JPH1059846A - 白内障の予防または治療薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 プロアントシアニジンオリゴマーを含有
してなる白内障の予防または治療薬剤を提供する。 【効果】 酸化障害に起因する白内障に対して、本発明
の薬剤は点眼、経口の投与により予防または治療効果を
十分に示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は白内障の予防または
治療薬剤、詳しくはプロアントシアニジンオリゴマーを
含有してなる白内障の予防または治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白内障の予防または治療薬剤として、現
在、ピレノキシン点眼薬、還元型グルタチオン点眼薬、
唾液腺ホルモン錠、チオプロニン錠、ビタミン類（例え
ば、ビタミンＣ、ビタミンＥなど）などが実際の臨床で
使用されている（熊倉清次：化学経済、１９９３年、１
１月号、７８〜８３頁）。しかしながら、これらのもの
は、十分な治療効果を有するものではない。糖尿病性の
白内障に対しては、治療効果を現しても、酸化障害など
によっておこる老人性白内障に対しては十分な予防また
は治療効果を発揮できないものである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、酸化
障害などによっておこる白内障に対して、点眼、服用に
よって十分な予防または治療効果を発揮できる白内障の
予防または治療薬剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を達成すべく鋭意研究した結果、抗酸化剤として使用さ
れているプロアントシアニジンオリゴマー（特公平３―
７２３２号公報）が、酸化障害などによっておこる白内
障に対して、点眼、服用によって十分な予防または治療
効果を発揮することを知見した。本発明はその知見に基
づいて、完成されたものである。

【０００５】すなわち、本発明は、プロアントシアニジ
ンオリゴマーを含有してなる白内障の予防または治療薬
剤、またプロアントシアニジンオリゴマーが、一般式：

【化２】 （１） （式中、Ｒ₁は水素またはヒドロキシル基、Ｒ₂、Ｒ₃、
Ｒ₄は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ヒド
ロキシル基またはメトキシル基、Ｒ₅は水素、ガロイル
基またはグリコピラノシル基を示す。）で表されるフラ
バン―３―オールまたはフラバン―３，４―ジオールを
構成単位として結合した２ー３０量体の群より選ばれた
少なくとも一種である前記の白内障の予防または治療薬
剤、また、プロアントシアニジンオリゴマーが、ブドウ
果実の種子、果皮または搾汁粕より抽出して得られる抽
出物である前記の白内障の予防または治療薬剤に関す
る。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
特徴はプロアントシアニジンオリゴマーを含有してなる
白内障の予防または治療薬剤である。そして、本発明の
プロアントシアニジンオリゴマーには、当該物質もしく
はその塩化物の他に、当該物質の含有物、例えば、当該
物質を含有する植物体もしくはそれらの破砕物、植物体
から抽出して得られる抽出物若しくはそれらの精製物を
も含むものとする。さらに、プロアントシアニンオリゴ
マーの各種混合物若しくはプロアントシアニンオリゴマ
ーとその含有物との混合物をも含むものである。そし
て、それらのものは製造法の如何を問わないものとす
る。前記の植物としては、本発明の目的を達成できるも
のであればどのような植物でもよいのであるが、具体的
には、ブドウ、アズキ、トチ、マツ、カシ、ミチヤナ
ギ、ヤマモモ、大麦、麦芽、メヒルギ、オウラテイー、
二十日大根、紫蘇、キャベツ、ダリヤなどである。ま
た、植物体としては、本発明の目的を達成できる部分で
あれば、どの部分、例えば、花、実、種子、果実若しく
はそれらの果肉または皮類、及び根、樹木、樹皮、葉な
どを使用してもよい。それらは乾燥したもの、生のもの
どちらでもよい。 更に、果実のジュース類若しくはリ
ンゴ酒、ブドウ酒などの果実酒、ビール類、またはそれ
らの製造の際、副産物として生成する粕類、または植物
体の加工物なども挙げることができる。なお、本発明の
植物体としては、ブドウ果実の種子、果皮または搾汁粕
を使用するのが、特に好適である。そして、搾汁粕とし
てはジュース類の製造時のもの、ブドウ酒製造時のもの
などを挙げることができる。

【０００７】プロアントシアニジンオリゴマーの具体的
例としては、フラバン−３−オールもしくはフラバン−
３，４−ジオール、またはフラバン−４−オールなどを
母骨格とする化合物（母骨格自体およびそれらの各種誘
導体）を構成単位として縮合若しくは重合により結合し
た化合物群（化学的合成法で製造される各種重合体もし
くは縮合体、各種植物体中に存在する縮合型タンニン、
また植物体を加水分解処理することによりシアニジン
型、デルフィニジン型、ペラルゴニジン型などの各種ア
ントシアニジン化合物などを生成するものなどを例とし
て挙げることができる。）を挙げることができる。な
お、前記化合物群の中でも、前記構成単位の２量体、３
量体、４量体、さらには３０量体以上の高分子のプロシ
アニジン型、プロデルフィニジン型、プロペラルゴニジ
ン型などの各種アントシアニジン化合物群及びそれらの
立体異性体若しくは各種誘導体が好適なものである。ま
た、前記の製造法として、化学的もしくは酵素的合成
法、植物体、微生物体からの抽出法などを挙げることが
できる。

【０００８】前記の化合物の中でも、化合物自体の溶解
性、また薬剤の生体吸収、局在作用、若しくは活性など
から、プロアントシアニジンオリゴマーとしては、前記
一般式（１）で表されるフラバン−３−オール若しくは
フラバン−３，４−ジオールを構成単位として結合した
２〜３０量体（特開昭６１−１６９８２号参照）が好ま
しい。その中でも２〜１０量体が特に好ましいものとし
て挙げることができる。 従って、本発明の白内障の予
防または治療薬剤は前記のような化合物群、好適には、
前記の２〜３０量体から選択された少なくとも一種以上
を含有してなるものである。

【０００９】ここで、本発明のプロアントシアニジンオ
リゴマーにつき、さらに具体的に示す。前記一般式で表
されるフラバン−３−オール若しくはフラバン−３，４
−ジオールを構成単位として結合した２〜３０量体など
のプロアントシアニジンオリゴマーは、公知の化学的若
しくは酵素的合成法あるいは各種植物体からの抽出法な
どにより得ることができる。前記抽出法の場合について
は、例えば、各種の植物体もしくはその破砕物などを溶
媒を用いて抽出処理し、得た抽出物をさらに液体クロマ
トグラフィーなどにより分別精製するか、あるいは植物
体を原料とした果実酒、ビールなどの二次加工品をプロ
アントシアニジンオリゴマーの選択的吸着剤で処理して
該プロアントシアニジンオリゴマー区分を濃縮し、濃縮
物をさらに向流分配法、液体クロマトグラフィーなどに
より分別精製することによって得られる。本発明におい
ては、ブドウ果実の種子、果皮または搾汁粕を熱水又
は、含水エタノール、又は含水アセトンにて処理して、
本発明のプロアントシアニジンオリゴーを抽出し、抽出
物または混合物として得るのが、特に好適である。

【００１０】そして各種プロアントシアニジンオリゴマ
ー及びその製法を例示すると次の通りである。 （１）ブドウ果実の種子、果皮または搾汁粕から本発明
のプロアントシアニジンオリゴマーの抽出物の製造法：
公知の方法（特開平３−２００７８１号公報）に従えば
よい。例えば、ブドウ果実の種子、果皮または搾汁粕を
７０℃以上、好ましくは７０〜１２０℃、特に好ましく
は８０〜１００℃で熱水抽出をおこなう。その際、使用
する水は種子、果皮または搾汁粕に対して、通常、１〜
２０倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは、３〜１０倍量であ
る。抽出時間は、抽出量が最大になるように適宜選択さ
れるが、通常は、１０分〜４時間、好ましくは１５分〜
２時間程度である。本発明においては、この段階での抽
出物、その乾燥物、精製物（部分精製物をも含む。）を
本発明のブドウ果実の種子、果皮または搾汁粕の抽出物
としてもよいが、更に次の操作を施して当該抽出物とす
るのが好適である。すなわち、この熱水抽出の際、熱水
抽出処理前に、７０℃未満、好ましくは、２０〜７０℃
で、原料と１〜２０倍量（ｖ／ｗ）、好ましくは３〜１
０倍量（ｖ／ｗ）の水とを、５分〜４時間、好ましくは
１０分〜２時間、接触させ、原料に含有する糖などの夾
雑物を除去してから、本発明のプロアントシアニジンオ
リゴマーを抽出すると、高純度の当該物が得られる。こ
の場合、得られた本発明のプロアントシアニジンオリゴ
マーは各種当該物の混合物である。この抽出物はそれ自
体、本発明のプロアントシアニジンオリゴマーである
が、その後、公知の各種操作により乾燥してもよい。ま
た、各種の精製操作を行なって、各種精製段階の精製物
（部分精製物を含む。）を得てもよい。本発明において
は、前記のもの全てを、本発明の当該抽出物と定義す
る。

【００１１】（２）２量体プロシアニジンＢ−２（Ｃ₄
−Ｃ₈ 結合 Catechin−Catechin）、Ｃ4−Ｃ₈ 結合の２
量体プロシアニジン（Ｃ₄−Ｃ₈ 結合 Catechin−Afzele
chin）： 本発明者らの一部のアグリカルチュラル・バ
イオロジカル・ケミストリー（Agric. Biol. Chem.）第
４５巻、２７０９〜２７１２頁（１９８１年）記載の方
法で、アズキ（Vigna angularis Ohwiet Ohashi）の７
０％水性アセトン抽出物をポリアミドＣ−２００及びセ
ファデックスＬＨ−２０のカラムを用いた液体クロマト
グラフィーにより分別精製することにより得られる。

【００１２】（３）２量体プロアントシアニジンＡ−
２：D. Jacquesらのジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イテイー・パーキンI（J.C. S. Perkin I）２６６３〜
２６７１頁（１９７４年）記載の方法でトチ（Aesculus
hippocastanum）の実の殻を原料として得られる。

【００１３】（４）Ｃ₄−Ｃ₈結合の２量体プロシアニジ
ン（Ｃ₄−Ｃ₈ 結合 Catechin−Catechin）：R. W. Hemi
ngwayらのフィトケミストリー（Phytochemistry）第２
２巻、２７５〜２８１頁（１９８３年）記載の方法でマ
ツ（Lobololly pine）の樹皮を原料として得られる。

【００１４】（５）Ｃ₆−Ｃ₈ 結合の２量体プロデルフ
ィニジン（Ｃ₆−Ｃ₈ 結合 Gallocatechin−Catechi
n）：Byung−Zun Ahnらのア一カイブ・デル・ファーマ
チー・ウント・ベリヒテ・デル・ドイチェン・ファーマ
ゾイティシェン・ゲゼルシャフト（Arch. Pharmaz.）
６６６〜６７３頁（１９７０年）記載の方法でカシ（Oa
k）の樹皮を原料として得られる。

【００１５】（６）プロシアニジンＢ−１−没食子酸エ
ステル（Ｃ₄一Ｃ₈ 結合 Catechin gallate−Catechi
n）、プロシアニジンＢ−１二没食子酸エステル（Ｃ₄−
Ｃ₈ 結合Catechin gallate−Catechin gallate）：野中
らのフィトケミストリー（Phytochemistry）第２１巻、
４２９〜４３２頁（１９８２年）記載の方法でミチヤナ
ギ（Polygonum multiflorum）の根を原料として得られ
る。

【００１６】（７）２量体プロデルフィニジンＢ−２二
没食子酸エステル（Ｃ₄−Ｃ₈ 結合 Gallocatechin gall
ate−Gallocatechin gallate）：野中らのフィトケミス
トリー（Phytochemistry）第２２巻、２３７〜２４１頁
（１９８３年）記載の方法でヤマモモ（Myricarubra）
の樹皮を原料として得られる。

【００１７】（８）Ｃ₄一Ｃ₈ 結合の２量体プロペラル
ゴニジン（Ｃ₄一Ｃ₈ 結合 Afzelchin-Catechin）、Ｃ₄
−Ｃ₈ 結合の３量体プロデルフィニジン（Ｃ₄一Ｃ₈ 結
合 Gallocatechin-Gallocatechin-Catechin）：I. Mcm
urroughらのジャーナル・オブ・サイエンス・オブ・フ
ード・アグリカルチャー（J. Sci. food Agric.）第３
４巻、６２〜７２頁（１９８３年）記載の方法により大
麦及び麦芽を原料として得られる。

【００１８】（９）２量体プロシアニジンＢ−４ラムノ
サイド：メヒルギの皮部を原料として特開昭５９−５９
６３８号記載の方法で得られる。

【００１９】（１０）Ｃ₄−Ｃ₈ 結合の２量体プロペラ
ルゴニジン［Ｃ₄−Ｃ₈ 結合 Afzelchin−Gallocatechin
（4−O−methyl）］：F. D. Monacheらのアナリ・デイ
・キミカ〔Ann. Chim.（Rome）〕第５７巻、１３６４〜
１３７１頁（１９６７年）記載の方法によりオウラテイ
ー（Ouratea）の根の皮を原料として得られる。

【００２０】（１１）Ｃ₄−Ｃ₈ 結合の４量体プロシア
ニジン（Ｃ₄−Ｃ₈ 結合 Catechin−Catechin一Catechin
−Catechin）：A. G. H. Leaのジャーナル・オブ・サイ
エンス・オブ・フード・アグリカルチャー（J. Sci. Fo
od Agric.）第２９巻、４７１〜４７７頁（１９７８
年）記載の方法で、リンゴ酒をセファデックスＬＨ−２
０で処理して得られるプロアントシアニジンの濃縮物
を、酢酸エステル及び水を用いた向流分配法並びにセフ
ァデックスＬＨ−２０のカラムを用いた液体クロマトグ
ラフィーにより分別精製することによって得られる。

【００２１】合成法については、例えば、以下の如くで
ある： （１２）２量体プロシアニジンＢ−３（Ｃ₄一Ｃ₈ 結合
Catechin-Catechin）、２量体プロシアニジンＢ−４
（Ｃ₄−Ｃ₈ 結合 Catechin一Catechin）：G. Fonknecht
enらのジャーナル・オブ・インスティテュート・ブルー
イング（J. Inst. Brew.）第８９巻、４２４〜４３１頁
（１９８３年）記載の方法により、ジヒドロクエルセチ
ン及びカテキン又はエピカテキンを原料として合成法で
得られる。また、R. Eastmondのジヤーナル・オプ・イ
ンスティテュート・ブルーイング（J. Inst. Brew.）第
８０巻、１８８頁（１９７４年）記載の合成法によって
得られる。

【００２２】上記の他に、化学合成法によってプロシア
ニジン２量体（Ａ−１）プロデルフィニジン２量体、プ
ロシアニジン３量体、プロシアニジン４量体なども得る
ことができる。

【００２３】前記の方法により、本発明のプロアントシ
アニジンオリゴマーは液状若しくは半固形状の形態でも
得られるが、さらに凍結乾燥などを行うことにより粉末
形態として得ることができる。

【００２４】また、医薬として許容される、前記プロア
ントシアニジンオリゴマーの塩をも本発明の白内障の予
防または治療薬剤として用いることができる。例えば、
アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩等）、
アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等が挙げられる。

【００２５】（作用）本願のプロアントシアニジンオリ
ゴマーは、極めて強い抗酸化活性を示すことから、白内
障発生過程での水晶体における酸化反応を抑制すること
により、抗白内障効果を示すものと推察される。

【００２６】（投与方法）本発明の白内障の予防または
治療薬剤は、老人性白内障などの酸化障害に基づく白内
障の予防、治療のため、経口的にあるいは非経口的に適
宜に使用される。すなわち、経口、静脈、腹腔内の投与
によっては勿論のこと、点眼によっても著しい治療効果
を表すものである。

【００２７】（製剤化）製剤の形態としては例えば錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤または点眼
剤、注射剤などの液剤などいずれの形にも公知の方法に
より適宜調製することができる。これらの製剤には通常
用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促
進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調製剤などの賦
形剤を適宜使用してもよい。

【００２８】｛投与量（本発明では以下用量とい
う。）｝本発明の目的における本発明のプロアントシア
ニジンオリゴマーの用量は、その種類、その剤型、また
患者の年令、体重、適応症状などによって異なるが、例
えば注射剤の場合成人一日一回０．０１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ程度、内服剤の場合
は、成人一日数回、一回量約０．１〜４０００ｍｇ、好
ましくは１〜３０００ｍｇ程度投与するのがよい。点眼
剤の場合は、濃度０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好まし
くは０．５〜２％（ｗ／ｗ）程度のものを一日１〜５
回、好ましくは２〜５回程度一回につき１〜２滴点眼す
るのがよい。本発明においては、本発明の白内障の予防
または治療薬剤および／または別種の薬効を奏する成分
を適宜含有させてもよい。

【００２９】なお、前記経口投与の場合に、本発明のプ
ロアントシアニジンオリゴマーを健康食品として利用す
ることもできる。また、飲食品に添加して、その飲食品
を飲食するという形態を採用することもできる。前者の
場合、プロアントシアニジンオリゴマーの飲食品に添加
する量は特に限定されないが、後者の場合は通常０．０
１〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜２％（ｗ／
ｗ）である。

【００３０】試験例１ ２量体プロシアニジンＢ−３（Ｃ₄一Ｃ₈ 結合 Catechin
-Catechin）の合成：Ｒ．Ｅａｓｔｍｏｎｄの方法
（Ｊ．Ｉｎｓｔ．Ｂｒｅｗ．；８０巻、１８８頁、１９
７４年）に準じ、（±）−ジヒドロケルセチン５０ｇ、
（＋）−カテキン５０ｇおよび水素化ホウ素ナトリウム
を原料として、合成反応を行なった。反応終了後、酢酸
にてｐＨ５．０に調整し、酢酸エチルにて抽出操作を行
なった。得られた抽出液を減圧蒸留し、得られた濃縮物
をセファデックスＬＨ２０（φ８×６５ｃｍ）を担体す
るカラムに掛けた。エタノールを展開溶媒とするカラム
クロマトグラフィーにて分画し、溶出液量９〜１３ｌの
画分を分取することにより、２量体プロシアニジンＢ−
３画分を得た。この画分を、有賀らの方法（Ａｇｒｉ
ｃ．、Ｂｉｏｌ．、Ｃｈｅｍ．；５２巻、２７１７〜２
７２２頁、１９８８年）に準じ、逆相系シリカゲル高速
液体クロマトグラフィー｛カラム：μＢｏｎｄａｐａｃ
ｋ Ｃ₁₈（５０×３００ｍｍ）；展開溶媒：７．５％メ
タノール；検出：ＯＤ_280nm｝にて精製した。得られた
目的の溶出画分を凍結乾燥することにより、５．１１ｇ
の２量体プロシアニジンＢ−３を得た。

【００３１】試験例２ ブドウ果実の種子からのプロアントシアニジンオリゴマ
ーの抽出物の製造：白ブドウ（品種：ミラトルガウ）の
種子１ｋｇに５ｌの水を加え、５５°Ｃで２時間、攪拌
・洗浄後、さらに種子を水５ｌにて完全に洗浄した。得
られた洗浄種子を蒸留水５ｌで９０°Ｃ、３時間抽出し
た。粗抽出液を常法により濾過し、得られた清澄液をＢ
ｒｉｘ濃度１０まで濃縮し一晩静置した。生じた沈澱を
遠心分離により除去し、得られた清澄液を濃縮した後、
凍結乾燥し、２７．２ｇのプロアントシアニジンオリゴ
マー抽出物（含有量：全フラバノールとして８５．４％
（ｗ／ｗ）を得た。なお、プロアントシアニジンオリゴ
マー含有量の分析は、次のように行なった。先ず、R.
B. Broadhurstらのジャーナル・オブ・フーズ・アンド
・アグリカルチャー（J. Sci. Fd. Agric.）、第２９
巻、７８８〜７９８頁（１９７８年）記載の方法に従い
測定し、次いで、Ｓ．Ｋｉｔａｏらの方法（Ｂｉｏｓｃ
ｉ．Ｂｅｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５７巻、２０
１０〜２０１５ページ、１９９３年）に従い、単量体の
カテキン類の含量を測定した。前者の測定値から後者の
測定値を差し引くことにより、プロアントシアニジンオ
リゴマー含有量を算出した。

【００３２】試験例３ 試験例１で得られた２量体プロシアニジンＢ−３試料の
点眼による自然発症白内障ラット（ＩＣＲ／ｆラット）
に対する抗白内障効果： （試験方法）８週齢、雄、ＩＣＲ／ｆラット（７〜８匹
／群、平均体重１９０ｇ）を用い、１日３回（朝・昼・
夕方）４週間、２量体プロシアニジンＢ−３を点眼し
た。２量体プロシアニジンＢ−３点眼液は、生理食塩水
に１％の割合で２量体プロシアニジンＢ−３溶解後、di
palmitoylphoshatidylcholine（ＤＰＰＣ：日本油脂社
製）を更に０．５％の割合で添加し、リポソ−ム体とし
て２量体プロシアニジンＢ−３含有リポソ−ムとして調
製した。対照として生理食塩水のみを上述同様に点眼し
た。試験期間中、１週間毎にミドリンＰ（参天製薬社
製）で散瞳後、Ｎｉｋｏｎズームスリットランプマイク
ロスコープＦＳ−３（ニコン社製）で水晶体のスリット
像と前眼部全体像撮影を行い、西田らの方法（あたらし
い眼科、２巻、９号、１３０７〜１３１２頁、１９８５
年）に従い０〜５の６段階にステ−ジ分類した。なお、
試験に用いたＩＣＲ／ｆラットは試験開始時にすでにス
テ−ジ３（肉眼的には水晶体の白濁は認められないが、
スリット像で後嚢下皮質にわずかな混濁が認められる）
であり、試験期間中、肉眼的に水晶体の白濁が認められ
るステ−ジ４に水晶体混濁が進行した時点をもって白内
障発症とし、白内障発症率（％）を白内障発症眼数／総
眼数×１００で算出した。

【００３３】（試験結果）試験結果を図１に示す。対照
群は試験期間の経過に伴い顕著な水晶体の白濁を認め、
４週目での白内障発症率は９０％であった。一方、２量
体プロシアニジンＢ−３点眼群は、対照群に比べ白内障
発症時期（ステ−ジ３からステ−ジ４を示す日）で１日
間の遅延を示し、また、４週目での白内障発症率は６０
％であった。

【００３４】試験例４ 試験例１で得られた２量体プロシアニジンＢ−３試料の
経口投与によるＩＣＲ／ｆラットに対する抗白内障効
果： （試験方法）８週齢、雄、ＩＣＲ／ｆラット（７〜８匹
／群、平均体重１９０ｇ）を用いて試験を行った。２量
体プロシアニジンＢ−３をＭＦ粉末飼料（オリエンタル
酵母工業社製）に０．１％の割合で添加し４週間ラット
に自由摂取させた２量体プロシアニジンＢ−３ ０．１
％混餌群及びＭＦ粉末飼料のみを同様に自由摂取させた
対照群を設けた。試験例３に記載の方法と同様に４週間
の試験期間中、１週間毎に写真撮影を行い白内障発症率
を算出した。

【００３５】（試験結果）試験結果を図２に示す。対照
群は試験期間の経過に伴い顕著な水晶体の白濁を認め、
４週目での白内障発症率は９０％であった。一方、２量
体プロシアニジンＢ−３ ０．１％混餌群は、対照群に
比べ白内障発症時期で２日間の遅延を示し、また、４週
目での白内障発症率は７０％であった。なお、２量体プ
ロシアニジンＢ−３混餌群のラットの２量体プロシアニ
ジンＢ−３摂取量は、平均７２ｍｇ／ｋｇ／日であっ
た。

【００３６】試験例５ 前記記載のプロアントシアニジンオリゴマー抽出物のＩ
ＣＲ／ｆラットに対する抗白内障効果： （試験方法）８週齢、雄、ＩＣＲ／ｆラット（７〜８匹
／群、平均体重１９０ｇ）を用いて試験を行なった。プ
ロアントシアニジンオリゴマー抽出物をＭＦ粉末飼料
（オリエンタル酵母工業社製）に０．１％の割合で添加
し４週間ラットに自由摂取させたプロアントシアニジン
オリゴマー混餌群、比較の為に（＋）カテキンをＭＦ粉
末飼料に１％ないしは０．１％の割合でおのおの添加し
同様に自由摂取させた（＋）カテキン１％混餌群ないし
は（＋）カテキン０．１％混餌群および、ＭＦ粉末飼料
のみを同様に自由摂取させた対照群を設けた。試験例３
に記載の方法と同様に４週間の試験期間中、１週間毎に
写真撮影を行い白内障発症率を算出した。

【００３７】（試験結果）試験結果を図３に示す。対照
群は試験期間の経過に伴い顕著な水晶体の白濁を認め、
４週目での白内障発症率は９０％であった。一方、プロ
アントシアニジンオリゴマー混餌群は、対照群に比べ白
内障発症時期（ステ−ジ３からステ−ジ４を示す日）で
３日間の遅延を示し、また、４週目での白内障発症率は
６０％であった。（＋）カテキン１％混餌群及び（＋）
カテキン０．１％混餌群では抗白内障効果は認められな
かった。なお、プロアントシアニジンオリゴマー混餌群
のラットのプロアントシアニジンオリゴマー摂取量は、
平均７２．８ｍｇ／ｋｇ／日、（＋）カテキン1％混餌
群のラットの（＋）カテキン摂取量は、平均７３２．５
ｍｇ／ｋｇ／日、また（＋）カテキン０．１％混餌群の
ラットの（＋）カテキン摂取量は、平均７１．６ｍｇ／
ｋｇ／日であった。

【００３８】試験例６ 単回投与毒性試験： （試験方法）５週齢、雌雄、Ｃｒｊ：ＩＣＲマウス（雄
マウス平均体重２７ｇ、雌マウス平均体重２２ｇ）を用
い（５匹／群）、前記試験例１および２の方法と同様な
方法で製造した２量体プロシアニジンＢ−３試料および
プロアントシアニジンオリゴマー抽出物について、各々
２ｇ／ｋｇを別々の雌雄マウスにおのおの強制単回経口
投与後１４日間観察した。なお、対照として蒸留水のみ
を雌雄マウスにおのおの同様に投与した。試験期間終了
後、全例の病理解剖を行い全身各臓器の異常の有無を確
認した。

【００３９】（試験結果）前記当該物の投与で死亡動物
はなく、雌雄マウスはなんら臨床症状を示さず、試験期
間中順調な体重増加を示した。また、試験期間終了後の
全例の病理解剖で、なんら異常は認められなかった。

【００４０】

【実施例】 製剤例１（点眼剤） ２量体プロシアニジンＢ−３（試験例１で得た。） １．０ｇ ホウ酸 ０．７ｇ 塩化ナトリム ０．６ｇ Ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ クロロブタノール ０．３ｇ を滅菌精製水に溶かし全量１００ｍｌとした（なお、ｐ
Ｈは６．０に水酸化ナトリウムを用いて調製した）。

【００４１】 製剤例２（内服剤） プロアントシアニジンオリゴマー抽出物（試験例１で得た。） １００ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上を１錠分として錠剤化した。

【００４２】 製剤例３（内服剤） ２量体プロシアニジンＢ−３（試験例１で得た。） １００ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上を１錠分として錠剤化した。

【００４３】 製剤例４（注射剤） ２量体プロシアニジンＢ−３（試験例１で得た。） １．５ｇ 塩化ナトリム ０．６ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 以上を混和し０．４５μｍのＭＩＮＩ ＣＡＰＳＵＬＥ
フィルタ−（Ｇｅｌｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用
いて無菌濾過した。濾液を無菌的に２ｍｌずつガラスア
ンプルに充填し、溶閉して注射剤とした。

【００４４】

【発明の効果】本発明の白内障の予防または治療薬剤
は、前記試験例から分るように、毒性が少ない上に、老
人性白内障の予防または治療に有利に使用できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ２量体プロシアニジンＢ−３ の点眼による
自然発症白内障ラットに対する白内障抑制効果横軸は２
量体プロシアニジンＢ−３ 点眼後の実験期間（日）
を、縦軸は白内発症率（％）を示す。

【図２】 ２量体プロシアニジンＢ−３ の経口投与に
よる自然発症白内障ラットに対する白内障抑制効果横軸
は２量体プロシアニジンＢ−３ 経口投与後の実験期間
（日）を、縦軸は白内発症率（％）を示す。

【図３】 プロアントシアニジンオリゴマーの自然発症
白内障ラットに対する白内障抑制効果。横軸はプロアン
トシアニジンオリゴマー抽出物経口投与後の実験期間
（日）を示し、縦軸は白内障発症率（％）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 17/065 Ｃ０７Ｈ 17/065 (72)発明者 岩井 幸彦 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 間中 達雄 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 片岡 茂博 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 湯浅 克己 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内 (72)発明者 菊地 護 千葉県野田市野田339番地 キッコーマン 株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロアントシアニジンオリゴマーを含有
   してなる白内障の予防または治療薬剤。
2. 【請求項２】 プロアントシアニジンオリゴマーが、一
   般式： 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素またはヒドロキシル基、Ｒ₂、Ｒ₃、
   Ｒ₄は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ヒド
   ロキシル基またはメトキシル基、Ｒ₅は水素、ガロイル
   基またはグリコピラノシル基を示す。）で表されるフラ
   バン−３，４−ジオールを構成単位として結合した２ー
   ３０量体の群より選ばれた少なくとも一種である請求項
   １記載の白内障の予防または治療薬剤。
3. 【請求項３】 プロアントシアニジンオリゴマーが、ブ
   ドウ果実の種子、果皮または搾汁粕より抽出して得られ
   る抽出物である請求項１または２記載の白内障の予防ま
   たは治療薬剤。