IT9020968A1 - Composto farmaceutico a base di un antocianidina per il trattamento di malattie oftalmiche - Google Patents
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Description
Descrizione di una invenzione avente titolo: "COMPOSTO FARMACEUTICO A BASE DI UNA ANTOCIANIDINA PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE OFTALMICHE"
DESCRIZIONE
Questa invenzione è relativa a metodi e composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie oftalmiche, ed in particolare all'uso di antocianidine selezionate per stimolare uno specifico effetto farmacologico oftalmico.
Le antocianidine sono note possedere apprezzabili proprietà farmacologiche nel trattamento di malattie vascolari periferiche. Cosi i nostri brevetti britannici n. 1.589.294 e 1.595.531 descrivono e rivendicano antocianidine che hanno attività cicatrizzante, rigeneratrice dell'epitelio, antinfiammatoria, vaso-protettiva, ipolipernice, ipocolesterolemica ed ipoglicinica. Acausa della loro bassa tossicità, questi composti risultano particolarmente utili per il trattamento prolungato di pazienti con circolazione periferica indebolita.
I glicosidi di- antocianidine (anticianosidi) che sono presenti come miscele negli estratti di certi frutti, sono stati descritti come esseri attivi nel miglioramento della funzione visiva, particolarmente della visione notturna (brevetto francese n. 1369 M, 25 giugno 1962, Chibret). Questi composti accelerano manifestamente la rigenerazione della rodpsina facilitando quindi l 'adattamento all'oscurità.
Abbiamo ora scoperto che due delle antocianidine descritte in GB 1.589.294, vale a dire la pelargonidina e la delfidina, posseggono una nuova ed inaspettata attività nel campo oftalmico, in particolare che esse sono attive nel ridurre la permeabilità dei vasi del corpo ciliare.
Questi vasi sanguigni differiscono nella loro struttura anatomica dagli altri vasi sangugni oculari e dai vasi sangugni della circolazione generale, e sono coinvolti nella regolazione della pressione endo-oculare e della barriera sangue--acqua, e nella produzione di umore aqueo.
Questa nuova attività scoperta di ridurre la permeabilità dei vasi del corpo ciliare non avrebbe potuto essere prevista sulla base delle note proprietà delle antocianine o degli antocianosidi.
La struttura di pelargonidina e delfidina è come segue:
dove nella pelargonidina (Composto I) ciascun R rappresenta idrogeno,
nella delfidina (Composto II) ciascun R rappresenta idrossile,
e X è una anione farmaceuticamente accettabile, ad esempio CI-.
La nuova attività oftalmica di questi composti è stata stabilita attraverso vari esperimento in vivo in modelli animali.
Quindi, in accordo con un aspetto della presente invenzione, si fornisce un metodo per ridurre l ' iperpermeabilità dei vasi oculari del corpo ciliare in un soggetto, che comprende la somministrazione al soggetto di una dose efficace di antocianidina di formula
dove (I) ciascun R rappresenta idrogeno, oppure
(II) ciascun R rappresenta idrossi, e
X è un anione farmaceuticamente accettabile, ad esempio CI<- >.
Il metodo dell ' invenzione è di particolare utilità nel ridurre l iperpermeabilità dei vasi oculari del corpo ciliare indotta da un trauma o da agenti dannosi.
L'invenzione inoltre fornisce l 'uso di una antocianidina di formula (I) e (II) di cui sopra nella fabbricazione di composizioni farmaceutiche per attuare i metodi di trattamento a cui si riferiscono.
Possono essere utilizzate varie vie di somministrazione per attuare il metodo dell ' invenzione. Per esempio, le antocianidine possono venire somministrate oralmente oppure esse possono essere somministrate localmente all 'occhio.
Gli specifici effetti farmacologici ottenuti in accordo con l ' invenzione verranno ora descritti in maggiore dettaglio.
A. EFFETTO SULLA PERMEABILITÀ' DELLA BARRIERA EMATO-OFTALMICA L'effetto sulla permeabilità del la barriera emato-oftalmica è stato misurato inducendo un aumento nel la permeabilità dei vasi del corpo cil iare, sia attraverso parecentesi che per instillazione di idrossido di sodio nel sacco congiuntivaie. E' stata quindi misurata la riduzione di permeabilità indotta attraverso somministrazione orale dei prodotti in esame .
1. Metodo di parecentesi
(i) Somministrazione acuta
L'esperimento è stato condotto su 80 conigli albini New Zealand, di peso corporeo medio di 2,8 kg, suddivisi in otto gruppi ciascuno di dieci animal i .
La permeabilità vasale è stata misurata col metodo di colorazione: 1 ml di blu di Evans in una concentrazione del lo 0,5% è stato iniettato nella vena marginale del padigl ione auricolare.
10 minuti dopo l 'occhio sinistro è stato sottoposto a parecentesi , e 12 minuti dopo è stato preso un campione di umore aqueo. La quantità di blu di Evans nell 'umore aqueo campione è stata utilizzata per stabilire la permeabilità della barriera emato-oftalmica. Immediatamente dopo, sono stati sornni ni strati i composti I e II in dosi di 100 oppure 200 mg/kg attraverso una sonda gastrica.
Due o quattro ore dopo la somministrazione, è stata condotta una parecentesi sull 'occhio destro e dopo 12 minuti è stato preso un campione di umore aqueo.
La quantità di blu di Evans nell 'umore aqueo è stata valutata attraverso lettura spettrofotometrica a 623 mn.
(ii) Somministrazione ripetuta
L'esperimento è stato condotto su 20 conigli New Zealand, di peso corporeo medio di 2,5 kg, utilizzando la stessa tecnica sperimentale impiegata per la somministrazione acuta.
Le sostanze sono state somministrate in dosi di 100 mg/kg os/giorno per sette giorni, e l 'effetto sulla permeabilità della barriera è stato misurato all 'ottavo giorno, 24 ore dopo l 'ultima somministrazione.
La tabella 1 fornisce i risultati ottenuti con i composti I e II somministrati in una singola dose di 100 oppure 200 mg/kg. La quantità di colorante risultante nei vasi del corpo ciliare, due ore o quattro ore dopo la somministrazione, è stata ridotta in maniera statisticamente significativa. Quando le sostanze vengono somministrate ripetutamente la loro efficacia aumenta. L' inibizione della quantità di colorante emergente è aumentata dal 15% al 21-22% ed era ancora stati sticamente significativa 24 ore dopo l'ultima somministrazio
2. Metodo dell ' idrossido di sodio
L'esperimento è stato condotto su 50 conigli New Zealand, di peso corporeo medio di 2,2 kg. La sostanza è stata somministrata una volta al giorno per 7 giorni in dosi di 50 oppure 100 mg/kg. Un gruppo di controllo è stato trattato con acqua comune.
30 minuti dopo l ’ultima somministrazione, 1 ml di una soluzione allo 0,5% di blu di Evans è stato somministrato nella vena marginale dell 'orecchio. Dopo 30 minuti, è stata prodotta una infiammazione del tessuto oculare instillando due gocce di idrossido di sodio 0,25 N nel sacco congiuntivaie. Due ore più tardi l'animale è stato anestetizzato ed un campione di umore aqueo è stato preso allo scopo di misurare la proporzione di colorante.
Coire mostra la tabella 2, entrambi i composti II e I inducevano una riduzione dose-dipendente nella permeabilità dei vasi del corpo ciliare causata dall 'agente irritante. La riduzione a seguito della sonrnini strazione di 100 mg/kg era statisticamente significativa paragonata ai controlli.
3. Metodo del la lente corneale
L'esperimento è stato condotto su 40 conigl i New Zealand, di peso corporeo medio di 2,5 kg, divisi in tre gruppi di dieci animal i ciascuno.
La permeabilità basale è stata misurata attraverso i metodo di colorazione: 1 ml di blu di Evans in una concentrazione del lo 0,5% è stato iniettato nel la vena marginale dell 'orecchio. Dopo 10 minuti una lenta corneale morbida imbevuta in una soluzione al 2% di cloruro di istamina è stata applicata per 30 minuti al l 'occhio sinistro.
L 'occhio sinistro è stato sottoposto a parecentesi ed è stato preso un campione di umore aqueo.
Immediatamente dopo, le sostanze sono state somministrate attraverso al imentazione mediante sonda gastrica al la dose^dl 100 mg/kg. Due 0 quattro ore dopo là somministrazione, una lente imbevuta con istamina come descritto sopra è stata applicata per 30 minuti sull 'occhio destro. La parecentesi è stata condotta ed è stato preso umore aqueo.
La quantità di Blue di Evans nell'umore aqueo è stata valutata come descritto in l(i).
Come mostra la tabella 3, entrambi i composti II e I riducevano la permeabilità dei vasi del corpo ciliare causata da istamina. Gli effetti dopo due e quattro ore erano statisticamente significativi paragonati ai valori basali.
B. TOSSICITÀ' ACUTA
Questa è stata assaggiata su topi e ratti dopo somministrazione attraverso una sonda gastrica. Dosi fino a 6 g/kg dei composti I e II non causavano sintomi tossici o morte. La LD 50 deve perciò essere sopra i 6 g/kg.
C. TOLLERABILITÀ OCULARE
La tollerabilità oculare dei composti I e II è stata misurata in conigli New Zealand sul segmento anteriore (congiutiva, cornea, iride e lente cristallina) e sul segmento posteriore (umore vitreo e retina) dopo sonministrazione orale, applicazione locale ed iniezione intraoculare.
1. Somministrazione orale
Entrambi i prodotti sono stati somministrati attraverso una sonda gastrica, sia in una singola dose di 200 mg/kg oppure in dosi ripetute di 100 mg/kg per 7 giorni. Sono state fatte misurazioni prima di 1, 2 e 4 ore dopo la somministrazione acuta, il 3 e il 7 giorno dopo la somministrazione ripetuta e 5 giorni dopo la sospensione del trattamento.
2. Applicazione locale
Le sostanze sono state instillate nel sacco congiuntivaie in una quantità di 0,5 mi al giorno di sospensioni acquose all'1% per 30 giorni.
3. Iniezione intraoculare
Le sostanze sono state iniettate sotto anestesia nefla camera frontale ad una concentrazione dello 0,1% dopo evacuazione della camera. Le strutture oculari sono state esaminate con una lampada a fessura, 1, 24 e 48 ore dopo l'iniezione.
La somministrazione orale singola oppure ripetuta dei composti I e II non ha indotto modificazioni nella congiuntiva, cornea, iride, lente cristallina, umore vitreo oppure retina.
Anche l'applicazione locale è stata perfettamente tollerata.
Dopo l'iniezione intracamerulare, è stata osservata una colorazione blu delle strutture intracamerulari insieme con iperemia della congiuntiva ed una reazione infiammatoria che, nella maggior parte dei casi, è scomparsa in 48 ore.
L'intensità delle reazioni era simile per entrambi i prodotti.
Sulla base dei risultati del saggi per l'attività farmacologica e clinica, 1 composti I e II possono venire usati nel trattamento di condizioni di aumentata permeabilità capillare a seguito di uno stimolo nocivo risultante nell'apertura delle giunzioni intercellulari, nella rottura della barriera sangue-acqua e nella dispersione di proteine seriche aH'interno della camera anteriore.
Tali condizioni di fragilità capillare sono complicazioni frequenti nel diabete. Perciò una azione diretta dei composti I e II sulla permeabilità vasale può migliorare le affezioni oftalmiche in pazienti diabetici.
Possono venire usate varie vie di somministrazione per attuare il metodo dell ' invenzione. Per esempio, le antocianid1ne possono venire somministrate oralmente oppure esse possono venire somministrate localmente nell 'occhio.
I prodotti secondo l 'invenzione possono venire usati in forme farmaceutiche quali compresse, capsule e bustine di granulato.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza essere 1 imitativi .
ESEMPIO 1 (Composto I, 100 mg, capsule)
ESEMPIO 2 (Composto II, 300 mg, capsule)
ESEMPIO 3 (Composto II, 100 mg, compresse)
ESEMPIO 4 (Composto 1, 300 mg, compresse)
ESEMPIO 5 (Composto I, 100 mg, bustine di granulato
ESEMPIO 6 (Composto II, 300 mg, bustine di granulato)
Esempio 7 (Composto II, 100 mg collirio liofilizzato) Ciascuna ampolla di "liofilizzato" contiene:
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1.Uso di una antocianidina di formula dove (I) ciascun R rappresenta idrogeno, o (II) ciascun R rappresenta idrossi, e X rappresenta un equivalente di un anione farmaceuticamente accettabile, per la preparazione di un composto farmaceutico per ridurre in un soggetto l'iperpermeabilità dei vasi oculari del corpo ciliare.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, dove il composto è formulato- per somministrare l antocianidina per via sistemica.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2, dove il composto è formulato per soministrare 1'antocianidina oralmente.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 1, dove il composto è formulato per somministrare l'antocianidina localmente nell'occhio.
- 5. Uso secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 dove il composto è usato per ridurre la permeabilità della barriera emato-oftalmica.
- 6. Uso secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 dove il composto viene usato nel trattamento di retinopatia degenerativa,miopia e complicazioni oftalmiche del diabete.
- 7. Uso'secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 dove il composto viene usato nel trattamento di disturbi oftalmici secondari in malattie vascolari e metaboliche oppure per aumentare la sensibilità della retina.
- 8. Una preparazione farmaceutica topica adatta alla somministrazione locale nell 'occhio di un soggetto per ridurre l 'iperpermeabilità dei vasi oculari comprendente una antocianidina di formula (I) oppure (II) come definita nella rivendicazione 1 ed un diluente oftalmicamente accettabile.
- 9. Una composizione secondo la rivendicazione 8 in forma di gocce per occhi , pomata oftalmica o collirio.
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