいまだ議論の対象となっている。
N-アセチル-DL-ロイシンは、ベルリン大学の高名な化学の教授であり、生化学および生物有機化学における業績で1902年のノーベル化学賞を受賞した、エミール・フィッシャーによって最初に発表された。1901年以前、彼は、酢酸中の無水酢酸とアミノ酸エステルを反応させることによって得られるロイシンのラセミアセチル誘導体の調製を公表した。
N-アセチル-DL-ロイシンは、目眩に対して有益な効果を有するが、その眼科的適用の将来性は、本願発明が行われるまでは不明であった。
本願明細書に記載の通り、実施例では、緑内障性視神経症または緑内障、遺伝性網膜ジストロフィー(例えば色素性網膜症またはシュタルガルト病)、黄斑変性症、近視、遠視、老眼または乱視、夜盲または加齢性生理的視覚喪失を有する患者において行われた実際のアッセイに基づいた観察を行った。
従って、本願発明は、治療を受ける患者における視力および/または視野の改善を意図する医薬の製造のための、ロイシンおよび特にN-アセチル-DL-ロイシンの使用に関する。
本願発明は、神経保護性および/または網膜保護性の眼科的医薬に使用するためのロイシンに関する。とりわけ、前記ロイシンはN-アセチル-DL-ロイシン、医薬として許容可能なその塩のひとつまたは誘導体であり得る。
前記ロイシンは、「自然」視覚喪失または眼科的状態の結果として起こる視覚の悪化であり得る、視覚喪失の予防および/または治療に使用され得る。
本願発明はさらに、ロイシン、アンジオテンシン変換酵素阻害因子、医薬として許容可能なビヒクルならびに任意で、葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、グルコースおよびそれらの混合物から選択される追加の活性成分を含む組成物に関する。前記組成物は、神経保護性および/または網膜保護性の眼科的医薬として使用され得る。
本願発明はまた、それを必要とする動物における、ひとつまたは複数の疾患または障害を予防および/または治療する方法、ならびに、それを必要とする動物における視覚の維持または改善する方法を対象とする。前記方法は、本願明細書で定義するロイシン、本願発明の組成物または本願発明のキットの活性成分を前記動物に投与することを含む。
本願発明はまた、本願発明の方法を実行するのに適するキット、および、特に、ロイシンまたは本願発明の組成物を含むキットならびに任意で前記キットを使用するための指示書に関する。
ロイシンもしくは本願発明の組成物またはキットは、神経変性疾患、とりわけ、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症もしくは筋萎縮性側索硬化症の予防および/または治療にも使用され得る。
特に示さない限り、本願明細書に記載の各実施態様は、独立して、および/または、記載された他の実施態様のいずれかひとつもしくは複数と組み合わせて、適用できる。
本願明細書で使用される「視覚」または「視覚機能」という用語は、視力(さらに特に、近方および/または遠方視力)と、明暗視覚および視界(または視野)を包含する。
本願明細書で使用される「視覚の喪失」または「視覚機能の低下」という用語は、部分的または全体的な視覚喪失ならびに特に部分的もしくは全体的な視力の喪失(近方および/または遠方視力)および/もしくは明暗視覚の喪失および/もしくは色覚の喪失および/もしくは視界の喪失を含む。それは、「自然」視覚減退(すなわち、眼疾患または障害が存在しないように見える)の結果として、例えば高齢の動物において、および/または、本願明細書に記載の一つまたは複数の眼科的状態(とりわけ、眼障害および/または眼疾患)の結果として起こり得る。
「治療すること」および「治療」という用語は、眼科的状態(とりわけ、眼障害および/または眼疾患)が(少なくとも部分的に)改善され、とりわけ、治療を受けた動物において視力および/もしくは明暗視覚および/もしくは色覚および/もしくは視界が改善されること、または、視覚機能の低下が停止することを意味する。
本願明細書で使用される「眼科的状態」(または眼状態)という用語は、結果として進行性の視覚喪失をもたらす脈絡網膜および/または視神経に関係する眼科的障害ならびに眼科的疾患を包含する。
本願明細書で使用される「眼科的障害」(または眼障害)という用語は、視覚の変化、眼の外観の変化または眼の中の感覚異常を包含する。視神経障害および脈絡網膜障害と眼の傷などの外傷ならびに特に結果として進行性の視覚低下または視覚喪失をもたらす障害が含まれる。
本願明細書で使用される「眼科的疾患」(または眼疾患)という用語は、眼の疾患とりわけ、結果として進行性の視覚喪失をもたらす疾患を意味する。前記専門用語は、網膜および/または視神経の障害ならびに特に以下の眼の疾患を含む眼科的疾患を包含する：
- 糖尿病性網膜症;
-遺伝性網膜ジストロフィー、とりわけ、色素性網膜症またはシュタルガルト病;
-緑内障性神経症およびさらに一般的な緑内障；とりわけ、加齢性黄斑変性症 (age-related macular degeneration :ARMD)および近視性黄斑変性症;
- 近視、遠視、乱視;
- 老眼;
- 加齢性視野低下;
- 夜間視力減退および特に夜盲;ならびに
- 自然視覚喪失、とりわけ、生理的視覚低下例えば加齢性生理的視野低下。
本願明細書で使用される「動物」という用語は、哺乳類、とりわけ、ヒトおよび非ヒト哺乳類ならびに鳥類を含む。
本願明細書で使用される「哺乳類」または「哺乳動物」という用語は、毛による皮膚の被覆および、メスにおける、乳仔を養うための乳産生する乳腺を特徴とする、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む、哺乳綱の温血脊椎動物を包含する。
本願明細書において「局所投与」は、部分的な効果を有する投与を意味する。この用語は、特にテノン嚢下(sub-tenonian)投与または眼への投与を含む(特に、眼球内または眼球外投与)。
眼への投与は、例えば本願明細書に記載の活性成分(眼科的溶液、軟膏または点眼剤の形態であり得る)を眼の外側表面、すなわち、眼、特に角膜と前記活性成分を接触させて適用することによって実施され得る。
代替的にまたは併用的に、眼への投与は活性成分を眼、特にガラス体へ注射すること(すなわちガラス体内注射)によって実施され得て、その形態は例えば眼科的溶液である。
活性成分は、眼の表面または眼の中への制御された活性因子の放出を提供する日常的な装置を使用して眼へ投与され得る(例えば眼の外側表面への適用および/または眼球内注射による)。前記装置は、例えば結膜嚢(lower cul de sac)もしくは結膜嚢(conjunctival cul-de-sac)に配置され得る、または、眼内、特にガラス体内へ注射され得る。
本願明細書において「局所形態」は、局所投与に適する形態および特に溶液(とりわけ、眼科的溶液)、ローション、ドロップ(とりわけ、点眼剤)、クリームまたは軟膏を意味する。
本願明細書で使用される「医薬として許容可能なビヒクル」という用語とは、眼科的に許容可能なビヒクル(または担体)を包含する。
本願明細書で使用される「眼科的に許容可能なビヒクル」とは、それが投与された眼において、実質的に長期または永続的に有害な効果を有しないビヒクル、とりわけ、眼の中に配置され得て、眼刺激を引き起こさないビヒクルを意味する。眼科的に許容可能なビヒクルは、水(蒸留水または脱イオン水)、生理食塩水溶液、リン酸緩衝生理食塩水、生理的血清およびその他の水性媒質を含む。
本願明細書において「必須に〜から成る」は、本願明細書に記載の組成物、医薬、キットまたは方法で使用される活性成分に対して大きな効果を有しない少量の成分が添加され得ることを意味する。
本願明細書において「複数の」は、少なくとも2(すなわち2または2より多い)、および、例えば3、4、5、6、7、8、9、10または10より多いことを意味する。
「マグネシウム」および「カリウム」という用語は、各々マグネシウムおよびカリウムの形態ならびに特にマグネシウムおよびカリウムの医薬として許容可能な塩、例え塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを包含する。
第一の態様において、本願発明は、それを必要とする動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)における、医薬における使用のための、特に、神経保護性および/または網膜保護性の眼科的医薬における使用のための、ロイシンまたは医薬として許容可能なその塩またはその誘導体に関する。
本願発明のある実施態様において、ロイシンはアセチル-ロイシン、例えばN-アセチル-ロイシン、医薬として許容可能なその塩のひとつまたはその誘導体である。
N-アセチル-ロイシンは、N-アセチル-DL-ロイシン、N-アセチル-L-ロイシンおよびN-アセチル-D-ロイシン、医薬として許容可能なその塩のひとつまたはその誘導体から選択され得る。さらに特に、N-アセチル-ロイシンは、N-アセチル-DL-ロイシン、医薬として許容可能なその塩の一つまたはその誘導体であり得る。例えばそれはTanganil(登録商標)であり得る。
本願発明の他の実施態様において、ロイシンは、DL-ロイシン、医薬として許容可能なその塩の一つまたはその誘導体である。
本願発明の実施態様において、神経保護性および/または網膜保護性の眼科的医薬は、視力喪失の予防または遅延または停止にさえ使用され、ならびに、特に視力および/または明暗視覚および/または色覚および/または視野の維持または改善に使用される。この視力喪失は、とりわけ、高齢の動物(特に高齢のヒトまたは非ヒト哺乳動物)における自然な視力喪失であり得る。代替的にまたは併用的に、この視覚の喪失とは、眼科的状態の結果として起こる視覚の悪化であり得る。
-従って、本願発明の実施態様において、ロイシンは、視覚の悪化(または喪失)、とりわけ、本願明細書に記載されたひとつまたは複数の眼科的状態を含む、ひとつまたは複数の眼科的状態を、それを必要とする動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)において予防および/または治療するために、本願明細書に記載された発明の医薬、組成物、キットまたは方法において使用される。
本願発明の実施態様において、本願発明で予防または治療される眼科的状態は以下から選択される：
- 糖尿病性網膜症;
- 遺伝性網膜ジストロフィー、例えば色素性網膜症またはシュタルガルト病;
- 緑内障性神経症;
- 緑内障;
- 黄斑変性症、例えば加齢性黄斑変性症 (age-related macular degeneration :ARMD)または近視性黄斑変性症。
併用的にまたは代替的に、眼科的状態は、視覚屈折障害、および特に近視、遠視、老眼および乱視から選択され得る。
併用的にまたは代替的に、眼科的状態は自然視覚喪失、とりわけ、加齢性生理的視野低下および/または夜間視力減退、特に夜盲であり得る。
本願発明の実施態様において、医薬は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、経皮または局所形態(特に点眼剤の形態)での前記医薬の投与を、それを必要する動物において可能にする医薬として許容可能なビヒクルを含む。例示する手段として、本願発明の医薬は、錠剤、溶液(特に眼科的溶液)、ローション、ドロップ(特に点眼剤)、クリームまたは軟膏の形態であり得る。
本願発明の他の実施態様において、本願発明の医薬は、それを必要とする動物において、局所投与、とりわけ、眼の外側表面への適用、眼球内もしくはガラス体内への注射、および/またはテノン嚢下(sub-tenonian)投与の適用に適する局所形態を含む、眼への局所投与に適する形態である。例えば前記医薬は点眼剤の形態である。前記医薬は、本願明細書に記載されるように、局所的に投与され得る。
他の実施態様において、本願発明は、本願明細書で定義するロイシン、特にN-アセチル-DL-ロイシンの、神経変性疾患、とりわけ、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症の予防および/または治療における使用に関する。
その他の実施態様において、本願発明は、前記の活性成分が、異なる形態での投与、とりわけ、経口、非経口、静脈内、筋肉内および部分的または局所形態ならびに特に眼への投与に適する局所形態、を可能にするひとつまたは複数の医薬として許容可能なビヒクルと関連がある医薬組成物に関する。眼への局所投与に適する形態は、眼の外側表面への適用(特に点眼剤または眼科的溶液)、眼球内投与(または注射)、とりわけ、ガラス体内注射(特に眼科的溶液)、ならびに/またはテノン嚢下(sub-tenonian)投与に適するものを含む。
従って、本願発明は、以下を含む、または、以下から必須に成る、または以下から成ることを特徴とする組成物、とりわけ、医薬組成物(または薬剤または医薬)に関する:
a) 本願明細書で定義するひとつまたは複数のロイシン、例えばN-アセチル-DL-ロイシン;および
b) ひとつまたは複数の医薬として許容可能なビヒクル、例えば本願明細書に定義する眼科的に許容可能なビヒクル;ならびに
c) 任意で、アンジオテンシン変換酵素阻害因子(本願明細書ではACEIとも呼ぶ)、葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b(またはテトラヒドロビオプテリン)、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、およびグルコースから選択されるひとつまたは複数の追加の活性成分。
本願発明の実施態様において、前記組成物は、以下を含む、または、以下から必須に成る、または以下から成る:
a) 本願明細書で定義する1つまたは複数のロイシン、例えばN-アセチル-DL-ロイシン;
b) ACEI;および
c) 医薬として許容可能なビヒクル、例えば本願明細書で定義する眼科的に許容可能なビヒクル;ならびに
d) 任意で、葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、グルコースおよびそれらの混合物から選択される追加の活性成分。
本願発明の実施態様において、本願発明の組成物は細胞保護性、神経保護性および/または網膜保護性組成物である。
従って、ある態様において、本願発明は、動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)、とりわけ、高齢の動物および/またはひとつもしくは複数の眼科的状態を有する動物における、視覚喪失の段階の予防、遅延、もしくは阻害(または停止)、またはその過程の逆行にさえ適している神経保護性および/または網膜保護性の眼科的組成物または医薬に関する。この組成物または医薬は、活性成分または活性成分のひとつが、本願明細書に記載のロイシン、例えばN-アセチル-DL-ロイシンであることを特徴とする。
本願発明の実施態様において、前記組成物または医薬は、動物、とりわけ、高齢の動物および/または眼疾患もしくは障害を有する動物における視覚の維持または改善に、適しているおよび/または使用される。
代替的にまたは併用的に、前記組成物または医薬は、正常な対象すなわち明らかな眼疾患または障害を有さない動物において、視覚の維持(すなわち視覚喪失の予防)または視覚の改善にさえ適しているおよび/または適用される。
本願発明の実施態様においては、前記ACEIは本来、エナラプリラートよりも親油性である。とりわけ、ACEIは、ラミプリル、(ラミプリルの脱エステル化の結果として生じる)ラミプリラート、医薬として許容可能なその塩のひとつ、または、活性成分が投与された動物の体内へラミプリルもしくはラミプリラートを遊離し得る、その他のラミプリルもしくはラミプリラートの誘導体もしくはその混合物を含み得る、それらから必須に成り得る、あるいは、それらから成り得る。例えば、前記ACEIは、市販されているラミプリルを含み得る、それらから必須に成り得るまたはそれらから成り得て、とりわけ、Tritace(登録商標)、Altace(登録商標)、Triatec(登録商標)またはDelix(登録商標) 以下の式を有する：
本願発明の実施態様において、追加の活性成分は、葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸またはグルコースである。
本願発明の実施態様において、本願発明の組成物、医薬またはキットは、(本願明細書に記載の)ロイシンおよび表１に記載の活性成分を含む、それらから必須に成るまたはそれらから成る。
ω-3脂肪酸、とりわけ、α-レチノイン酸(α- linolenic acid :ALA)、エイコサペンタエン酸(eicosapentaenoic acid:EPA)またはドコサヘキサエン酸
経腸(例えば経口)、非経口(例えば静脈内、筋肉内または皮下)、経皮または局所(例えば眼への局所投与ならびに特に眼の外側表面への適用、眼球内またはガラス体内注射および/もしくはテノン嚢下(sub-tenonian)投与)投与に適する。
本願発明の実施態様において、本願発明の組成物または医薬は、錠剤、溶液、ローション、ドロップ、クリームまたは軟膏の形態である。
本願発明の他の実施態様において、本願発明の組成物または医薬は、眼科的溶液または点眼剤の形態(例えば眼科的に許容可能なビヒクル、例えば生理的血清での、前記活性成分の希釈によって得られる組成物など)である。
その他の態様において、本願発明は、医薬としての使用されるための、本願明細書に記載の組成物に関する。とりわけ、この組成物は、細胞保護性、神経保護性および/または網膜保護性医薬として、ならびに特に神経保護性および/または網膜保護性医薬として使用され得る。
本願発明のある実施態様において、本願発明の組成物、医薬、キットまたは方法は、(本願明細書に記載の)眼科的状態、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および/または多発性硬化症)、癌(例えば、上皮性悪性腫瘍およびさらに特に腺癌)、動脈性高血圧、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、リウマチ、全身の炎症および免疫的状態または感染(例えば、ウイルスおよび特にHIV感染、バクテリア感染および/または寄生虫感染)から選択されるひとつまたは複数の疾患または障害の予防または治療に適するおよび/または使用される。
本願発明の他の実施態様において、本願発明の組成物、医薬、キットまたは方法は、眼科的状態(特に、本願明細書に記載の眼科的疾患または障害)および/または神経変性状態(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および/または多発性硬化症)、の予防または治療に使用される。
本願発明の他の実施態様において、本願発明の組成物、医薬、キットまたは方法は、視覚喪失の予防、遅延、停止、 (少なくとも部分的な)逆行にさえ使用され、前記視覚喪失は、例えば、自然視覚減退および/または本願明細書に記載のひとつもしくは複数の眼科的障害もしくは疾患の結果として起こる。
従って、本願発明の実施態様において、本願発明の組成物、医薬、キットもしくは方法は、使用を意図している、および/または、例えば正常な動物および/もしくは恒例の動物(特に高齢のヒトまたは非ヒト哺乳動物)ならびに/もしくは本願明細書に記載のひとつまたは複数の眼科的状態を有する動物における、視覚の維持または改善(すなわち、増大)のために使用される。
本願発明の組成物、医薬、キットまたは方法は、とりわけ、ひとつまたは両方の眼の、特に正常な動物および/もしくは高齢の動物(特に高齢のヒトまたは非ヒト哺乳動物)ならびに/または本願明細書に記載の眼科的状態を有する動物における、視覚の維持または改善のために使用され得る。
他の態様において、本願発明は、本願明細書に記載のロイシン、および任意で本願明細書に記載のその他の活性成分の、組成物、医薬または(本願明細書に記載した)キットの製造(または調製)のための使用に関しており、組成物、医薬またはキットは本願明細書に記載された使用を意図し得る。
本願発明はまた、医薬、とりわけ、神経保護性および/または網膜保護性医薬の製造のための、本願明細書に記載の組成物またはキットに関しており、前記医薬は本願明細書に記載の使用を意図する。
本願発明の組成物、医薬およびキットは、本願明細書に記載の方法を実行するのに適する。
さらなる態様において、本願発明は、以下を含むまたは以下から成るキットに関する：
- 本願明細書に記載のロイシンまたは本願発明の組成物;および
- 任意で、前記キットを使用するための指示書(例えば、本願発明の方法)。
本願発明の実施態様において、前記キットは以下を含むまたは以下から成るキットに関する：
-(i) 本願明細書に記載のロイシン;および
-(ii)本願明細書に記載のACEIおよび/または(iii) 以下から選択される追加の活性成分:葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、グルコースおよびそれらの混合物:から選択されるひとつまたは複数の化合物;ならびに
- 任意で、(iv)前記キットを使用するための指示書(例えば、本願発明の方法)。
本願発明のキットにおけるロイシンと関連し得る追加の活性成分の例を表1に記載する。
前記活性成分(i)および(ii)ならびに/または(iii)は、同じ組成物中(すなわち、本願発明の組成物中)に存在し得る。代替的に、これらの活性成分の少なくとも2つは別の組成物中に存在し得る。
「同じ組成物に存在する」(または、「同じ組成物に関連する」)という用語は、a)ロイシンおよびb)ACEIならびに/または追加の活性成分が単一の組成物の形態、すなわち、本願発明の組成物を含むキットであることを意味する。
代替的に、「これらの活性成分の少なくとも2つは別の組成物に存在する」場合、このことは、本願発明のキットが、少なくとも2つまたは3つの別の組成物を含み、これら各組成物は、少なくとも1つまたは2つのこれら活性成分(および医薬として許容可能なビヒクル、特に眼科的に許容可能なビヒクル)を含む、それらから必須に成る、またはそれらから成る：
- 前記キットは2つの別の組成物のみを含み得る
・活性成分(ii)または(iii)が、前記キット中に存在しない場合(この場合、ひとつの組成物がロイシンを含み、もう一つの組成物が、活性成分(ii)または(iii)のうち存在するものを含む);または
・活性成分(ii)および(iii)が、前記キット中に両方存在するが、(i)、(ii)または(iii)のいずれかが別の組成物中の他2つの活性成分と分かれている場合;および
- 前記キットは少なくとも3つの別の組成物を含み得る、
(ii)および(iii)が、前記キット中に両方存在する場合ならびに3つの各活性成分(i)、(ii)および(iii)が別の組成物中に存在する(すなわち、これら3つの組成物が、これら3つの活性成分(i)、(ii)または(iii)および医薬として許容可能なビヒクル特に眼科的に許容可能なビヒクルのうちの1つを含む、それらから必須に成る、または、それらから成る)場合。
もちろん、本願発明の前記キットまたは方法で使用される活性成分(i)または活性成分(ii)が複数の活性成分の混合物を含む場合、これら活性成分は同じ組成物または代替的に3つの活性成分のうち少なくとも2つが別の組成物に存在し得る。
本願発明のキットに存在し得る少なくとも2つまたは3つの別の組成物は、同時にまたは別々に(任意の順番で)、動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)に、例えば本願発明の方法を行って、投与され得る。
本願発明の実施態様において、前記活性成分(i)および/もしくは活性成分(ii)ならびに/または活性成分(iii)を含む前記組成物は、神経保護性および/または網膜保護性の組成物である。
本願発明の実施態様において、前記活性成分(i)、(ii)および(iii)は、(本願発明のキットに存在するならば)、本願明細書に記載の投与形態で投与することを可能にする医薬として許容可能なビヒクルと関連する。
本願発明の実施態様において、前記キットの活性成分(i)、(ii)および(iii)のうち少なくとも2つは別の組成物中にあり、これら別の組成物のうち少なくとも1つは局所形態(特に、眼への局所投与に適する形態、とりわけ、眼の外側表面への適用、眼球内もしくはガラス体内注射および/またはテノン嚢下(sub-tenonian)投与に適する形態)、例えば、眼科的溶液または点眼剤の形態である。この場合、他方の別の組成物は、局所形態(特に、眼への投与および/またはテノン嚢下(sub-tenonian)投与に適する局所形態)または他の投与形態、例えば経口形態のいずれかで処方され得る。
本願発明の組成物、医薬またはキットが、その他のタイプの疾患および特に神経変性疾患を治療することを意図する場合、任意の投与形態、例えば、経口または非経口投与に適する任意の形態が使用され得る。
さらなる態様において、本願発明は、ひとつまたは複数の疾患または障害(とりわけ、本願明細書に記載のひとつまたは複数の眼状態)を、それを必要とする動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)において、予防および/または治療する方法に関しており、前記方法は、前記動物に、本願明細書に記載のロイシンまたは本願発明の組成物、または本願発明のキットの活性成分を投与することを含む(またはそれから成る)。前記活性成分は別々に(すなわち、別の組成物で)投与され得るまたは別々に(例えば、本願発明の組成物で)投与され得ない。前記疾患または障害は、本願明細書に記載の通りであり得る。
その他の態様において、本願発明は、それを必要とする動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)において、視覚を維持または改善する方法に関し、前記方法は前記動物に本願明細書に記載したロイシンまたは本願発明の組成物、または本願発明のキットの前記活性成分を投与することを含み(または投与することから成り)、前記活性成分は別々に(すなわち、別の組成物で)投与されるまたは別々に投与されない。
「別々に投与されるまたは別々に投与されない」とは、本願明細書において、前記活性成分が別々の組成物の形態で投与されるまたは投与されないことを意味する。従って、活性成分が「別々に」投与される場合、このことは、少なくとも2つまたは3つの別の組成物が使用されることを意味する:活性成分(ii)または(iii)が使用されない場合、少なくとも2つの別の組成物、ならびに、活性成分(i)、(ii)および(iii)が使用される場合、少なくとも3つの別の組成物が使用される。「別々に投与されない」とは、本願明細書において、これら活性成分のうち少なくとも2つが別の組成物で投与される(本願発明のキットとして本願明細書に記載のように)。これら別々の組成物は、動物に、同時に投与され得るまたは(任意の順番で)同時に投与され得ない。
本願発明の方法は本願発明のキットを使用して実施され得る。
併用的にまたは代替的に、本願発明の方法は、本願発明の組成物を、それを必要とする動物に投与することを含み得るまたは投与することから成り得る。
前記活性成分は、本願発明の方法で、本願明細書に記載のひとつまたは複数の投与経路特に局所投与によって、例えば、眼の外側表面への適用、眼球内投与(または注射)、とりわけ、ガラス体内注射および/またはテノン嚢下(sub-tenonian)投与を含む、眼への局所投与によって、投与され得る。
本願発明の実施態様において、「投与すること」は、本願明細書において、活性成分(例えば、ロイシンおよび任意で本願明細書の前記活性成分(ii)および/または(iii))、とりわけ、本願発明の組成物を動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)のひとつの眼または両方の眼の外側表面に適用すること、とりわけ、動物の1つの眼または両方の眼の表面と前記活性成分または本願発明の組成物を接触させることを意味する。前記投与された活性成分または組成物は、例えば、眼科的溶液、点眼剤または軟膏の形態であり得る。
代替的にまたは併用的に、本願発明の実施態様において、「投与すること」は、本願明細書において、動物(特にヒトまたは非ヒト哺乳動物)の1つまたは両方の目に、特に1つまたは両方の目のガラス体に、前記活性成分(とりわけ、ロイシンならびに任意で本願明細書に記載のii)および/または(iii)の活性成分)を注射することを意味し、活性成分は例えば眼科的溶液の形態であり得る。
前記ロイシンおよび活性成分(ii)および/または(iii)(またはそれらを含む組成物)は、同じ経路(例えば、本願明細書に記載の局所経路)または別の経路で投与され得て、それらの経路は、例えば本願明細書に記載の投与経路から独立して選択され得る。本願発明のある実施態様において、これらの活性成分のうち少なくともひとつが局所投与によって投与され、とりわけ、眼の外側表面への適用、眼球内投与(または注射)、とりわけ、ガラス体内注射ならびに/またはテノン嚢下(sub-tenonian)投与を含む眼への局所投与によって、例えば眼科的溶液または点眼剤の形態で、投与される。
本願発明のある態様において、本願発明の方法で(特に視覚を維持または改善するための本願発明の方法で)治療を受ける前記動物は、本願明細書に定義するひとつまたは複数の眼科的状態を有するおよび/または高齢である。
本願発明の実施態様において、ロイシン、本願発明の組成物、医薬、キットおよび/または方法は、人間(または患者)を意図するまたは適用される。この実施態様において、「高齢の」または「高齢である」は、例えば50歳より上、60歳より上または70歳より上を意味する。
ロイシン、本願発明の医薬、組成物、キットまたは方法を使用して予防または治療を受けた眼科的状態または眼科的状態のひとつが遺伝性網膜ジストロフィー(例えば、色素性網膜症またはシュタルガルト病)である場合、治療を受けた動物特に治療を受けた人間は、例えば、40歳未満であり得、好ましくは30歳未満であり得、さらに好ましくは20歳未満、例えば6〜30歳または6〜20歳であり得る。
本願発明において、有効量および/または医薬として許容可能な量(特に生理学的または眼科的に許容可能な量)の活性成分が使用される。
例示する手段として、活性成分は、通常、眼状態を予防または治療するために、0.001〜15％(w/v)、好ましくは0.05〜10％(w/v)、さらに好ましくは0.1〜3％(w/v)の濃度で、ヒトまたは動物に投与される。とりわけ、活性成分は点眼剤の形態で、例えば、0.1〜5％、およびさらに好ましくは0.5〜3％、例えば0.5、1または2％の濃度で使用され得る。
例示する手段として、以下の活性成分の量がヒトに投与され得る(とりわけ、視覚喪失の予防および/または治療のため)
-ロイシン(特にN-アセチル-DL-ロイシン):
・局所投与(例えば、点眼剤):0.5〜5％または0.5〜3％、例えば0.5、1もしくは2％;
・経口投与:0.5〜5g/日、好ましくは1〜3g/日例えば2g/ 日;
-ラミプリルまたはラミプリラート:
・局所投与(例えば、点眼剤):0.5〜5％または0.5〜3％、例えば0.5、1もしくは2％;
・経口投与:0.5〜5mg/日、好ましくは1〜2mg/日例えば1.25mg/ 日;
-葉酸:
・局所投与(例えば、点眼剤):0.5〜5％または0.5〜3％例えば0.5、1もしくは2％;
・経口投与:2〜8mg/日、好ましくは4〜6mg/日例えば5mg/日。
本願明細書に記載の前記活性成分を含む前記組成物または医薬は、哺乳類の眼(特にヒトの眼)に、障害および/または疾患特に眼科的状態の改善を得るのに、必要な頻度で投与され得る。当業者は、投与の頻度および治療の持続時間が、活性成分の正確な性質および組成物中でのその濃度、ならびに、障害または疾患のタイプや重篤度、動物の年齢および体重、動物の全身の身体的状態および障害または疾患の原因などの様々な要因に依存することを理解するだろう。これらのガイドラインの範囲内で、本願発明の眼科的組成物(好ましくは、眼科的溶液または点眼剤)は、哺乳類の眼に対して局所的に1日に 約1回、約2回または約3回投与されることが予想される。
)
本願発明に従って投与される治療の持続時間は、例えば数週間(少なくとも1週間)から数ヶ月(少なくとも1ヶ月)、とりわけ、1週間から6ヶ月、好ましくは、少なくとも2週間および4ヶ月未満、ならびにさらに好ましくは、少なくとも3週間および3ヶ月未満の範囲であり得る。しかしながら、治療の延長が必要とされ得る。とりわけ、前記治療は、例えば障害または疾患および特に眼科的状態が再発する場合、1年もしくは数年または一生続き得る。
勿論、追加の活性成分のうちのひとつおよび特に眼障害および/または疾患を治療するための追加の化合物のひとつは、それらが本願明細書に記載した活性成分と相互作用して不利な副作用を提供しない限り、本願発明の方法において使用され得る、または、本願発明の組成物、医薬もしくはキットにおいて存在し得る。
本願発明は臨床的実施例の記載によってさらに例示されるが、勿論、本質的に限定されない。
実施例
以下に示す数値的な示唆は、本質的に限定することを考慮されるべきではないが、それらは臨床医および彼または彼女の患者に委ねられるため、以下の有効成分(例えば、N-アセチル-DL-ロイシン)は一日投与量、経口投与の場合一日あたり2グラムまたは点眼剤の形態で投与される場合2%の濃度で有効である。患者によって用量は変わり得ることは明らかであり、最終的には臨床医の問題である。
局所投与形態、とりわけ、点眼剤の形態が明らかに好ましい。それらがとりわけ有効であることが証明されている。
言い換えると、前記活性成分(例えば、N-アセチル-DL-ロイシン)は、点眼剤の形態でのそれらの臨床使用を可能にするひとつまたは複数の医薬として許容可能なビヒクルと組み合わされる。
本願発明はさらに、下記の臨床実施例の記載によってさえも、勿論本質的に制限なく例示する。これらの実施例において、活性成分、N-アセチル-DL-ロイシンは、連続的に(すなわち、少なくとも1日に一度)、経口または局所形態で、経口形態の場合は1日あたり2gおよび点眼剤の場合は2％の量で、投与された。
相当する観察は、前記医薬が投与された、眼科的病態が存在しない「正常な」患者(とりわけ、高齢の人)においても行われていることは注目に値する; これらの患者は視覚の改善を自覚し、とりわけ、年老いた人は、彼らがはるかに若かった頃に経験した平均的感度をとりもどした。
。
(臨床的観察)
I)遺伝性網膜ジストロフィーおよび色素性上皮:
1-網膜色素変性:
この障害は、光受容体(錐体および桿体)のジストロフィーに対応する。それは、幼少期および青年期の夜盲の出現、進行性の均等な環状周辺視野狭窄によって特徴づけられ、結果として、成年期までに視力の実質的な喪失また全盲となる。
発生および予後:
予後は重篤である。全盲に向かう、一定的な障害の進行によって特徴づけられる。
N-アセチル-DL-ロイシンを使用し、視覚機能の回復を誘導した:
7人の患者が治療を受けた:そのうち三人は１日あたり2回、1gの経口投与を受けた;およびそのうち4人が1日あたり3回の局所投与(2%点眼剤)に供された。全員が、視力および視野の改善を自覚した。
2-シュタルガルト病
点眼剤の形態のN-アセチル-DL-ロイシンで治療を受けた２人の双子の患者は、うち１人が１/10およびその兄弟は2/10から3/10の視力の改善を自覚した。
II) 加齢性または近視性黄斑変性症:
N-アセチル-DL-ロイシン(点眼剤または錠剤)での治療を受けた黄斑変性症の11人の患者は、視力の回復を自覚した。
III) 緑内障性神経症および緑内障:
既知の緑内障の患者は、治療処置が投与されてすぐに、眼圧の低下ならびに視力および視野の回復を経験した。達成された効果は以下である:
- 視力:経口経路または局所経路(点眼剤)のいずれかによる、N-アセチル-DL-ロイシン治療下での顕著な回復;
- 視野: (経口経路を介するまたは点眼剤の形態で)N-アセチル-DL-ロイシンを受けた後、欠損が退行。
IV) 屈折異常
本願発明は、網膜保護性医薬、すなわち、全身的な(全身性の)経路または局所経路(点眼剤)を介する、視覚の回復のためのN-アセチル-DL-ロイシンに関する。
さらに、とりわけ、しかし非除外的に、本願発明は、老眼、近視、遠視および乱視の効果を改善させること(本願の場合、減少させること)、それらを安定化させること、またはそれらの発生経過を逆行させることさえも意図する、N-アセチル-DL-ロイシンから構成される点眼剤に関する。
近視:
7人の患者が評価され、N-アセチル-DL-ロイシンを点眼剤の形態で受けた。
結果：
視力、視野の改善に加えて、屈折値が減少した。それらからN-アセチル-DL-ロイシンは視覚を回復させるだけでなく、近視を治療すると推測し得る。
老眼：
14人の患者がN-アセチル-DL-ロイシンを点眼剤の形態で受け、近方視力の改善および老眼の減少を経験した。彼らの数人は、もはや近方視力を補正する必要がなくなった。N-アセチル-DL-ロイシンは老眼の有効な治療であることが証明された。
遠視：
老眼と同じ観察が遠視についてもなされた。
乱視：
乱視の対象は、点眼剤の形態でのN-アセチル-DL-ロイシン治療の下で視力の改善を自覚した。
V) 夜間視覚:
夜間に視覚の困難を有する(夜盲)すべての患者の夜間視覚は、N-アセチル-DL-ロイシン治療の下で大幅に改善された。
VI) 加齢性生理的視覚低下:
多くの症例において、眼病態の非存在下で、N-アセチル-DL-ロイシンは視覚機能(視力、明暗視覚および視野)を改善させた。
これは、より詳しく研究されなくてはならない仮説にすぎないが、N-アセチル-DL-ロイシンの作用メカニズムは以下の物理化学的側面のいくつかと関わりがあり得るようにみえる:
- N-アセチル-DL-ロイシンは様々な金属イオン特に銅イオンに容易に結合する。
-この分子剤の、炭素鎖のイソブチル部分の第3級炭素であるγ炭素は、X線、γ線またはヒドロキシル部分による攻撃に感受性が高い;アセチル部分は、ロイシンが髄膜障壁および神経障壁を通過することを可能にする。
これら2つの性質は、N-アセチル-DL-ロイシンの強力な抗酸化作用に非常に重要である。抗酸化作用は、一酸化窒素(NO)の産生が増大することと関係があることが知られている。従って、N-アセチル-DL-ロイシンは、抗酸化物質であるばかりでなく、NO産生を増大させる生成物であり得て、よって以下の2つの基本的な役割が出来る;
-いくつかの慢性疾患(遺伝性網膜ジストロフィー;緑内障性神経症;屈折異常;その他)における予防的および治療的役割。
-生理学における役割、とりわけ：
1-エネルギー
NOはミトコンドリアのカルシウムを増大させる。ミトコンドリアのカルシウムは、ミトコンドリア代謝の制御に関与する。実際、これらのカルシウムイオンはクエン酸サイクルの複数の酵素を活性化し、ATP産生を制御する。カルシウムイオン濃度の増大はミトコンドリアATPの合成の増大と関連している。
前記N-アセチル-DL-ロイシンはATPの形態で利用可能なエネルギーを増大し得る。。
2-視覚メカニズム：視覚伝達経路:
2/a 暗所において、ナトリウムイオンの流れがサイクリックグアノシン5‘一リン酸 (サイクリックGMP, cGMP) 依存性の膜貫通型陽イオンチャネルを介して細胞質の外側区画へに入る結果として生じる電流である「暗電流」と呼ばれる一定の電流が、光受容細胞を通過している。
2/b 明所において、光色素による光吸収は、11-cis形態からtotally-trans形態へと変化する発色団の異性化をもたらし、トランスデューシン(T)の活性化能をオプシンに提供する。Tはその後、ホスホジエステラーゼ(PDE)である酵素的エフェクターを刺激する。活性化されたPDEは、細胞質性のcGMPの5‘GMPへの加水分解に有利に働く。cGMP濃度の減少は、このヌクレオシド(CNCG)に従属するイオンチャネルの閉鎖を引き起こす。この閉鎖は、ナトリウムイオンの流入を遮断し、能動的に変化し、結果として過分極波が外側区画のプラズマ膜で引き起こされる。この波は、進行的に通過し、次の層の神経細胞へ伝達するシナプス終末に到達する。
これらすべての出来事は100ミリ秒間続きロドプシン分子の活性化は1000の陽イオンチャネルの閉鎖を誘導する。
視覚伝達経路の不活性化または「return to dark」:
視覚伝達経路の不活性化は、網膜が正確に機能するために不可欠な状態である。この不活性化に対する障害、言い換えると、網膜への延長されたまたは一定の光入力は、例えそれが延長された光曝露によるものまたは暗い状態に戻ることに関係する遺伝子の変異によるものであっても、病因となる現象につながる。「return to dark」は、ナトリウムイオンの光受容体の外側区画への大量の流入およびプラズマ膜の脱分極を暗示する。細胞質のcGMPレベルの顕著な増大に依存する陽イオンチャネルの再開放のみにより、この最終点に到達することが可能になる。
cGMP産生は、一酸化窒素(NO)の優れた生物利用可能性を必要とする。N-アセチル-DL-ロイシンは、フリーラジカルを減少させてNO産生を増大させ、正確な視覚の生理学において不可欠の状態であり、従って、優れた視覚ならびに延長された光曝露、慢性的な脈絡膜網膜および視神経病態による有害な効果からの保護を保証する視覚伝達経路の脱活性化または「return to dark」に関係している。
分子の観点から、NOおよびcGMPによる陽イオンチャネルの開放によって、N-アセチル-DL-ロイシンはナトリウムおよびカルシウム流入をもたらし、光受容体の過分極を減少させ、ならびにそれらを正常な静止電位(暗状態)に戻し得る。
目眩に対するこの分子の効果を理解することを目的とした最初の実験は、それが、異常な脱分極または過分極状態にある中枢神経ニューロンに直接的に作用することを示した。
過度の過分極状態にあるニューロンに対するN-アセチル-DL-ロイシンの重要な作用は、細胞内記録によって確認された。
過分極を減少させ神経受容体が正常静止電位に戻ることをもたらす、ナトリウムおよびカルシウムの細胞への流入は、そのイオンがエネルギー(ATP)産生および正確な神経受容体機能に重要であるカルシウムの、細胞における生物利用を可能にする。

Claims (23)

  1. N-アセチル-DL-ロイシンまたは医薬として許容可能なその塩のひとつを含む神経保護および/または網膜保護性作用のための眼科的医薬。
  2. 前記神経保護性および/または網膜保護性の眼科的医薬は、視力、明暗視覚、色覚および/または視野を維持または改善する、請求項1に記載の眼科的医薬。
  3. 視覚の悪化を含むひとつまたは複数の眼科的状態の予防および/または治療のための、請求項1に記載の眼科的医薬。
  4. 網膜および/または視神経損傷を含む、ひとつまたは複数の眼科的状態の予防および/または治療のための眼科的医薬であって、前記眼科的状態が、
    - 糖尿病性網膜症、
    - 遺伝性網膜ジストロフィー、
    - 緑内障性神経症およびより一般的には緑内障、
    - 黄斑変性症、
    - 近視、遠視、乱視、
    - 老眼、
    - 加齢性生理的視覚減退;および
    - 夜間視力低下
    から選択される、請求項1に記載の眼科的医薬。
  5. 前記医薬が、それを必要とする動物における、経口、非経口、静脈内、筋肉内、経皮または局所投与に適する医薬として許容可能なビヒクルをさらに含む、請求項1に記載の眼科的医薬。
  6. 眼球内またはガラス体内注射を含む局所投与に適する形態である、請求項1に記載の眼科的医薬。
  7. 点眼剤の形態である、請求項1に記載の眼科的医薬。
  8. 前記遺伝性網膜ジストロフィーが色素性網膜症またはシュタルガルト病である、請求項４に記載の眼科的医薬。
  9. 前記黄斑変性症が加齢性黄斑変性症または近視性黄斑変性症である、請求項４に記載の眼科的医薬。
  10. 緑内障性神経症および/または緑内障の予防および/または治療における使用のための、請求項1ないし７のいずれか一項に記載の眼科的医薬。
  11. 0.5〜5％の濃度で投与される、請求項1に記載の局所眼科的医薬。
  12. 一日あたり0.5〜5gまたは一日あたり1〜3gの量で投与される、請求項1に記載の経口眼科的医薬。
  13. - N-アセチル-DL-ロイシン、または医薬として許容可能なその塩のひとつ;
    - アンジオテンシン変換酵素阻害因子(ACEI)、葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、グルコースから選択されるひとつまたは複数の追加の活性成分;および
    - 医薬として許容可能なビヒクル
    を含む、必須にそれらから成る、またはそれらから成る、ことを特徴とする、眼科的状態の予防および/または治療のための、組成物。
  14. - N-アセチル-DL-ロイシン、または医薬として許容可能なその塩のひとつ;
    - アンジオテンシン変換酵素阻害因子(ACEI)、ならびに/または葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、グルコースおよびそれらの混合物から選択される追加の活性成分;ならびに
    - 医薬として許容可能なビヒクル
    を含む、必須にそれらから成る、またはそれらから成る、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記ACEIが、ラミプリル、ラミプリラート、医薬として許容可能なそれらの塩のひとつ、または、ラミプリルまたはラミプリラートのプロドラッグである、ラミプリルもしくはラミプリラートの誘導体、またはそれらの混合物である、請求項１３または１４に記載の組成物。
  16. 前記医薬として許容可能なビヒクルが、経腸、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、局所投与、眼への局所投与、眼球内もしくはガラス体内注射、またはテノン嚢下(sub-tenonian)投与に適する、請求項１３または１４に記載の組成物。
  17. 細胞保護剤、神経保護剤および/または網膜保護剤として作用する、請求項１３または１４に記載の組成物。
  18. (i)N-アセチル-DL-ロイシンまたは医薬として許容可能なその塩のひとつ、または、請求項１３ないし１７のいずれか一項に記載の組成物;および
    - 任意で、(ii)本願明細書に定義されたアンジオテンシン変換酵素阻害因子、および/または、(iii)葉酸、マグネシウム、カリウム、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、グルコースおよびそれらの混合物から選択される追加の活性成分;ならびに
    - 任意で、(iv)キットを使用するための指示書、
    を含むキットであって、活性成分(i)ならびに(ii)および/または(iii)は同じ組成物に関連しているまたは関連していない、眼科的状態の予防および/または治療のための、キット。
  19. それを必要とする動物において、ひとつもしくは複数の疾患もしくは障害を予防および/もしくは治療するための、または、それを必要とする動物において、視覚を維持もしくは改善するための、前記活性成分が別々にまたは別々ではなく投与される、請求項1に記載の眼科的医薬または請求項１３ないし１７のいずれか一項に記載の組成物または請求項１８に記載のキット。
  20. 前記疾患または障害が、
    - 視覚の悪化を含む眼科的状態
    - 糖尿病性網膜症
    - 遺伝性網膜ジストロフィー
    - 色素性網膜症、シュタルガルト病
    - 緑内障性神経症、緑内障
    - 黄斑変性症
    - 加齢性黄斑変性症、近視性黄斑変性症
    - 近視、遠視、乱視
    - 老眼、加齢性生理的視覚減退
    - 夜間視力低下、および
    - その他の屈折異常
    から選択される、請求項１９に記載の眼科的医薬、組成物またはキット。
  21. 前記活性成分が、眼科的溶液、点眼剤または軟膏の形態である、請求項２０に記載の眼科的医薬、組成物またはキット。
  22. Ｎ-アセチル-DL-ロイシンが0.5〜5％の濃度で投与される、請求項２０に記載の眼科的医薬、組成物またはキット。
  23. Ｎ-アセチル-DL-ロイシンが一日あたり0.5〜5gまたは一日あたり1〜3gの量で投与される請求項２０に記載の眼科的医薬、組成物またはキット。
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