JP3414446B2 - ヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシエチレン化合物、四級塩を末端に有するブロック共重合体、および経皮吸収促進剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、薬物の皮膚を通し
ての透過、吸収を促進する経皮吸収促進剤としての用途
を有する、ヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキ
シエチレン化合物から誘導される四級塩を末端に有する
ポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック
共重合体に関する。 【０００２】 【従来の技術】医薬をより効率よく目的部位に到達さ
せ、副作用を抑える目的で、ドラッグデリバリーシステ
ム(DDS)についての研究が活発に行われている。この中
で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする経皮吸収システ
ムが注目されている。このシステムの利点は、肝臓で
の初回通過効果を避け得る、薬物の皮膚透過速度がコ
ントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維持でき
る、投与が食物や嘔吐に影響されない、投与の調節
が容易である、目的部位の近傍に投与できる等の点に
ある。しかし、現状では、投与量が比較的少量の薬物
に限られる、使用できる薬物に制限がある、角質層
の劣化や皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、
即効性が望めない等の短所がある。そこでこれらの点
を改善するために、経皮吸収促進剤の併用が検討されて
いる。 【０００３】これまでに、ジメチルスルホキシド、1-ド
デシル-2-ピロリドン、1-ドデシルアザシクロヘプタン-
2-オン、尿素等の使用が提案されている(嘉悦勲監修、
ドラッグデリバリーシステム213〜237頁、シーエムシ
ー)。また、本発明者らは皮膚に対する毒性や刺激性の
低い経皮吸収促進剤として、ベンザルコニウム塩を側鎖
に有するポリマー(特開平1-131127)、ピリジニウム塩を
側鎖に有するポリマー(特開昭64-52728)、N-メチルピリ
ジニウム塩を片末端に有するポリオルガノシロキサン
(特開平3-77891)、ピリジニウム塩またはアンモニウム
塩を片末端に有するポリオルガノシロキサン(特開平4-1
73747)等の高分子化合物を提案してきた。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、特に上
記の促進剤のうちジメチルスルホキシド、1-ドデシル-2
-ピロリドン、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、
尿素等の低分子化合物は皮膚に対する毒性や刺激性があ
る点で実際の使用に際しては問題を含んでいた。一方、
本発明者らが提案している上記の高分子化合物はいずれ
も良好な促進効果を有し、また高分子なるが故に皮膚内
部に浸透せず低毒性、低刺激性を併せ持っている。特
に、片末端にピリジニウム塩またはアンモニウム塩を有
するポリオルガノシロキサンは生体に対して不活性なポ
リシロキサン鎖からなるため極めて低毒性である。しか
しながら、これら従来のポリシロキサン系促進剤は脂溶
性薬物の経皮吸収においては極めて効果的であるが、水
溶性薬物の場合には促進効果が半減し、促進剤として使
用できる薬物が限られるという点で課題を残している。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の問
題点を解決するため、特に水溶性薬物にも効果的な促進
効果を示す経皮吸収促進剤を得るため鋭意研究した結
果、末端にヒドロキシシリル基を有するポリオキシエチ
レン化合物から誘導される四級塩を片末端に有するポリ
オキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重
合体が、脂溶性薬物に限らず水溶性薬物に対しても極め
て優れた経皮吸収促進作用を示すことを見出し、本発明
を完成するに至った。 【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式(ＩＩ) 【０００７】 【化５】 【０００８】(式中、R¹〜R⁶は同一もしくは異なっても
よく炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基であり、
R⁷〜R⁹は同一もしくは異なってもよくアルキル基、置換
アルキル基、またはフェニル基であるかあるいはR⁷〜R⁹
の2個もしくは3個が結合している窒素原子と一体となっ
て含窒素複素環を形成していてもよい。X^-は四級塩にお
ける対アニオン、Yはアルキル基または下記一般式(ＩＩ
Ｉ) 【０００９】 【化６】 【００１０】で表される四級塩を末端に有するオルガノ
シロキサン鎖であり、pは2〜6の整数、qは1〜6の整数、
重合度mおよびnの平均値は3〜100の実数である。ただ
し、R³およびR⁴は繰り返し単位ごとに同一または任意に
異なってもよい。)で表される四級塩を末端に有するポ
リオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共
重合体に関するものである。 【００１１】 【発明の実施の形態】前記一般式(ＩＩ)〜(ＩＩＩ)およ
び下記一般式(Ｉ)中R¹〜R⁶で表される置換基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等のア
ルキル基またはフェニル基を例示することができる。た
だし、本発明の前記一般式(ＩＩ)で表される末端に四級
塩を有するブロック共重合体を経皮吸収促進剤として用
いる場合には、上記置換基がメチル基であるものが合成
のし易さおよびポリシロキサン鎖の特性を生かす上で好
ましい。また、前記一般式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)中X^-で
表される四級塩における対アニオンとしては、ブレンス
テッド酸の共役塩基、すなわちF^-、Cl^-、Br^-、I^-等のハ
ロゲンイオン、水酸イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、
硫酸水素イオン、亜硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イ
オン等の鉱酸の共役塩基、カルボン酸イオン、スルホン
酸イオン、ホスホン酸イオン等の有機酸の共役塩基等を
例示することができる。 【００１２】下記一般式(Ｉ) 【００１３】 【化７】 【００１４】(式中、R¹およびR²は同一もしくは異なっ
てもよく炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基であ
り、Aはアルキル基または-(CH₂)_p-SiR¹R²OHで表される
基、pは2〜6の整数、重合度mの平均値は3〜100の実数で
ある。)で表されるヒドロキシシリル基を末端に有する
ポリオキシエチレンは、例えば、以下に示す方法により
製造することができる。すなわち、下記一般式(ＩＶ) 【００１５】 【化８】 【００１６】(式中、A¹はアルキル基または水素原子、
重合度ｍの平均値は3〜100の実数である。)で表される
市販のポリオキシエチレン化合物を強塩基と反応させた
後、下記一般式(Ｖ) 【００１７】 【化９】 【００１８】(式中、X¹はハロゲン原子、pは2〜6の整数
である。)で表されるアルケニル化合物と反応させ、下
記一般式(ＶＩ) 【００１９】 【化１０】 【００２０】(式中、A²はアルキル基または-(CH₂)_p-2-C
H=CH₂で表される基、pは2〜6の整数、重合度ｍの平均値
は3〜100の実数である。)で表される末端にアルケニル
基を有するポリオキシエチレン化合物を合成し、さらに
前記一般式(ＶＩ)で表されるポリオキシエチレン化合物
を、下記一般式(ＶＩＩ) 【００２１】 【化１１】 【００２２】(式中、R¹およびR²は同一もしくは異なっ
てもよく炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基、X²
はハロゲン原子または低級アルコキシ基である。)で表
されるヒドロシラン化合物とヒドロシリル化触媒存在下
反応させることにより、下記一般式(ＶＩＩＩ) 【００２３】 【化１２】 【００２４】(式中、R¹およびR²は同一もしくは異なっ
てもよく炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基、X²
はハロゲン原子または低級アルコキシ基、A³はアルキル
基または-(CH₂)_p-SiR¹R²X²で表される基、ｐは2〜6の整
数、重合度mの平均値は3〜100の実数である。)で表され
る末端にシリル基を有するポリオキシエチレン化合物を
合成し、得られたポリオキシエチレン化合物の末端シリ
ル基上のハロゲン原子または低級アルコキシ基を加水分
解することにより得られる。 【００２５】上記の反応において用いる強塩基として
は、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリ
チウム、t-ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ビストリメチルシリルリチウ
ムアミド等の有機リチウム化合物、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ヨウ化メチ
ルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化フェニ
ルマグネシウム等のグリニャール化合物等を例示するこ
とができる。これらの強塩基は通常原料の前記一般式(I
V)で表されるポリオキシエチレン化合物の水酸基に対し
てほぼ1当量用いる。反応温度は-80℃から室温までの比
較的低温で行うことが副反応を抑える点で好ましい。ま
た、本反応は、有機溶媒中で行うのが好ましくここで用
いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等が
好適に用いられる。さらに、この反応はアルゴンや窒素
等の不活性ガス雰囲気下で行うのが望ましい。 【００２６】また、前記一般式(Ｖ)で表されるアルケニ
ル化合物としては、ビニルクロリド、ビニルブロミド、
アリルクロリド、アリルブロミド、アリルヨージド、4-
ブロモブテン、5-ブロモペンテン、6-ブロモヘキセン等
を例示できる。前記一般式(ＶＩＩ)で表されるヒドロシ
ラン化合物としては、ジメチルクロロシラン、ジメチル
メトキシシラン、ジメチルエトキシシラン、ジエチルク
ロロシラン、ジエチルメトキシシラン、ジプロピルエト
キシシラン、ジイソプロピルエトキシシラン、ジブチル
エトキシシラン、ジ-t-ブチルエトキシシラン、ジペン
チルエトキシシラン、ジヘキシルエトキシシラン、メチ
ルプロピルメトキシシラン、メチルフェニルメトキシシ
ラン、ジフェニルクロロシラン、ジフェニルメトキシラ
ン等を例示できる。 【００２７】上記の製造方法において、前記一般式(Ｖ
Ｉ)で表されるアルケニル基を有するポリオキシエチレ
ン化合物と前記一般式(ＶＩＩ)で表されるヒドロシラン
化合物とを反応させ、前記一般式(ＶＩＩＩ)で表される
ポリオキシエチレン化合物を製造する際に用いるヒドロ
シリル化触媒としては、白金、白金炭素、塩化白金酸お
よびジシクロペンタジエニルプラチナムジクロリドなど
の白金系触媒を用いるのが最も一般的であるが、その他
にもパラジウムやロジウムを含む金属錯体が使用可能で
ある。例えば、(Ph₃P)₄Pd,(Ph₃P)₂PdCl₂,(PhCN)₂PdCl₂,
(Ph₃P)₃RhCl,(Ph₂PH)₂RhCl,(Ph₃P)₂(CO)RhCl,[(C₂H₅)
₃P]₂(CO)RhClなどを触媒として用いることができる。用
いる触媒の量は、前記一般式(ＶＩ)で表される化合物の
アルケニル基に対して通常1/100〜1/1000当量程度で充
分である。またこの反応を完結させるためには、前記一
般式(ＶＩＩ)で表される化合物が前記一般式(ＶＩ)で表
される化合物のアルケニル基に対して等モル以上になる
ように混合する必要がある。この反応は溶媒中で行うの
が好ましく、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トル
エン、アセトン、トリクロロエチレン、四塩化炭素、テ
トラヒドロフランなどを用いることができる。反応温度
は通常40℃〜100℃の温度範囲で行い、またアルゴンや
窒素等の不活性気体雰囲気下で行うのが好ましい。 【００２８】前記一般式(ＶＩＩＩ)で表されるポリオキ
シエチレン化合物から本発明の前記一般式(Ｉ)で表され
るポリオキシエチレン化合物へ誘導する際に行なう加水
分解反応は、通常塩基性または酸性物質の存在下で行な
うことにより反応が円滑に進行する。ここで用いる塩基
性または酸性物質としては、水酸化リチウム、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム等の塩基性物質または塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、硫
酸カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸マグネシウム等の
酸性物質が好適に用いられる。特に、上記の塩基性また
は酸性物質のうち弱塩基性または弱酸性物質を用いる方
が好ましい。これらの塩基性または酸性物質は前記一般
式(ＶＩＩＩ)で表される化合物に対して0.1〜5.0当量の
範囲で用いることが好ましい。また、この反応は水存在
下で行なうことが必須であるが、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル等の水に可溶な有機溶媒を併用することに
より反応が好適に進行する。反応温度は通常室温付近で
充分であるが、温度が高いと目的物であるシラノールの
２量体であるジシロキサン化合物が副生成物として得ら
れることがある。また、この２量化反応が進行し易い場
合には、副生成物の生成量を最小限に抑えるため、反応
温度を-100℃から室温の範囲でコントロールする必要が
ある。 【００２９】一方、このようにして得られる前記一般式
(Ｉ)で表される化合物から本発明の前記一般式(ＩＩ)で
表される末端に四級塩を有するポリオキシエチレン/ポ
リオルガノシロキサンブロック共重合体を製造するに
は、例えば、以下に示す方法が適用できる。すなわち、
前記一般式(Ｉ)で表されるヒドロキシシリル基を末端に
有するポリオキシエチレン化合物を強塩基と反応させて
シラノレートアニオンを形成させた後、下記一般式(Ｉ
Ｘ) 【００３０】 【化１３】 【００３１】(式中、R³およびR⁴は同一もしくは異なっ
てもよく炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基であ
る。)で表されるシクロトリシロキサン化合物と反応さ
せ、さらに下記一般式(Ｘ) 【化１４】 (式中、R⁵およびR⁶は同一もしくは異なってもよく炭素
数1〜6のアルキル基またはフェニル基、X³はハロゲン原
子、qは1〜6の整数である。)で表されるクロロシラン化
合物を用いて反応を停止させることにより、下記一般式
(ＸＩ) 【００３２】 【化１５】 【００３３】(式中、R¹〜R⁶は同一もしくは異なっても
よく炭素数1〜6のアルキル基またはフェニル基、X³はハ
ロゲン原子、Y¹はアルキル基または下記一般式(ＸＩＩ) 【００３４】 【化１６】 【００３５】で表されるハロアルキル基を末端に有する
オルガノシロキサン鎖、pは2〜6の整数、qは1〜6の整
数、重合度mおよびnの平均値は3〜100の実数である。た
だし、R³およびR⁴は繰り返し単位ごとに同一または任意
に異なってもよい。)で表されるハロアルキル基を末端
に有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサン
ブロック共重合体を合成し、さらに得られた共重合体
と、下記一般式(ＸＩＩＩ) 【００３６】 【化１７】 【００３７】(式中、R⁷〜R⁹は同一もしくは異なっても
よくアルキル基、置換アルキル基、またはフェニル基で
ある、かあるいはR⁷〜R⁹の2個もしくは3個が結合してい
る窒素原子と一体となって含窒素複素環を形成していて
もよい。)で表される化合物とを混合し四級化反応を行
なうことにより、前記一般式(ＩＩ)で表される四級塩を
片末端に有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロ
キサンブロック共重合体のうちX^-がハロゲンイオンであ
るものを製造できる。また、X^-がハロゲンイオン以外の
ものについては、こうして得られた前記一般式(ＩＩ)で
表される共重合体の対アニオンであるハロゲンイオンを
対応する鉱酸または有機酸等の共役塩基とイオン交換さ
せることにより容易に得られる。 【００３８】上記の反応において用いる強塩基として
は、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリ
チウム、t-ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ビストリメチルシリルリチウ
ムアミド等の有機リチウム化合物、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ヨウ化メチ
ルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化フェニ
ルマグネシウム等のグリニャール化合物等を例示するこ
とができる。これらの強塩基は通常原料の前記一般式
(Ｉ)で表されるポリオキシエチレン化合物のヒドロキシ
シリル基に対してほぼ１当量用いる。反応温度は-80℃
から室温までの比較的低温で行うことが副反応を抑える
点で好ましい。また、本反応は、有機溶媒中で行うのが
好ましくここで用いる溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン等が好適に用いられる。さらに、この反応
はアルゴンや窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うのが望
ましい。 【００３９】ポリシロキサン骨格を形成するためのモノ
マーとなる前記一般式(ＩＸ)で表されるシクロトリシロ
キサン化合物としては、ヘキサメチルシクロトリシロキ
サン、ヘキサエチルシクロトリシロキサン、ヘキサプロ
ピルシクロトリシロキサン、ヘキサイソプロピルシクロ
トリシロキサン、ヘキサブチルトリシロキサン、ヘキサ
ペンチルシクロトリシロキサン、ヘキサヘキシルシクロ
トリシロキサン、ヘキサフェニルシクロトリシロキサ
ン、1,3,5-トリメチル-1,3,5-トリエチルシクロトリシ
ロキサン、1,3,5-トリメチル-1,3,5-トリ-t-ブチルシク
ロトリシロキサン、1,3,5-トリメチル-1,3,5-トリプロ
ピルシクロトリシロキサン、1,3,5-トリメチル-1,3,5-
トリフェニルシクロトリシロキサン等を例示することが
できる。また、これらのシクロシロキサン化合物はこの
反応に際して2種類以上の混合物を用いてもよい。 【００４０】反応停止剤として用いる前記一般式(X)で
表されるクロロシラン化合物としては、クロロメチルジ
メチルクロロシラン、ブロモメチルジメチルクロロシラ
ン、ヨードメチルジメチルクロロシラン、2-クロロエチ
ルジメチルクロロシラン、3-クロロプロピルジメチルク
ロロシラン、3-ブロモプロピルジメチルクロロシラン、
3-ヨードプロピルジメチルクロロシラン、4-クロロブチ
ルジメチルクロロシラン、5-クロロペンチルジメチルク
ロロシラン、6-クロロヘキシルジメチルクロロシラン、
3-クロロプロピルジエチルクロロシラン、3-ブロモプロ
ピルジプロピルクロロシラン、3-クロロプロピルジブチ
ルクロロシラン、3-クロロプロピルジヘキシルクロロシ
ラン、3-クロロプロピルメチルエチルクロロシラン、3-
クロロプロピルメチルプロピルクロロシラン、3-クロロ
プロピルメチルイソプロピルクロロシラン、3-クロロプ
ロピルメチル-t-ブチルクロロシラン、3-クロロプロピ
ルメチルブチルクロロシラン、3-クロロプロピルメチル
フェニルクロロシラン、3-クロロプロピルジフェニルク
ロロシラン等を例示することができる。 【００４１】以上述べた製造方法において、前記一般式
(ＩＸ)で表されるシクロトリシロキサン化合物の量を調
整することにより、前記一般式(ＸＩ)で表されるハロア
ルキル基を末端に有するポリオキシエチレン/ポリオル
ガノシロキサンブロック共重合体、および本発明の前記
一般式(ＩＩ)で表される四級塩を末端に有するポリオキ
シエチレン／ポリオルガノシロキサンブロック共重合体
の重合度ｎをコントロールすることができる。ただし、
この場合、前記一般式(ＩＩ)および(ＸＩ)で表される共
重合体は、それぞれ重合度ｎが異なるポリオルガノシロ
キサンの混合物となるので、実測される重合度は平均値
(実数)として表される。また、この重合度ｎの平均値を
3以上とするためには、前記一般式(ＩＸ)で表されるシ
クロトリシロキサン化合物の量を開始剤として使用する
シラノレートアニオンに対して少なくとも１当量以上用
いることが必要である。 【００４２】また、前記一般式(ＸＩ)で表される共重合
体から本発明の前記一般式(ＩＩ)で表される共重合体へ
誘導するための四級化反応に際しては、溶媒を用いる方
が好ましく、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トル
エン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、
塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロ
リドン等を例示できる。反応は0℃〜100℃、好ましくは
20〜80℃の範囲で円滑に進行する。なお、原料となる前
記一般式(ＸＩ)で表される共重合体中X³で表される末端
のハロゲン原子が塩素の場合には、この四級化反応が進
行しにくいため、臭化ナトリウムまたはヨウ化ナトリウ
ム等を用いた通常のハロゲン交換反応により臭素または
ヨウ素に置換した後に四級化を行なうことが望ましい。 【００４３】この四級化反応の際に用いられる前記一般
式(ＸＩＩＩ)で表される化合物としては、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイ
ソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリイソブチル
アミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、ジ
メチルエチルアミン、ジメチルプロピルアミン、ジメチ
ルイソプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジメチ
ルヘキシルアミン、メチルジエチルアミン、N,N-ジメチ
ルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、N,N-ジプロピルア
ニリン、N,N-ジブチルアニリン、N,N-ジペンチルアニリ
ン、N,N-ジヘキシルアニリン、NーメチルーN-エチルアニ
リン、NーメチルーN-プロピルアニリン、NーメチルーN-ブチ
ルアニリン、NーメチルーN-ヘキシルアニリン、N,N-ジメ
チル-2-ナフチルアミン、N,N-ジメチルベンジルアミ
ン、N,N-ジエチルベンジルアミン、N,N-ジメチルエタノ
ールアミン、1-メチルピロリジン、1-メチル-3-ピロリ
ジノール、1-メチル-3-ピロリジンエタノール、1-メチ
ルピペリジン、1-メチル-2-ピペリジンエタノール、4-
メチルモルフォリン、3-メチルチアゾール、1-メチルイ
ンドール、ピリジン、α-ピコリン、β-ピコリン、γ-
ピコリン、3,5-ジメチルピリジン、2,4-ジメチルピリジ
ン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジ
ン、4-エチルピリジン、4-プロピルピリジン、4-イソプ
ロピルピリジン、4-ブチルピリジン、4-t-ブチルピリジ
ン、4-ペンチルピリジン、4-ヘキシルピリジン、2-メチ
ル-4-t-ブチルピリジン、4-メチルー2,6-ジ-t-ブチルピ
リジン、2-フェニルピリジン、3-フェニルピリジン、4-
フェニルピリジン、4-メチル-2-フェニルピリジン、5-
メチル-2-フェニルピリジン、4-メチル-2,6-ジフェニル
ピリジン等を例示できる。 【００４４】以上述べた製造方法により得られる本発明
の前記一般式(ＩＩ)で表される四級塩を末端に有するポ
リオキシエチレン／ポリオルガノシロキサンブロック共
重合体は薬物の経皮吸収促進剤として使用しうる。ま
た、この共重合体は極性基として四級塩を、その他の親
水性基としてポリオキシエチレン鎖を、また疎水性基と
してポリオルガノシロキサン鎖を併せ持つ化合物である
ので界面活性剤としての性質を有している。したがっ
て、本発明の薬物の経皮吸収促進剤としての用途の他に
も、洗剤、殺菌剤、防腐剤、化粧品等への応用も可能で
ある。また、これを薬物の経皮吸収促進剤として用いる
場合、その平均重合度が促進効果に大きく影響し、高い
促進効果を発現させるためには用いる薬物によっても異
なるが、前記一般式(ＩＩ)中mおよびnで表される重合度
の平均値が3〜100の範囲であり、さらには5〜50の範囲
にあることが好ましい。 【００４５】本発明の前記一般式(ＩＩ)で表される四級
塩を末端に有するポリオキシエチレン／ポリオルガノシ
ロキサンブロック共重合体よりなる薬物の経皮吸収促進
剤は、投与すべき薬物と共に、水、アルコール等の溶剤
に溶解したチンキ剤、あるいは軟膏、クリーム基剤中に
混合させた軟膏、クリーム剤、さらにはポリマーフィル
ム中あるいは粘着剤中に混入したテープ製剤等の任意の
形態で使用することができる。本発明の経皮吸収促進剤
の含有量は、その使用形態により異なるが、一般に0.1
重量%〜50重量%、好ましくは1重量%〜20重量%であり、
少ない場合には吸収促進効果が小さくなり、多い場合に
は皮膚刺激性などの副作用が著しくなると共にかえって
薬物の放出が抑制される場合も生じる。 【００４６】本発明において用いられる薬物は、人間用
あるいは動物用いずれの薬物であってもよく、例えば消
炎鎮痛剤としては、アセトアミノフェノン、アスピリ
ン、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸
グリコール、1-メントール、カンファー、メフェナム
酸、フルフェナム酸、アンチピリン、インドメタシン、
ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、アル
クロフェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナ
プロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フ
ェンプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェ
ン、フェンチアザック、トルメチン、スプロフェン、ベ
ンザダック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニ
ルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペ
ンタゾジン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤と
しては、ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメ
サゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン
アセトニド、フルドロコーチゾンアセテートなど；抗ヒ
スタミン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニ
ラミン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリ
アクチンなど；局所麻酔剤としてはベンゾカイン、プロ
カイン、ジブカイン、リドカインなど；抗菌剤等として
は、クロルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン
類、アンピシリンなどのペニシリン類、セファロチンな
どのセファロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグ
リコシド類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、
クロラムフェニコール、ヨード化合物、ニトロフラント
イン、ナイスタチン、アンホテリシン、フラジオマイシ
ン、スルホンアミド類、ピロールニトリン、クロトリマ
ゾール、ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロ
ニジン、α−メチルドーパ、レセルピン、シロシンゴピ
ン、レシナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシ
ンなど；降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロ
メチアジド、フロセミド、トリバミド、メチクロチアジ
ド、ペンフルジド、ハイドロサイアザイド、スピロノラ
クトン、メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、
ユビデカレノン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としては
ニトログリセリン、イソソルビトール−ルジナイトレー
ト、エリスリト−ルテトラナイトレート、ペンタエリス
リトールテトラナイトレート、ジピリダモール、ジラゼ
ブ、トラピジル、トリメタジジンなど；血管収縮剤とし
てはジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンな
ど；β−ブロッカーないし抗不整脈治療剤としてはピン
ドール、塩酸プロプラノロールなど；カルシウム拮抗剤
としてはジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、
ベラパミル、ベンシクラン、ジラゼブなど；抗てんかん
剤としてはニトラゼパム、メプロバメート、フェニトイ
ンなど；抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタヒス
チン、スコポラミンなど；精神安定剤としてはジアゼパ
ム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンな
ど；催眠鎮静剤としてはフェノバルビタール、アモバル
ビタール、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤としては
トリペリゾン、バクロフェン、タントロレンナトリウ
ム、シクロベンザピリンなど；自律神経用剤としてはア
トロピン、レボドパなど；呼吸器官用剤としてはコデイ
ン、エフェドリン、イソプロテレノール、デキストロメ
トルファン、オレシプレナリン、イプラトロピウムブロ
ミド、クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモ
ン剤としてはコルチコトロピン、オキシトシン、バソプ
レシン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジ
オール、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモ
ン、カリクレイン、インシュリン、オキセンドロンな
ど；ビタミン剤としてはビタミンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，
Ｋおよびそれらの誘導体、カルシェフェロール類、メコ
バラミンなど；抗腫瘍剤としては５−フルオロウラシル
およびその誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ピ
シバニール、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類と
してはウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとし
ては、甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラ
ントイン、アルジオキサ、アルクロキサなど；その他プ
ロスタグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることが
できる。これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用す
ることもできる。 【００４７】本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の
製剤は、人体の各部位の皮膚、粘膜(口腔、鼻腔、直
腸、膣)に目的に応じて必要量を塗布あるいは貼布等し
て適用する事ができる。例えば、外傷、皮膚潰瘍、筋肉
痛、関節炎等に対する局所的治療のためであれば、直接
患部ないしその付近に、また体内の器官等に対する全身
的治療のためであれば、薬物吸収されやすい部位(例：
角質の発達していない部位)に適用するのが好ましい。
なお、化粧用として使用する場合は、上記製剤をそのま
まあるいは上記薬物から選択したものないし公知の化粧
成分を配合したものを、皮膚の洗浄、パック、日焼けや
肌荒れの対策、モイスチャーライジングなどの目的で使
用することができる。 【００４８】以下、本発明を参考例、実施例および比較
例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明がこれ
らに限定されるものではないことはもちろんである。な
お、以下に示す反応式および文中、Ｄ₃はヘキサメチル
シクロトリシロキサンを表わす。また、以下の¹H-NMRス
ペクトルデータ中、"H"で表される記号はそのケミカル
シフトに帰属されるプロトンを示すものとする。 【００４９】 【実施例】参考例１ ヒドロキシシリル基を末端に有す
るポリオキシエチレンの合成１ 【００５０】 【化１８】 【００５１】アルゴン雰囲気下、油性の水素化ナトリウ
ム6.4g(160mmol)をヘキサンで洗浄後、予め脱水した市
販の片末端にメトキシ基を有するポリオキシエチレン
(1)(平均分子量750、平均重合度17.0)100.0g(130mmol)
を含むテトラヒドロフラン溶液500mlを加えた。6時間還
流した後、16.1gのアリルブロミド(160mmol)を加え、さ
らに12時間還流した。溶媒を溜去後、300mlのエーテル
を加えた。析出塩をろ別後、ろ液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶媒溜去後、80℃で24時間減圧乾燥して
末端にメトキシ基およびアリル基を有するポリオキシエ
チレン(2)を白色固体として93.5g得た。(収率88.8%)な
お、その構造は¹H-NMRスペクトルおよびIRスペクトルに
より確認した。¹H-NMRから算出した平均重合度バーmは1
6.8であった。 【００５２】¹H-NMR,δ, (CD₃OD, ppm); 3.38(3H, s,
C"H"₃O-), 3.67(4mH, m, (C"H"₂C"H" ₂O)_m), 4.03(2H,
m, -C"H"₂CH=CH₂), 5.30(2H, m, -CH₂CH=C"H"₂), 5.95
(1H, m,-CH₂C"H"=CH₂) IR, ν, (neat, cm^-1); 2880, 1720, 1460, 1360, 111
0, 940, 840 【００５３】80.0g(98.6mmol)の(2)(バーm=16.8)を500m
lのテトラヒドロフランに溶かし、この溶液にジメチル
エトキシシラン16.1ml(117mmol)と塩化白金酸0.3mlを加
え、アルゴン雰囲気下、8時間還流させた。溶媒および
過剰のジメチルエトキシシランを溜去後、600mlの水を
加えて溶解させ、0℃で撹拌下、33.7g(244mmol)の炭酸
カリウムの500ml水溶液をゆっくり滴下した。室温下で1
2時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、溶媒溜去後、80℃で24時間減圧乾燥し
て片末端にヒドキシシリル基を有するポリオキシエチレ
ン(4)を白色固体として40.5g得た。(収率44.9%)なお、
その構造は¹H-NMRスペクトルおよびIRスペクトルにより
確認した。¹H-NMRから算出した平均重合度バーmは16.9
であった。 【００５４】¹H-NMR, δ, (CD₃OD, ppm); 0.05(6H, s,
Si-C"H"₃), 0.50(2H, m, -C"H"₂Si(CH₃)₂OH), 1.53(2H,
m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.30(3H, s, C"H"₃O-), 3.60
((4m+2)H, m,(C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂-) IR, ν, (neat, cm^-1); 3480(SiOH), 2880, 1460, 135
0, 1300, 1250, 1100, 940, 880, 840, 680 【００５５】参考例２ 片末端にクロロプロピル基を有
するポリオキシエチレン/ポリジメチルシロキサンブロ
ック共重合体の合成２ 【００５６】 【化１９】【００５７】アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランに
参考例１で合成した(4)(バーm=16.8)を表１記載の量だ
け溶かし、この溶液に等モルのn-ブチルリチウムヘキサ
ン溶液(1.6mol/l)を0℃で加え、1時間撹拌した。さら
に、表１記載の量のＤ₃のテトラヒドロフラン溶液を加
え、室温下、12時間撹拌した。さらに、(4)に対して1.5
当量の3-クロロプロピルジメチルクロロシランを加え3
時間撹拌した。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、150℃
で3時間真空乾燥したところ、表１記載の量の片末端に
クロロプロピル基を有するポリオキシエチレン/ポリジ
メチルシロキサンブロック共重合体(5)を淡黄色粘性固
体として得た。なお、その構造は¹H-NMRスペクトルによ
り確認した。¹H-NMRスペクトルから得られたポリオキシ
エチレンおよびポリオルガノシロキサンの平均重合度は
表１記載のとおりであった。 【００５８】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05((6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.60(4H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.8
0(4H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.38(5H, m, C"H"₃O- と-
C"H"₂Cl) , 3.60((4m+2)H, m, (C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂-) 【００５９】 表１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 (4)の量 n-フ゛チルリチウムの量 D₃の量 (5)の収量 平均重合度 平均重合度 番号 (g) (ml) (g) (g) ハ゛ーm ハ゛ーn −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １−１ 4.0 3.9 2.6 4.7 16.9 10.9 ２−１ 4.0 3.9 4.3 5.8 16.9 15.2 ３−１ 7.0 4.9 12.2 17.0 16.9 24.2 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 【００６０】参考例３ 片末端にヨードプロピル基を有
するポリオキシエチレン/ポリジメチルシロキサンブロ
ック共重合体の合成３ 【００６１】 【化２０】 【００６２】表２記載の量の(5)(バーm=16.9)およびヨ
ウ化ナトリウムをアセトンに溶解し、48時間還流させ
た。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、12時間真空乾燥し
たところ、表２記載の量の片末端にヨードプロピル基を
有するポリオキシエチレン/ポリジメチルシロキサンブ
ロック共重合体(6)を淡黄色粘性固体として得た。な
お、その構造は¹H-NMRスペクトルにより確認した。¹H-N
MRスペクトルから得られたポリオキシエチレンおよびポ
リオルガノシロキサンの平均重合度は表２記載のとおり
であった。 【００６３】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05((6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.63(4H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.3
3(4H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.20(2H, t, C"H"₂I), 3.
40(3H,s, C"H"₃O-), 3.65((4m+2)H, m, (C"H"₂C"H"₂O)_m
C"H"₂-) 【００６４】 表２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 (5)の量 ヨウ化ナトリウムの量 (6)の収量 平均重合度 平均重合度 番号 (g) (g) (g) ハ゛ーm ハ゛ーn −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １−２ 2.5 1.2 2.4 16.9 11.8 ２−２ 2.5 1.0 2.3 16.9 16.8 ３−２ 17.0 4.6 15.7 16.9 27.0 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 【００６５】実施例１ 四級塩を末端に有するポリオキ
シエチレン／ポリジメチルシロキサンブロック共重合体
の合成１〜３ 【００６６】 【化２１】 【００６７】表３記載の量の(6)(バーm=16.9)およびN,N
ージメチルエチルアミンをテトラヒドロフランに溶か
し、12時間還流させた。過剰のN,Nージメチルエチルア
ミンと溶媒を溜去後、12時間真空乾燥したところ、表３
記載の量の片末端にアンモニウム塩を有するポリオキシ
エチレン/ポリジメチルシロキサンブロック共重合体(7)
を淡黄色粘性固体として得た。なお、その構造は¹H-NMR
およびIRスペクトルにより確認した。¹H-NMRスペクトル
から得られたポリオキシエチレンおよびポリオルガノシ
ロキサンの平均重合度は表３記載のとおりであった。 【００６８】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05((6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.65(4H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.4
0(7H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si- とNCH₂C"H"₃), 3.65((4m+1
5)H, m,C"H"₃O- と (C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂-と-C"H"₂N(C"
H"₃)₂C"H"₂-) IR, ν, (neat, cm^-1);2980, 2900, 1740, 1460, 1420,
1360, 1260, 1100, 1030, 880, 710 【００６９】 表３ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 (6)の量 N,N-シ゛メチルエチル (7)の収量 平均重合度 平均重合度 番号 (g) アミンの量(ml) (g) ハ゛ーm ハ゛ーn −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １ 5.0 2.1 5.4 16.9 9.2 ２ 1.3 0.4 1.3 16.9 16.8 ３ 14.0 2.5 14.8 16.9 21.5 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 【００７０】実施例２ 四級塩を末端に有するポリオキ
シエチレン／ポリジメチルシロキサンブロック共重合体
の合成４ 【００７１】 【化２２】 【００７２】参考例３において合成した(6)(ポリオキシ
エチレンおよびポリオルガノシロキサンの平均重合度が
それぞれバーm=16.9、バーn=16.8)1.0g(0.5mmol)のテト
ラヒドロフラン15ml溶液に3mlのピリジン(37.3mmol)を
加え、12時間還流させた。過剰のピリジンを溜去後、12
時間真空乾燥したところ、1.0gの片末端にピリジニウム
塩を有するポリオキシエチレン/ポリジメチルシロキサ
ンブロック共重合体(8)を黄色粘性固体として得た。(収
率96.0%、ポリオキシエチレンおよびポリオルガノシロ
キサンの平均重合度がそれぞれバーm=16.9、バーn=13.
7)なお、その構造は¹H-NMRおよびIRスペクトルにより確
認した。 【００７３】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05((6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.60(4H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.7
2(4H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.65((4m+5)H, m, C"H"₃O
-と (C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂), 4.93(C"H"₂N), 8.17, 8.5
6, 9.32(5H, m, pyridine) IR, ν, (neat, cm^-1);2950, 2870, 1630, 1480, 1440,
1350, 1260, 1100〜1000, 800 【００７４】参考例４ ヒドロキシシリル基を末端に有
するポリオキシエチレンの合成４ 参考例１と同様に、アルゴン雰囲気下、油性の水素化ナ
トリウム10.0g(250mmol)をヘキサンで洗浄後、予め脱水
した市販の片末端にメトキシ基を有するポリオキシエチ
レン(1)(平均分子量350、平均重合度8.0)80.0g(228mmo
l)を含むテトラヒドロフラン溶液500mlを加えた。6時間
還流した後、30.4gのアリルブロミド(251mmol)を加え、
さらに12時間還流した。溶媒を溜去後、300mlのエーテ
ルを加えた。析出塩をろ別後、ろ液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒溜去後、80℃で24時間減圧乾燥し
て末端にメトキシ基およびアリル基を有するポリオキシ
エチレン(2)を透明液体として84.6g得た。(収率95.1%)
なお、その構造は¹H-NMRおよびIRスペクトルにより確認
した。¹H-NMRから算出した平均重合度バーmは8.2であっ
た。IRスペクトルは参考例１と同一であった。 【００７５】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 3.48(3H, s,
C"H"₃O-), 3.70(4mH, m, (C"H"₂C"H"₂O)_m), 4.05(2H,
m, -C"H"₂CH=CH₂), 5.24(2H, m, -CH₂CH=C"H"₂), 5.95
(1H, m,-CH₂C"H"=CH₂) 【００７６】80.0g(188mmol)の(2)(バーm=8.2)を500ml
のテトラヒドロフランに溶かし、ジメチルエトキシシラ
ン23.5g(225mmol)と塩化白金酸0.2mlを加え、アルゴン
雰囲気下、8時間還流させた。溶媒および過剰のジメチ
ルエトキシシランを溜去後、800mlの水と200mlのメタノ
ールを加えて溶解させ、0℃で撹拌下、31.0g(225mmol)
の炭酸カリウムの200ml水溶液をゆっくり滴下した。室
温下で12時間撹拌した後、メタノールを溜去し、エーテ
ルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒溜去
後、80℃で24時間減圧乾燥して片末端にヒドキシシリル
基を有するポリオキシエチレン(4)を透明液体として79.
0g得た。(収率90.2%)なお、その構造は¹H-NMRおよびIR
スペクトルにより確認した。¹H-NMRから算出した平均重
合度バーmは8.4であった。IRスペクトルは参考例１と同
一であった。 【００７７】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05(6H, s,
Si-C"H"₃), 0.55(2H, m, -C"H"₂Si(CH₃)₂OH), 1.58(2H,
m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.40(3H, s, C"H"₃O-), 3.65
((4m+2)H, m,(C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂-) 【００７８】実施例３〜５ 四級塩を末端に有するポリ
オキシエチレン／ポリジメチルシロキサンブロック共重
合体の合成５〜７ アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランに、参考例４で
合成した片末端にヒドキシシリル基を有するポリオキシ
エチレン(4)(バーm=8.4)を表４記載の量だけ溶かし、こ
の溶液に等モルのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6mo
l/l)を0℃で加え、1時間撹拌した。さらに、表４記載の
量のＤ₃のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温下、12
時間撹拌した。さらに、ポリオキシエチレンに対して1.
5当量の3-クロロプロピルジメチルクロロシランを加え3
時間撹拌した。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、12時間
真空乾燥したところ、表4記載の量の片末端にクロロプ
ロピル基を有するポリオキシエチレン/ポリジメチルシ
ロキサンブロック共重合体(5)を淡黄色液体として得
た。なお、その構造は¹H-NMRにより確認した。¹H-NMRス
ペクトルから得られた共重合体およびポリオルガノシロ
キサンの平均重合度は表４記載のとおりであった。 【００７９】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05((6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.58(4H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.7
0(4H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.36(5H, s, C"H"₃O- と-
C"H"₂Cl) , 3.62((4m+2)H, m, (C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂-) 【００８０】 表４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例 (4)の量 n-フ゛チルリチウムの量 D₃の量 (5)の収量 平均重合度平均重合度 番号 (g) (ml) (g) (g) ハ゛ーm ハ゛ーn −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ３ 6.0 7.5 8.0 12.4 8.4 7.0 ４ 10.0 12.5 22.2 27.6 8.4 15.2 ５ 6.0 7.5 18.7 23.3 8.4 19.5 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 【００８１】表５記載の量の(5)(バーm=8.4)およびヨウ
化ナトリウムをアセトンに溶解し、48時間還流させた。
溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒溜去し、12時間真空乾燥したと
ころ、表５記載の量の片末端にヨードプロピル基を有す
るポリオキシエチレン/ポリジメチルシロキサンブロッ
ク共重合体(6)を淡黄色液体として得た。なお、その構
造は¹H-NMRにより確認した。¹H-NMRスペクトルから得ら
れた共重合体の平均重合度は表５記載のとおりであっ
た。 【００８２】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05((6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.58(4H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.7
1(4H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.18(2H, t, -C"H"₂I),
3.40(3H,s, C"H"₃O-), 3.63((4m+2)H, m, (C"H"₂C"H"
₂O)_mC"H"₂-) 【００８３】 表５ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例 (5)の量 ヨウ化ナトリウム の量 (6) の収量 平均重合度 平均重合度 番号 (g) (g) (g) ハ゛ーm ハ゛ーn −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ３ 7.0 4.9 7.0 8.4 8.5 ４ 15.0 6.7 14.6 8.4 14.8 ５ 13.0 3.8 13.0 8.4 21.0 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 【００８４】表６記載の量の(6)(バーm=8.4)およびN,N
ージメチルエチルアミンをテトラヒドロフラン中混合
し、12時間還流させた。過剰のN,Nージメチルエチルア
ミンと溶媒を溜去後、12時間真空乾燥したところ、表６
記載の量の片末端にアンモニウム塩を有するポリオキシ
エチレン/ポリジメチルシロキサンブロック共重合体(7)
を淡黄色粘性固体として得た。なお、その構造は¹H-NMR
およびIRスペクトルにより確認した。¹H-NMRスペクトル
から得られたポリオルガノシロキサンの平均重合度は表
６記載のとおりであった。 【００８５】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05((6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.50(4H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.4
2(7H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si- とNCH2C"H"₃), 3.63((4m+1
5)H, m,C"H"₃O- と (C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂-と-C"H"₂N(C"
H"₃)₂C"H"₂-) IR, ν, (neat, cm^-1);2980, 2920, 1730, 1460, 1420,
1360, 1250, 1100〜1000, 880 【００８６】 表６ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例 (6)の量 N,N-シ゛メチルエチル (7)の収量 平均重合度 平均重合度 番号 (g) アミン の量(ml) (g) ハ゛ーm ハ゛ーn −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ３ 6.8 3.1 7.0 8.4 8.5 ４ 14.6 4.6 13.4 8.4 14.8 ５ 13.0 2.6 13.0 8.4 21.0 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 【００８７】参考例５ ヒドロキシシリル基を末端に有
するポリオキシエチレンの合成５ 【００８８】 【化２３】 【００８９】アルゴン雰囲気下、油性の水素化ナトリウ
ム4.8g(120mmol)をヘキサンで洗浄後、予め脱水した市
販の両末端に水酸基を有するポリオキシエチレン(9)(平
均分子量400、平均重合度9.0)20.0g(130mmol)を含むテ
トラヒドロフラン溶液200mlを加えた。6時間還流した
後、14.6gのアリルブロミド(120mmol)を加え、さらに12
時間還流した。溶媒を溜去後、300mlのエーテルを加え
た。析出塩をろ別後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒溜去後、80℃で24時間減圧乾燥して両末端
にアリル基を有するポリオキシエチレン(10)を淡黄色液
体として19.8g得た。(収率99.2%)その構造は¹H-NMRおよ
びIRスペクトルにより確認した。¹H-NMRスペクトルから
得られたポリオキシエチレンの平均重合度はバーmは9.0
であった。 【００９０】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 3.50(4mH, m,
(C"H"₂C"H"₂O)_m), 4.03(4H, m, -C"H"₂CH=CH₂), 5.27
(4H, m,-CH₂CH=C"H"₂), 5.90(2H, m,-CH₂C"H"=CH₂) IR, ν, (neat, cm^-1); 2880, 1720, 1460, 1360, 111
0, 940, 840 【００９１】15.0g(37.5mmol)の(10)を200mlのテトラヒ
ドロフラン溶液に、ジメチルエトキシシラン15.5ml(112
mmol)と塩化白金酸0.3mlを加え、アルゴン雰囲気下、12
時間還流させた。溶媒および過剰のジメチルエトキシシ
ランを溜去後のジメチルエトキシ基を両末端に有するポ
リオキシエチレン(11)の平均重合度は9.1であった。こ
のジメチルエトキシ基を両末端に有するポリオキシエチ
レン10gに100mlの水を加えて溶解させ、0℃で撹拌下、
3.9g(28.2mmol)の炭酸カリウムの25ml水溶液をゆっくり
滴下した。室温下で12時間撹拌した後、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒溜去後、80℃
で24時間減圧乾燥して両末端にヒドキシシリル基を有す
るポリオキシエチレン(12)を淡黄色液体として7.8g得
た。(収率83.5%)その構造は¹H-NMRおよびIRスペクトル
により確認した。¹H-NMRスペクトルから得られたポリオ
キシエチレンの平均重合度はバーmは9.3であった。 【００９２】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05(12H, s,
Si-C"H"₃), 0.50(4H, m, -C"H"₂Si(CH₃)₂OH), 1.50(4
H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.39(4H, t, C"H"₂O(CH₂CH
₂O)_mC"H"₂-), 3.60(4mH, m, (C"H"₂C"H"₂O)_m) IR, ν, (neat, cm^-1); 3480(SiOH), 2880, 1460, 135
0, 1300, 1250, 1100, 940, 880, 840, 680 【００９３】実施例６ 四級塩を末端に有するポリオキ
シエチレン／ポリジメチルシロキサンブロック共重合体
の合成８ 【００９４】 【化２４】 【００９５】アルゴン雰囲気下、参考例５で合成したヒ
ドロキシシリル基を両末端に有するポリオキシエチレン
(12)(バーm=9.3)5.0g(7.6mmol)のテトラヒドロフラン50
ml溶液に1.6Mのn-ブチルリチウムヘキサン溶液9.5ml(1
5.2mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。さらに、Ｄ₃10.
1g(45.5mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液を加え、室
温下、12時間撹拌した。さらに、3-クロロプロピルジメ
チルクロロシラン3.7ml(22.8mmol)を加え1時間撹拌し
た。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、12時間真空乾燥し
たところ、両末端にクロロプロピル基を有するポリオキ
シエチレン/ポリジメチルシロキサンブロック共重合体
(13)14.7gを淡黄色液体として得た。(収率75.5%)その構
造は¹H-NMRスペクトルにより確認した。¹H-NMRスペクト
ルから得られたポリオルガノシロキサンの平均重合度バ
ーｎは11.9であった。 【００９６】¹H-NMR, δ, (CDCl₃, ppm); 0.05(2(6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.58(8H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.5
8(8H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.25(4H, t, -C"H"₂Cl),
3.40(4H, t, C"H"₂O(CH₂CH₂O)_mC"H"₂-), 3.60(4mH, m,
(C"H"₂C"H"₂O)_m) 【００９７】先に合成した(13)10.0g(3.9mmol)およびヨ
ウ化ナトリウム11.8g(78.7mmol)を100mlの2ーブタノン
に加え、48時間還流させた。溶媒溜去後、水を加えエー
テルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜
去し、12時間真空乾燥したところ、両末端にヨードプロ
ピル基を有するポリオキシエチレン/ポリジメチルシロ
キサンブロック共重合体(14)10.3gを淡黄色粘性固体と
して得た。(収率93.6%)その構造は¹H-NMRスペクトルに
より確認した。¹H-NMRスペクトルから得られたポリオル
ガノシロキサンの平均重合度バーnは11.0であった。 【００９８】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.05(2(6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.58(8H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.5
8(8H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-), 3.11(4H, t, C"H"₂I), 3.
32(4H,t, C"H"₂O(CH₂CH₂O)_mC"H"₂-), 3.58(4mH, m, (C"
H"₂C"H"₂O)m) 【００９９】先に合成した(14)5.0g(1.8mmol)のテトラ
ヒドロフラン70ml溶液に2.56gのN,Nージメチルエチルア
ミン(35mmol)を加え、12時間還流させた。過剰のN,Nー
ジメチルエチルアミンと溶媒を溜去後、12時間真空乾燥
したところ、両末端にアンモニウム塩を有するポリオキ
シエチレン/ポリジメチルシロキサンブロック共重合体
(15)4.91gを淡黄色粘性固体として得た。(収率96.9%)そ
の構造は¹H-NMRおよびIRスペクトルにより確認した。¹H
-NMRスペクトルから得られたポリオルガノシロキサンの
平均重合度バーnは10.8であった。 【０１００】¹H-NMR, δ (CDCl₃, ppm); 0.05(2(6n+6)
H, s, Si-C"H"₃), 0.55(8H, m, -Si(CH₃)₂C"H"₂-), 1.5
8(14H, m, -CH₂C"H"₂CH₂Si-とNCH₂C"H"₃), 3.30(20H,
m, -C"H"₂N(C"H"₃)₂C"H"₂-), 3.61((4m+4)H, m, C"H"₂O
(C"H"₂C"H"₂O)_mC"H"₂-) IR, ν, (neat, cm^-1);2980, 2900, 1740, 1460, 1420,
1360, 1260, 1100, 1030, 880, 710 【０１０１】参考例６、７ ジクロフェナックナトリウ
ムの皮膚透過実験(１) ウォータージャケット付き2-チャンバー拡散セル(有効
断面積0.95cm²)にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に抗炎症剤ジクロフェナックナトリウム20mg、化合物
番号１又は２の末端に四級塩を有するポリオキシエチレ
ン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体(経皮吸収
促進剤)(5wt.%)を含む、エチルアルコール50%水溶液を2
ml入れ、レセプター部にpH=7.4に調整したリン酸緩衡液
を2ml入れた。ウォータージャケット内に37℃の恒温水
を循環させ、温度を一定に保った。両チャンバーを撹拌
下6時間後および12時間後にレセプター部よりサンプリ
ングし、高速液体クロマトグラフィーにより透過したジ
クロフェナックナトリウムの定量を行った。経皮吸収促
進剤として化合物番号１又は２の透過測定結果を表１に
示す。また、これらのブロック共重合体を加えない場合
を表７中比較例１として示す。表１から判るように、こ
れらの末端に四級塩を有するポリオキシエチレン/ポリ
オルガノシロキサンブロック共重合体は、このような水
溶性薬物に対して優れた経皮吸収促進効果を示すことが
明らかとなった。さらに、測定後のウサギ腹部剥離皮膚
のドナー部側表面を観察したところいずれも変色などは
見られず、測定前の状態からまったく変化していないこ
とを確認した。 【０１０２】 表７．ウサギ皮膚を用いたジクロフェナックナトリウムの透過測定結果(１) 促進剤濃度５％(実験数＝３)^* −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 参考例 経皮吸収促進剤として ６時間後の累積 １２時間後の累積 番号 用いた共重合体 透過量(mg) 透過量(mg) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ６ 化合物番号１ 0.143 ±0.009 1.444±0.109 ７ 化合物番号２ 0.087 ±0.015 0.760±0.103 比較例１ なし 0.010 ±0.003 0.042±0.009 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−^* 透過は３羽のウサギの皮膚についての実験における平均値である。 【０１０３】参考例８、９ ジクロフェナックナトリウ
ムの皮膚透過実験(２) ウォータージャケット付き2-チャンバー拡散セル(有効
断面積0.95cm²)にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に抗炎症剤ジクロフェナックナトリウム20mg、化合物
番号１又は２の末端に四級塩を有するポリオキシエチレ
ン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体(経皮吸収
促進剤)(2wt.%)を含む、エチルアルコール50%水溶液を2
ml入れ、レセプター部にpH=7.4に調整したリン酸緩衡液
を2ml入れた。ウォータージャケット内に37℃の恒温水
を循環させ、温度を一定に保った。両チャンバーを撹拌
下6時間後および12時間後にレセプター部よりサンプリ
ングし、高速液体クロマトグラフィーにより透過したジ
クロフェナックナトリウムの定量を行った。経皮吸収促
進剤として化合物番号１又は２の透過測定結果を表８に
示す。また、これらのブロック共重合体を加えない場合
を表８中比較例１として示す。表８から判るように、こ
れらの末端に四級塩を有するポリオキシエチレン/ポリ
オルガノシロキサンブロック共重合体は、このような水
溶性薬物に対して優れた経皮吸収促進効果を示すことが
明らかとなった。さらに、測定後のウサギ腹部剥離皮膚
のドナー部側表面を観察したところいずれも変色などは
見られず、測定前の状態からまったく変化していないこ
とを確認した。 【０１０４】 表８．ウサギ皮膚を用いたジクロフェナックナトリウムの透過測定結果(２) 促進剤濃度２％(実験数＝３)^* −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 参考例 経皮吸収促進剤として ６時間後の累積 １２時間後の累積 番号 用いた共重合体 透過量(mg) 透過量(mg) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ８ 化合物番号１ 0.183 ±0.027 1.615±0.135 ９ 化合物番号２ 0.057 ±0.008 0.493±0.068 比較例１ なし 0.010 ±0.003 0.042±0.009 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−^* 透過は３羽のウサギの皮膚についての実験における平均値である。 【０１０５】参考例１０〜１６ アンチピリンの皮膚透
過実験 ウォータージャケット付き2-チャンバー拡散セル(有効
断面積0.95cm²)にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に抗炎症剤アンチピリン20mg、化合物番号１〜３及び
実施例２、４〜６で得られた末端に四級塩を有するポリ
オキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重
合体(経皮吸収促進剤)(2wt.%)を含む、エチルアルコー
ル50%水溶液を2ml入れ、レセプター部にpH=7.4に調整し
たリン酸緩衡液を2ml入れた。ウォータージャケット内
に37℃の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チ
ャンバーを撹拌下6時間後および12時間後にレセプター
部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーに
より透過したアンチピリンの定量を行った。経皮吸収促
進剤として化合物番号１〜３及び実施例２、４〜６で得
られた末端に四級塩を有するポリオキシエチレン/ポリ
オルガノシロキサンブロック共重合体をそれぞれ用い、
得られた透過測定結果を表９に示す。また、これらのブ
ロック共重合体を加えない場合を表９中比較例２として
示す。表９から判るように、これらの末端に四級塩を有
するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロ
ック共重合体は、このような水溶性薬物に対して優れた
経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなった。さら
に、測定後のウサギ腹部剥離皮膚のドナー部側表面を観
察したところいずれも変色などは見られず、測定前の状
態からまったく変化していないことを確認した。 【０１０６】 表９．ウサギ皮膚を用いたアンチピリンの透過測定結果(実験数＝３)^* −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 参考例 経皮吸収促進剤として ６時間後の累積 １２時間後の累積 番号 用いた共重合体 透過量(mg) 透過量(mg) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １０ 化合物番号１ 0.153±0.004 0.638 ±0.090 １１ 化合物番号２ 0.243±0.084 0.932 ±0.308 １２ 化合物番号３ 0.353±0.052 1.239 ±0.196 １３ 実施例２ 0.312±0.071 1.186 ±0.218 １４ 実施例４ 0.548±0.092 2.341 ±0.085 １５ 実施例５ 0.425±0.015 2.171 ±0.259 １６ 実施例６ 0.558±0.069 2.229 ±0.112 比較例２ なし 0.069±0.0013 0.269 ±0.041 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−^* 透過は３羽のウサギの皮膚についての実験における平均値である。 【０１０７】参考例１７〜２２ インドメタシンの皮膚
透過実験 ウォータージャケット付き2-チャンバー拡散セル(有効
断面積0.95cm²)にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー
部に抗炎症剤インドメタシン20mg、化合物番号１〜３及
び実施例３〜５で得られた末端に四級塩を有するポリオ
キシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合
体(経皮吸収促進剤)(2wt.%)を含む、エチルアルコール5
0%水溶液を2ml入れ、レセプター部にpH=7.4に調整した
リン酸緩衡液を2ml入れた。ウォータージャケット内に3
7℃の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チャ
ンバーを撹拌下6時間後および12時間後にレセプター部
よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーによ
り透過したインドメタシンの定量を行った。経皮吸収促
進剤として化合物番号１〜３及び実施例３〜５で得られ
た末端に四級塩を有するポリオキシエチレン/ポリオル
ガノシロキサンブロック共重合体をそれぞれ用い、得ら
れた透過測定結果を表１０に示す。また、これらのブロ
ック共重合体を加えない場合を表１０中比較例３として
示す。表１０から判るように、これらの末端に四級塩を
有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブ
ロック共重合体は、このような脂溶性薬物に対しても優
れた経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなった。さ
らに、測定後のウサギ腹部剥離皮膚のドナー部側表面を
観察したところいずれも変色などは見られず、測定前の
状態からまったく変化していないことを確認した。 【０１０８】 表１０．ウサギ皮膚を用いたインドメタシンの透過測定結果(実験数＝３)^* −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 参考例 経皮吸収促進剤として ６時間後の累積 １２時間後の累積 番号 用いた共重合体 透過量(mg) 透過量(mg) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １７ 化合物番号１ 0.014 ±0.003 0.060±0.001 １８ 化合物番号２ 0.021 ±0.004 0.083±0.009 １９ 化合物番号３ 0.016 ±0.003 0.060±0.005 ２０ 実施例３ 0.029 ±0.005 0.104±0.016 ２１ 実施例４ 0.029 ±0.005 0.116±0.020 ２２ 実施例５ 0.028 ±0.007 0.127±0.019 比較例３ なし 0.012 ±0.001 0.031±0.003 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−^* 透過は３羽のウサギの皮膚についての実験における平均値である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−77891（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−173747（ＪＰ，Ａ) Ｅ．Ｇｅｒａｒｄ ａｎｄ Ｙ．Ｇｎ ａｎｏｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｅｌｅｃｈｅｌｉｃ ｄｉｍｅｔｈｙ ｌｓｉｌｏｘａｎｅ−ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏ ｘａｎｅ ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏ ｌｙｍｅｒｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｍ ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，1990年，31 ／２，77−79 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08G 65/32 - 65/338 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記一般式(ＩＩ) 【化１】 (式中、R¹〜R⁶は同一もしくは異なってもよく炭素数1〜
   6のアルキル基またはフェニル基であり、R⁷〜R⁹は同一
   もしくは異なってもよくアルキル基、置換アルキル基、
   またはフェニル基であるかあるいはR⁷〜R⁹の2個もしく
   は3個が結合している窒素原子と一体となって含窒素複
   素環を形成していてもよい。X^-は四級塩における対アニ
   オン、Yはアルキル基または下記一般式(ＩＩＩ) 【化２】で表される四級塩を末端に有するオルガノシロキサン鎖
   であり、pは2〜6の整数、qは1〜6の整数、重合度mおよ
   びnの平均値は3〜100の実数である。ただし、R³およびR
   ⁴は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なってもよ
   い。)で表される四級塩を末端に有するポリオキシエチ
   レン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体。