JP6517206B2 - 新規肺線維症治療剤、その調整方法 - Google Patents
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Description
(1b)分離:前記ステップの前記(1a)で得られたアルコール沈殿エキスを水で希釈し、多孔質吸収性樹脂に通して、酸性水溶液で洗浄して不純物を除去し、続いてエタノールで溶出させ、エタノール溶出液を濃縮してエキスとするステップ、
或いは、前記ステップ(1a)及び(1b)の代わりに使用する
(1)合成:サルビアノール酸Bを水溶液に溶解して、加熱反応させるステップ、及び
(2)精製:ステップ(1)で得られた反応液のpHを酸性に調整したもの、或いは前記ステップ(1b)で得られたエキスを高圧分取液体クロマトグラフで精製し、カラム充填材はC18逆相シリカゲルカラムであり、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸であり、均一濃度溶出又は勾配溶出を行い、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタして、サルビアノール酸Tを含有する溶出液を収集し、濃縮させて前記サルビアノール酸Tを得るステップを含む、[1]に記載のサルビアノール酸Tの調製方法。
(1b)分離:前記ステップの前記(1a)で得られたアルコール沈殿エキスを水で希釈し、多孔質吸収性樹脂に通し、酸性水溶液で洗浄して不純物を除去し、続いてエタノールで溶出させ、エタノール溶出液を濃縮してエキスとするステップ、
或いは、前記ステップ(1a)及び(1b)の代わりに使用する
(1)合成:サルビアノール酸Bを水溶液に溶解して、加熱反応させるステップ、及び
(2)精製:ステップ(1)で得られた反応液のpHを酸性に調整したもの、或いは前記ステップ(1b)で得られたエキスを高圧分取液体クロマトグラフで精製し、カラム充填材はC18逆相シリカゲルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸であり、均一濃度溶出を行い、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタし、サルビアノール酸Tを含有する溶出液を組み合わせ、濃縮して前記サルビアノール酸Tを得るステップ、及び
(3)光学異性体の調製:前記ステップ(2)で得られたサルビアノール酸Tに対し、分取液体クロマトグラフを用いて光学異性体の分離を行い、カラムは逆相キラルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸であり、均一濃度溶出又は勾配溶出を行い、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタし、(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tを含有する溶出液をそれぞれ収集し、凍結乾燥させて前記、(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tを純品で得るステップを含む、[1]に記載のサルビアノール酸Tの光学異性体の調製方法。
図2は、サルビアノール酸Tの1H−NMR図(500MHz、DMSO)で、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図3は、サルビアノール酸Tの13C−NMR図(125MHz、DMSO)で、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図4は、サルビアノール酸TのDEPTスペクトルで、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図5は、サルビアノール酸TのCOSYスペクトルで、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図6は、サルビアノール酸TのROESYスペクトルで、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図7は、サルビアノール酸TのHSQCスペクトルで、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図8は、サルビアノール酸TのHMBCスペクトルで、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図9は、サルビアノール酸TのCDスペクトルで、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図10は、サルビアノール酸TのCDスペクトルとECD算出スペクトルとの対照で、A:(R)−サルビアノール酸T、B:(S)−サルビアノール酸Tである。
図11は、(S)−サルビアノール酸Tが冠動脈結紮による急性心筋梗塞を防ぐ作用の研究での、各実験群の心臓スライス画像である。
図12は、(R)−サルビアノール酸Tと(S)−サルビアノール酸Tが、TGF−β1に誘導されるL929細胞の増殖に対する抑制作用である。
(1a)抽出:丹参生薬又は丹参生薬及び他の生薬の混合物を水で抽出して、濾液を濃縮して水抽出エキスとし、続いてアルコールで沈殿させ、該上清を濃縮してアルコール沈殿エキスとするステップ、
(1b)分離:ステップ(1a)で得られたアルコール沈殿エキスを水で希釈し、多孔質吸収性樹脂に通して、酸性水溶液で洗浄して不純物を除去し、続いてエタノールで溶出させ、エタノール溶出液を濃縮してエキスとするステップ、或いは、前記ステップ(1a)及び(1b)の代わりに使用する
(1)合成:サルビアノール酸Bを水溶液に溶解して、加熱反応させるステップ、及び
(2)精製:ステップ(1)で得られた反応液のpHを酸性に調整したもの或いは前記ステップ(1b)で得られたエキスを高圧分取液体クロマトグラフで精製し、カラム充填材はC18逆相シリカゲルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸で、均一濃度溶出又は勾配溶出で、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタして、サルビアノール酸Tを含有する溶出液を収集し、濃縮して前記サルビアノール酸Tを得るステップを含む。
(1a)抽出:丹参生薬又は丹参生薬及び他の生薬の混合物を水で抽出して、濾液を濃縮して水抽出エキスとし、続いてアルコールで沈殿させ、該上清を濃縮してアルコール沈殿エキスとするステップ、
(1b)分離:ステップ(1a)で得られたアルコール沈殿エキスを水で希釈した後、多孔質吸収性樹脂に通して、酸性水溶液で洗浄して不純物を除去し、続いてエタノールで溶出させ、エタノール溶出液を濃縮してエキスとするステップ、
或いは、前記ステップ(1a)及び(1b)の代わりに使用する
(1)合成:サルビアノール酸Bを水溶液に溶解して、加熱反応させるステップ、及び
(2)精製:ステップ(1)で得られた反応液のpHを酸性に調整したもの、或いは前記ステップ(1b)で得られたエキスを高圧分取液体クロマトグラフで精製し、カラム充填材はC18逆相シリカゲルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸であり、均一濃度溶出又は勾配溶出を行い、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタし、サルビアノール酸Tを含有する溶出液を収集し、濃縮して前記サルビアノール酸Tを得るステップ、及び
(3)光学異性体の調製:前記ステップ(2)で得られたサルビアノール酸Tに対し、分取液体クロマトグラフを用いて光学異性体の分離を行い、カラムは逆相キラルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸で、均一濃度溶出又は勾配溶出で、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタし、(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tを含有する溶出液をそれぞれ収集し、凍結乾燥させて前記、(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tを純品で得るステップを含む。
以下は、調製例及び試験例を参照し、本発明の技術方案をさらに詳細に説明する。本発明の保護範囲はこれらの調製例及び試験例によって限定されるものではない。
処方:
サルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸T
100g
微結晶性セルロース 50g
ラクトース 30g
デンプン 55g
デンプングリコール酸ナトリウム 10g
5%(w/v)PVP無水エタノール溶液 適量
ステアリン酸マグネシウム 5g
――――――――――――――――――――――――――――――――――
1.造粒
サルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸T及び処方中の他の補助剤を、それぞれ100メッシュの篩に通して篩過し、処方量に従ってサルビアノール酸Tと微結晶性セルロース、デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムを取って、同等に漸増する方法を用いることによって十分に混合し、適量の5%(w/v)PVP無水エタノール溶液を使用して、軟質材料を製造して、14メッシュの篩を用いて造粒して、50〜60℃で1h乾燥させ、処方量に従ってステアリン酸マグネシウムを添加して、14メッシュの篩で顆粒を篩過する。
前記顆粒を、パンチプレス機で加圧成型する。
処方:
サルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸T
100g
デンプン 200g
デンプングリコール酸ナトリウム 15g
5%(w/v)PVP無水エタノール溶液 適量
ステアリン酸マグネシウム 5g
――――――――――――――――――――――――――――――――――
1.造粒
サルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸T及び処方中の他の補助剤を、それぞれ100メッシュの篩に通して篩過し、処方量に従ってサルビアノール酸T、デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムを取って、同等に漸増する方法を用いることによって十分に混合し、適量の5%(w/v)PVP無水エタノール溶液を使用して、軟質材料を製造して、14メッシュの篩を用いて造粒して、50℃〜60℃で1h乾燥させ、処方量に従ってステアリン酸マグネシウムを添加して、14メッシュの篩で顆粒を篩過する。
前記顆粒をカプセルに装入する。
サルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸T
100g
マンニトール 100g
注射用の水 2500mLまで
――――――――――――――――――――――――――――――――――
処方量に従ってサルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸Tを取って、注射用の水1000mLを添加して溶解させ、均一に攪拌させる。また、処方量に従ってマンニトールを取って、注射用の水500mLを添加して溶解させ、前記溶液に添加して、均一に攪拌し、0.5gの活性炭で30min保温攪拌して濾過し、濾液のpHを4.5〜5.0に調整し、注射用の水を2500mLまで添加して、滅菌濾過し、別個に包入して得られる。
サルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸T
100g
マンニトール 100g
注射用の水 2000mL
――――――――――――――――――――――――――――――――――
処方量に従ってサルビアノール酸T又は(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸T及びマンニトールを取って、注射用の水1500mLを添加して攪拌溶解し、0.5gの活性炭を添加して20min攪拌脱色し、0.45μmのフィルターフィルムによって炭素を除去し、水を2000mLまで補充し、滅菌濾過して、別個に装入し、凍結乾燥させて得られる。
(S)−サルビアノール酸T、バッチ番号:120301、Tasly Holding Group Academyにより提供される。
アスピリン腸溶錠:仕様:100mg/錠、Bayer medicine health care Co., Ltd.、パッチ番号:BJ07160。
0.9%(w/v)塩化ナトリウム注射剤:仕様:500mL、Nanjing Xiaoying Pharmaceutical Group Co., Ltd.、パッチ番号:2012051205。
抱水クロラール:AR、Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.、パッチ番号:20100111。
2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)、Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.、パッチ番号:F20040308。
クレアチンキナーゼ(CK)測定キット、パッチ番号:20120917;乳酸(LD)測定キット、パッチ番号:20120919;マロンジアルデヒド(MDA)測定キット、パッチ番号:20120919;スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)測定キット、パッチ番号:20120918;クレアチンキナーゼアイソザイム(CK−MB)測定キット、パッチ番号:20120922;ATP酵素測定キット、パッチ番号:20120921。いずれも Nanjing Jiancheng Bioengineering Instituteより提供される。
HX−300呼吸器: Chengdu Taimeng Science And Technology Co., Ltd.。
ECG−6511心電図機:Shanghai Photoelectric Medical Electronic Instrument Co., Ltd.。
HH−2デジタルサーモスタットの湯せん:Guohua Electric Appliance Co.,Ltd.。
BS 224s電子天びん:Beijing Sartorius Instrument & System Engineering Co. Ltd.。
BS 110s電子天びん:Beijing Sartorius Instrument & System Engineering Co. Ltd.。
SDラット、体重210〜230g、雄、Suzhou Industrial Park Aiermaite Science And Technology Co.,Ltd.、実験動物生産の品質合格証明書番号:SCXK(Su)2009−0001。
(S)−サルビアノール酸Tの凍結乾燥粉末の投与用量:20mg/kg体重、10mg/kg体重。アスピリン:30mg/kg体重。
クリーングレードの雄SDラットを、体重に従って、偽手術群(蒸留水)、モデル群(蒸留水)、アスピリン群、(S)−サルビアノール酸T低用量群、(S)−サルビアノール酸T高用量群に無作為に10匹ずつの群に分けた。各群のラットに毎日1回胃内投与し、10日間連続して投与した。投与容積は1mL/100g体重である。最終投与の1h後に、抱水クロラール300mg/kg体重を腹腔注射して麻酔し、仰臥位に固定し、順にヨードチンキ、アルコールで手術切開部位を消毒した後、第3肋と第4肋との間で開胸すると共に、人工呼吸を行い、心臓を露出し、医用無損傷縫合5/0で左冠動脈前下行枝を結紮し、迅速に閉胸して通常の消毒を行い、手術の操作過程は30sもかからず、手術後に1〜2min人工呼吸し続け、ペニシリン20万単位を筋肉内注射(i.m.)して感染を予防する。手術開始の5min前、結紮後0s、1min、5min、15min、1h、4hにそれぞれ標準II誘導心電図を記録し、心電図J点の変化を観察する。
ピツイトリン(Pit)注射剤は、Nanjing Xinbai Pharmaceutical Co., Ltd.により製造され、バッチ番号は:081004である。生理食塩水は、Tianjin Tian’an Pharmaceuticals Co., Ltd.により製造され、仕様:500mL/瓶、バッチ番号は201009231である。(R)−サルビアノール酸T、純度95%以上、Tasly Holding Group Academyにより提供される。
1.J点に対する影響
表8の結果で示されるように、本実験の条件下で、ピツイトリンにより引き起こされる急性心筋虚血において、(R)−サルビアノール酸Tの高用量群は、15s、30s及び45sで、ECGのJ点の上昇度はモデル対照群より小さく、かつその差は統計学的有意性を有している(P<0.05)。
(R)−サルビアノール酸Tの高用量群は、15s、30sで、ECGのJ点及びT波の上昇度はモデル対照群より小さく、かつその差は統計学的有意性を有している(P<0.05)。その結果で示されるように、本実験の条件下で、(R)−サルビアノール酸T(10.0mg/kg)が抗急性心筋虚血の作用を有する。さらなる試験から、(R)−サルビアノール酸Tに類似し、(S)−サルビアノール酸も、類似の抗急性心筋虚血の作用を有することを示す。
(S)/(R)−サルビアノール酸T、純度95%以上、Tasly Holding Group Academyにより提供される。ビタミンC及びDPPHは、いずれもSigma Inc.から購入した。紫外線分光光度計MV−1800は、Beijing Rayleigh Analytical Instrument Co., Ltd.から購入した。
総反応容積は2mLであり、異なる濃度でのサンプル溶液中の80%メタノール溶液を1mL取って、100μMのDPPHメタノール溶液に添加して、均一に混合した後、暗所で25℃で20min反応させ、反応液の吸光度を517nmで測定した。実験では、ビタミンCを陽性対照とみなした。フリーラジカル捕捉率を下記方程式に従って算出した:
フリーラジカル捕捉率(%)=[(1−Aサンプル/A対照)/A対照]×100%
ここで、Aサンプルは、試験サンプルの吸光度を意味し、A対照は、未試験サンプルの吸光度を意味する。
(S)/(R)−サルビアノール酸Tのフリーラジカル捕捉率は、ビタミンCのフリーラジカル捕捉率よりもはるかに高いが、2種類の異性体のフリーラジカル捕捉率は顕著な差はない(P<0.05)。
薬物の還元力の大きさは、或る程度では、その予防的抗酸化機能の強さに関する。本発明は、(S)/(R)−サルビアノール酸Tの還元力に関して研究が行われた。
(S)/(R)−サルビアノール酸T、純度95%以上、Tasly Holding Group Academyにより提供される。分析上純粋なフェリシアン化カリウムは、Tianjin No.1 Chemical Reagent Factoryから購入した。分析上純粋なトリクロロ酢酸は、Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.から購入した。分析上純粋な塩化第二鉄は、Tianjin Fengchuan Chemical Reagent Science and Technology Co., Ltd.から購入した。ビタミンCは、Sigma Inc.から購入した。紫外線分光光度計MV−1800は、Beijing Rayleigh Analytical Instrument Co., Ltd.から購入した。冷却遠心機:Z323Kは、ドイツ HEMMLEから購入した。
異なる濃度の(S)/(R)−サルビアノール酸Tを含有する200mM pH6.8のリン酸緩衝液を0.5mL、1.0%(w/v)フェリシアン化カリウム溶液を0.2mL取って、50℃の水浴で20min置いた後に氷浴で冷却し、10%トリクロロ酢酸溶液を0.5mL添加して、1000g/minで10min遠心し、上清1.0mlを採取して、蒸留水を1.0mL及び0.1%(w/v)のFeCl3溶液を0.2mL添加して、10min静置した後、吸光度を700nmで測定すると共に、ブランク実験を実行した。ビタミンCは、強力な還元物質であり、この研究において陽性対照とする。サンプルの還元力は、試験サンプルの吸光度から、ブランク対照群の吸光度を差し引くことと同じであり、吸光度が高いほど、還元力が強力である。
(S)/(R)−サルビアノール酸Tの還元力は、いずれもビタミンCの還元力よりもはるかに強力であった。両方の還元力は顕著な差はない(P<0.05)。
(S)/(R)−サルビアノール酸T、純度95%以上、Tasly Holding Group Academyにより提供される。スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、ペルオキシターゼ(POD)、マロンジアルデヒド(MDA)キットは、いずれも Nanjing Jiancheng Bioengineering Instituteから購入した。ブレオマイシンは、Sigma Inc.から購入した。
Kunmingマウスは、全て雌で、体重22〜25gで、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.により提供され、温度が23±2℃、相対湿度が65%〜75%、光照射周期が12h:12hである環境下で飼育した。
40匹のマウスを、(1)鼻腔内に生理的食塩水を滴下し、生理食塩水を胃内投与する正常対照群、(2)鼻腔内にブレオマイシンを滴下し、生理食塩水を胃内投与するモデル対照群、(3)鼻腔内にブレオマイシンを滴下し、(S)−サルビアノール酸T溶液を胃内投与する(S)−サルビアノール酸T群(16mg/kg)(4)鼻腔内にブレオマイシンを滴下し、(R)−サルビアノール酸T溶液を胃内投与する(R)−サルビアノール酸T群(16mg/kg)の4群に無作為に分けた。各群にマウスが10匹ある。
実験1日目に、抱水クロラールを使用してマウスを麻酔し、マウスに一度にブレオマイシン50μg/匹を鼻腔内に滴下して肺線維症モデルを作成した。実験2日目に、2つの治療群に、(S)/(R)−サルビアノール酸Tを胃内投与し、モデル群と正常群に、毎日1回、3週間連続して等量の生理食塩水を胃内投与した。実験21日目に、眼窩静脈から採血して血清を分離してTGF−β1を検出するために用いられ、マウスを殺して肺を取り出し、再蒸留水を用いてホモジナイズし(肺と再蒸留水の割合が1:5(w/v))て組織ホモジネートとし、遠心後、組織MDA、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、ペルオキシターゼ(POD)の検定に用いられる。
統計方法:結果をいずれもx±sで示し、SPSS110 統計解析ソフトを採用して群間の一元配置分散分析を行ない、2つずつ比較して2つ群の独立なサンプルでt検定を行なった。
ブレオマイシンで誘導されたマウスの肺線維症に対する影響:正常のマウスに比べて、ブレオマイシンで誘導されたマウスの肺線維症組織中のTGF−β1の上昇が9.96倍であり、MDAの上昇が1.83倍であり、抗酸化酵素SOD、POD、CATが約1.5倍低下し、血清TGF−β1も4.44倍上がり、モデル作成に成功した。(S)/(R)−サルビアノール酸Tのいずれも、ブレオマイシンで誘導されたマウス血清TGF−β1が上がることを抑制することができ(表12)、ブレオマイシンで誘導されたマウスの肺臓のSOD、POD、CATが低下することを防ぎ(表13)、かつ肺臓のMDA及びTGF−β1の含有量を低下させる(表12)。
(S)/(R)−サルビアノール酸T、純度95%以上、Tasly Holding Group Academyにより提供される。DMEM培養基、MTT、改組TGF−β1は、Sigma Inc.から購入した。ペニシリンとストレプトマイシンは、Shijiazhuang Pharmaceutical Group Co., Ltd.により製造される。ウシ胎仔血清は、Hangzhou Sijiqing Biological Engineering Materials Research Instituteの製品である。コラーゲン検出キットは、Biocolor Inc.の製品である。ラミニン(LN)Riaキットは、Beijing Beifang Medicinal Biotech Instituteから購入した。
EL−800X プレートリーダーは、BIO−TEK Inc.から購入した。CO2インキュベーターは、Thermo Inc.から購入した。フローサイトメトリーは、FACS Inc.から購入した。
L929細胞は、Academy of Military Medical Sciences Cell Instituteから購入した。
L929細胞を、10%ウシ胎仔血清を含有するDMEM培養液を使用して細胞数5×107/Lに調整して96穴プレートに接種し、24h培養する。2μg/Lを含むTGF−β1及び異なる濃度の(S)/(R)−サルビアノール酸Tの同一の培養基を補充する。1つ毎に6つの複数の穴を作り、(S)/(R)−サルビアノール酸Tの最終濃度を0、1、3、10、20、40、80、150μmol/Lとする。72h培養した後、培養基を除去し、MTT法に基づいて細胞の活性を測定する。
(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tが、TGF−β1で誘導されたL929細胞の増殖に対して抑制作用を発揮し(図12)、(S)−サルビアノール酸TのIC50が26.1μmol/L、(R)−サルビアノール酸TのIC50が26.9μmol/Lであり、両方は顕著な差はない。
Claims (34)
- 化学式(I)の(S)−サルビアノール酸T又は(R)−サルビアノール酸Tであるサルビアノール酸T、その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を有効成分とする肺線維症治療剤。
- (1a)抽出:丹参生薬又は丹参生薬及び他の生薬の混合物を水で抽出して、濾液を濃縮して水抽出エキスとし、続いてアルコールで沈殿させ、上清を濃縮させてアルコール沈殿エキスとするステップ、
(1b)分離:前記ステップ(1a)で得られたアルコール沈殿エキスを水で希釈し、多孔質吸収性樹脂に通して、酸性水溶液で洗浄して不純物を除去し、続いてエタノールで溶出させ、エタノール溶出液を濃縮してエキスとするステップ、
或いは、前記ステップ(1a)及び(1b)の代わりに使用する
(1)合成:サルビアノール酸Bを水溶液に溶解して、加熱反応させるステップ、及び
(2)精製:ステップ(1)で得られた反応液のpHを酸性に調整したもの、或いは前記ステップ(1b)で得られたエキスを高圧分取液体クロマトグラフで精製し、カラム充填材はC18逆相シリカゲルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸であり、均一濃度溶出又は勾配溶出を行い、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタして、サルビアノール酸Tを含有する溶出液を収集し、濃縮して前記サルビアノール酸Tを得るステップを含む、請求項1に記載の肺線維症治療剤の調製方法。 - (1a)抽出:丹参生薬又は丹参生薬及び他の生薬の混合物を水で抽出して、濾液を濃縮して水抽出エキスとし、続いてアルコールで沈殿させ、上清を濃縮させてアルコール沈殿エキスとするステップ、
(1b)分離:前記ステップ(1a)で得られたアルコール沈殿エキスを水で希釈し、多孔質吸収性樹脂に通して、酸性水溶液で洗浄して不純物を除去し、続いてエタノールで溶出させ、エタノール溶出液を濃縮してエキスとするステップ、
或いは、前記ステップ(1a)及び(1b)の代わりに使用する
(1)合成:サルビアノール酸Bを水溶液に溶解して、加熱反応させるステップ、及び
(2)精製:ステップ(1)で得られた反応液のpHを酸性に調整したもの、或いは前記ステップ(1b)で得られたエキスを高圧分取液体クロマトグラフで精製し、カラム充填材はC18逆相シリカゲルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸であり、均一濃度溶出を行い、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタし、サルビアノール酸Tを含有する溶出液を組み合わせ、濃縮して前記サルビアノール酸Tを得るステップ、及び
(3)光学異性体の調製:前記ステップ(2)で得られたサルビアノール酸Tに対し、分取液体クロマトグラフを用いて光学異性体の分離を行い、カラムは逆相キラルカラムで、溶出液はアセトニトリル−水−ギ酸であり、均一濃度溶出又は勾配溶出を行い、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタし、(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tを含有する溶出液をそれぞれ収集し、凍結乾燥させて、前記(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tを純品で得るステップを含む、請求項1に記載の肺線維症治療剤の調製方法。 - 前記ステップ(1a)において、前記丹参生薬又は丹参生薬及び他の生薬の混合物は、飲片、粉砕顆粒又は粉末であり、前記他の生薬は、丹参と適合するサンシチニンジン、オウギ又は両方の組み合わせである、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1a)において、前記水で抽出するステップでは、前記生薬の容積の4〜8倍の水を添加し、1.5〜4h煎じて、濾過し、濾液を濃縮して相対密度が1.10〜1.30(80℃)の水抽出エキスとする、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1a)において、前記水で抽出するステップでは、前記生薬の容積の6倍の水を添加し、3h煎じて、濾過し、濾液を濃縮して相対密度が1.22(80℃)の水抽出エキスとする、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1a)において、前記水で抽出するステップは、アルカリ水溶液によって行われ、前記アルカリ水溶液は、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、重炭酸カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液の少なくとも1種である、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記アルカリ水溶液が、0.3%〜0.45%(w/v)の重炭酸ナトリウム水溶液である、請求項7に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1a)において、前記アルコールで沈殿させるステップでは、前記水抽出エキスに95%(v/v)のエタノールを添加し、エタノール含有量が50%〜70%(v/v)(25℃)になるまでアルコールで沈殿を行い、8〜36h静置し、上清を採取し、減圧下でエタノールを回収し、濃縮して相対密度が1.25〜1.5(60℃)のアルコール沈殿エキスとする、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1a)において、前記アルコールで沈殿させるステップでは、前記水抽出エキスに95%(v/v)のエタノールを添加し、エタノール含有量が60%(v/v)(25℃)になるまでアルコールで沈殿を行い、24h静置し、上清を採取し、減圧下でエタノールを回収し、濃縮して相対密度が1.32(60℃)のアルコール沈殿エキスとする、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1b)において、前記多孔質吸収性樹脂は無極性又は微極性多孔質吸収性樹脂である、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1b)において、前記ステップ(1a)で使用される生薬と前記多孔質吸収性樹脂との重量比が(5:1)〜(1:1)である、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1a)で使用される生薬と前記多孔質吸収性樹脂との重量比が3:1である、請求項12に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1b)において、前記酸性水溶液は、塩酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液および酢酸水溶液の任意の1種又はそれらの組み合わせから選ばれ、溶液のpHを1.0〜5.0に調整し、溶出液がほぼ無色になるまで該酸性溶液で洗浄する、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記酸性水溶液が塩酸水溶液であり、溶液のpHを3.0に調整する、請求項14に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1b)において、カラムの容積の4〜10倍量である50%〜95%(v/v)のエタノールで洗浄し、続いて溶出液を濃縮してアルコール臭がないエキスとする、請求項2又は3に記載の調製方法。
- カラムの容積の5倍量である95%(v/v)のエタノールで洗浄する、請求項16に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1)において、前記反応の原料はサルビアノール酸Bまたはその塩である、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1)において、前記サルビアノール酸Bと前記水溶液との質量比が1:0.1〜1:100000、反応温度が10〜150℃、反応時間が10min〜24hである、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1)において、前記サルビアノール酸Bと前記水溶液との質量比が1:200、反応温度が90℃、反応時間が1hである、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1)において、前記水溶液が、酸性水溶液、中性水溶液又はアルカリ水溶液である、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1)において、前記水溶液がアルカリ水溶液であり、前記アルカリ水溶液は、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、重炭酸カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、及び水酸化カリウム水溶液から選ばれる少なくとも1種である、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記アルカリ水溶液が、0.05%〜0.45%(w/v)の重炭酸ナトリウム水溶液である、請求項8に記載の調製方法。
- 前記ステップ(2)において、塩酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液および酢酸水溶液の任意の1種又はそれらの組み合わせを使用し、前記反応液のpHを1.0〜6.0に調整する、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記塩酸水溶液を使用して、前記反応液のpHを3.0に調整する、請求項24に記載の調製方法。
- 前記ステップ(2)において、前記高圧分取液体クロマトグラフは動的軸方向高圧分取液体クロマトグラフで、カラム充填材はC18逆相シリカゲルカラムであり、前記ステップ(1)で得られ、pHを調整した反応液又は前記ステップ(1b)で得られたエキスを移動相に溶解し、前記移動相はアセトニトリル:水:ギ酸(容積比)=(10:90:1)〜(90:10:1)であり、溶出液は前記移動相の容積比を用いて配合し、溶出は均一濃度溶出又は勾配溶出であり、流速は300mL/min、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタして、保持時間が21.2〜24.0minの成分を収集し、乾固するまで濃縮して、サルビアノール酸Tのサンプルを得る、請求項2又は3に記載の調製方法。
- 前記移動相はアセトニトリル:水:ギ酸(容積比)=(10:90:1)〜(50:50:1)である、請求項26に記載の調製方法。
- 前記移動相はアセトニトリル:水:ギ酸(容積比)=15:85:1である、請求項26に記載の調製方法。
- 前記溶出は、アセトニトリル:水:ギ酸(容積比)=15:85:1の移動相を使用して均一濃度溶出を行う、請求項26に記載の調製方法。
- 前記ステップ(3)において、分取液体クロマトグラフを用いて光学異性体の分離を行い、カラムは逆相キラルカラムであり、ステップ(2)で得られたサルビアノール酸Tのサンプルを移動相に溶解し、前記移動相はアセトニトリル:水:ギ酸(容積比)=(90:10:1)〜(10:90:1)であり、溶出液は前記移動相の容積比を用いて配合し、溶出は均一濃度溶出又は勾配溶出であり、流速は25mL/min、検出波長は280nmであり、溶出過程を高速液体クロマトグラフィーによりモニタし、保持時間が19.5〜21.1minの(S)−サルビアノール酸T成分、保持時間が23.9〜25.3minの(R)−サルビアノール酸T成分をそれぞれ収集し、まず、低温で濃縮した後に凍結乾燥させて、(S)−サルビアノール酸Tと(R)−サルビアノール酸Tを純品で得る、請求項3に記載の調製方法。
- 前記移動相はアセトニトリル:水:ギ酸(容積比)=17:83:1である、請求項30に記載の調製方法。
- 前記溶出は、アセトニトリル:水:ギ酸(容積比)=17:83:1の移動相を使用して均一濃度溶出を行う、請求項30に記載の調製方法。
- 前記低温が10〜40℃である、請求項30に記載の調製方法。
- 前記低温が30℃である、請求項30に記載の調製方法。
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