JPH04173747A - 片末端に四級塩を有するポリオルガノシロキサンおよび経皮吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な片末端に四級塩を存するポリオルガノ
シロキサンおよびその薬物の皮膚を通しての透過・吸収
を促進する経皮吸収促進剤としての用途に関する。

〔従来技術〕

本発明の片末端に四級塩を有するポリオルガノシロキサ
ンは新規な化合物であり、また一般に片末端に四級塩を
有するポリオルガノシロキサンが経皮吸収促進剤として
有用であ゛ることは全く知られていなかった。

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）につ
いての研究が活発に行われている。

この中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする経皮吸収
システムが注目されている。このシステムの利点は、■
肝臓での初回通過効果を避は得る、■薬物の皮膚透過速
度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維持
できる。■投与が食物や嘔吐に影響されない。■投与の
調節が容品である、■目的部位の近傍に投与できる等の
点にある。

しかし、現状では■投与量が比較的少量の薬物に限られ
る、■使用できる薬物に制限がある、■角質層の劣化や
皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、■即効性
が望めない等の短所がある。

そこでこれらの点を改善するために、経皮吸収促進剤の
併用が検耐されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、１−１′デンル−
２−ピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２
−オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲監修、
ドラソゲデリバリ−システム２１３〜２３７頁、シーエ
ムシー）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も満足すべきものではなく、また薬物の媒体の種類によ
って促進効果が激減する場合があり、より効果的な促進
剤が望まれていた。さらに、たとえ良好な促進効果が発
現した場合においても、従来の促進剤は皮膚に対する毒
性や刺激性がある点で、実際の使用に際しては問題を含
んでいた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定のポリオルガノシロキサンが極めて優れ
た経皮吸収促進作用を示すことを見出し、本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明は、一般式 れる基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１−Ｒ８は同一または異
なってもよく炭素数１〜６のアルキル基、ｐは１〜６の
整数、ｎは３以上の整数である。ただし、Ｒはピリジン
環上の置換基でそれぞれに同一または異なってもよく炭
素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、置換
基数ｍは０〜３の整数、Ｒ６−Ｒ１１は同一または異な
ってもよくフェニル基、ベンジル基または炭素数１〜６
のアルキル基である。ただし、Ｒ１およびＲ２は繰り返
し単位ごとに同一または任意に異なってもよい。）で表
わされる片末端に四級塩を有するポリオルガノシロキサ
ンおよびこの化合物よりなる薬物の経皮吸収促進剤に関
するものである。

本発明のポリオルガノシロキサンは、例えば、以下に示
す方法により製造することができる。すなわち、一般式 ％式％ （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１−Ｒ５は同一または異
なってもよく炭素数１〜６のアルキル基、ｐは１〜６の
整数、ｎは３以上の整数である。ただし、Ｒ１およびＲ
２は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なってもよ
い。）で表わされる片末端にハロゲン化アルキル基を有
するポリオルガノシロキサンと、一般式 Ｑ（Ｒ）“　　　　　　　［Ｉ［＋１ （式中、Ｒはピリジン環上の置換基でそれぞれに同一ま
たは異なってもよく炭素数１〜６のアルキル基またはフ
ェニル基であり、置換基数ｍはＯ〜３の整数である。） で表わされるピリジン誘導体または、−綴代％式％［］ （式中、Ｒ６−Ｒ８は同一または異なってもよくフェニ
ル基、ヘンシル基または炭素数１〜６のアルキル基であ
る。）で表わされる三級アミン化合物とを混合し四級化
反応を行なうことにより前記−綴代［１］で表わされる
片末端に四級塩を有するポリオルガノシロキサンを製造
できる。ここで、前記−綴代［ｎｌ中Ｘで表わされるハ
ロゲン原子としては、上記の四級化反応において反応効
率を高められる点でヨウ素が最も好ましい。しかしなが
ら、Ｘがヨウ素以外の塩素または臭素の場合でも、収率
は低いが本発明の前記−綴代［＋］で表４つされる片末
端に四級塩を有するポリオルガノシロキサンを製造でき
、また常法によりハロゲン交換を行ないヨウ素に置換し
た後効率よくこの四級化反応を行なうことができる。

四級化反応に際しては、溶媒を用いる方が好ましく、溶
媒としては、ヘキサン、ヘンゼン、トルエン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチ
ルケトン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン等
を例示できる。反応は０−１００℃、好ましくは２０〜
８０℃の範囲で円滑に進行する。

この四級化反応の際に用いられる前記−綴代［Ｉ１１］
で表わされるピリジン誘導体としては、ピリジン、α−
ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、３．５−ジメ
チルピリジン、２．４−ジメチルピリジン、２，６−ジ
メチルピリジン、２，４．６−　）ジメチルピリジン、
４−エチルピリジン、４−プロピルピリジン、４−イソ
プロピルピリジン、４−ブチルピリジン、４−ｔ−ブチ
ルピリジン、４−ペンチルピリジン、４−ヘキシルピリ
ジン、２−メチル−４−ｔ−ブチルピリジン、４−メチ
ル−２，６−ジーｔ−ブチルピリジン、２−フェニルピ
リジン、３−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン
、４−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−２
−フェニルピリジン、４−メチル−２，６−ジフェニル
ピリジン等を例示できる。

また、この四級化反応の際に用いられる前記−綴代［Ｉ
Ｖ］で表わされる三級アミン化合物としては、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリイソブ
チルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン
、ジメチルブチルアミン、ジメチルプロピルアミン、ジ
メチルイソプロピルアミン、ジメチルブチルアミン、ジ
メチルへキシルアミン、メチルジエチルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ
１Ｎ−ジプロピルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジブチルアニリン
、Ｎ、Ｎ−ジペンチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニ
リン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−メチル−
Ｎ−プロピルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアニリ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−へキシルアニリン、ジメチルヘン
シルアミン、ジエチルヘンシルアミン等を例示できる。

前記−綴代［［１］で表わされる片末端にハロゲン化ア
ルキル基を有するポリオルガノシロキサンは、例えば、
−綴代 ％式％［］ （式中、Ｒ３−Ｒ５は同一または異なってもよく炭素数
１〜６のアルキル基である。）で表わされるシラノール
化合物を強塩基と反応させシラル−トアニオンを形成さ
せた後、これを開始剤として、−綴代 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってもよく炭
素数１〜６のアルキル基ごあり、ｑは３〜６の整数であ
る。）で表わされるシクロシロキサン化合物と反応させ
、−綴代 Ｒ１゛ Ｘ−（ＣＩｌＺＩＳｉ−ＣＩ　　　　　　　　　　　　
［Ｖｌ　］Ｒ２゛ （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１“およびＲｔｏは同一
または異なってもよく炭素数１〜６のアルキル基、ｐは
１〜６の整数である。ただし、ここで示したＲ１’およ
びＲｔ”は前記−綴代［ｒＶ］中のＲ１およびＲ２と同
一または異なってもよい。）で表わされるクロロシラン
化合物を用いて反応を停止させることにより容易に製造
できる。　上記の反応において用いる強塩基としては、
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチル
リチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミド、ビストリメチルシリルリ
チウムアミド等のを機リチウム化合物、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ヨウ化
メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化フ
ェニルマグネシウム等のグリニヤール化合物等を例示す
ることができる。これらの強塩基は通常原料の前記−綴
代［■）で表わされるシラノール化合物に対してほぼ１
当量用いる。

反応温度は一７０℃から室温までの比較的低温で行うこ
とが副反応を抑える点で好ましい。また、本反応は、有
機溶媒中で行うのが好ましくここで用いる溶媒としては
、テトラヒドロフラン、ヘンゼン、トルエン、ｎ−ヘキ
サン、クロロホルム、四塩化炭素等が好適に用いられる
。さらに、この反応はアルゴンや窒素等の不活性ガス雲
囲気下で行うのが望ましい。

一方、上記の反応において前記−綴代［Ｖｌで表わされ
るシラノール化合物を用いずに、メチルリチウム、ｎ−
ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム、【−ブチル
リチウム等のアルキルリチウム化合物を開始剤として、
同様に、前記−綴代［ＶＩ］で表わされるシクロシロキ
サン化合物および前記−綴代［■］で表わされるクロロ
シラン化合物を反応させることにより、前記−綴代［１
１］で表わされる片末端にハロゲン化アルキル基を有す
るポリオルガノシロキサンをより簡便に合成することも
できる。なお、この場合、前記−綴代［１１］中Ｒ３〜
Ｒ５で表わされるアルキル基のうち、２個は前記−綴代
［Ｖｌ］中のＲ１およびＲ２と同一、１個はここで用い
たアルキルリチウム化合物のアルキル基と同一となる。

また、前記−綴代［Ｖｌで表わされるシラノール化合物
としては、トリメチルシラノール、トリエチルシラノー
ル、トリプロピルシラノール、トリイソプロピルシラノ
ール、トリブチルシラノール、トリペンチルシラノール
、トリへキシルシラノール、メチルジエチルシラノール
、ジメチルエチルシラノール、ジメチルプロピルシラノ
ール、ジメチルイソプロピルシラノール、ジメチルブチ
ルシラノール、ジメチルイソブチルシラノール、ジメチ
ル−も−ブチルシラノール、ジメチルへキシルシラノー
ル等が挙げられる。

前記−綴代［ＶＩ］で表わされるシクロシロキサン化合
物としては、 （上記式中、ｑは３〜６の整数）等を例示することがで
きる。また、これらのシクロシロキサン化合物の２種類
以上の混合物を用いてもよい。

停止剤として用いる前記−綴代［■］で表わされるクロ
ロシラン化合物としては、り四ロメチルジメチルクロロ
シラン、２−クロロエチルジメチルクロロシラン、３−
クロロプロピルジメチルクロロシラン、４−クロロブチ
ルジメチルクロロシラン、５−クロロペンチルジメチル
クロロシラン、６−クロロへキシルジメチルクロロシラ
ン、３−ブロモプロピルジメチルクロロシラン、４−ブ
ロモブチルジメチルクロロシラン、ヨードメチルジメチ
ルクロロシラン、３−ヨードプロピルジメチルクロロシ
ラン、４−ヨードブチルジメチルクロロシラン、６−ヨ
ードへキシルジメチルクロロシラン、３−クロロプロピ
ルジエチルクロロソラン等を例示することができる。

以上述べた方法により製造される前記−綴代［１１］で
表わされる片末端にハロゲン化アルキル基を有するポリ
オルガノシロキサンは、同一容器内で各々の反応試薬を
連続的に加えることにより簡便に合成することが可能で
ある。さらに、前記の反応で用いる前記−綴代［ＶＩ］
で表わされるシクロシロキサン化合物の量を調整するこ
とにより、前記−綴代［■］で表わされる片末端にハロ
ゲン化アルキル基を有するポリオルガノシロキサンおよ
び本発明の前記−綴代［＋］で表わされる片末端に四級
塩を有するポリオルガノシロキサンの重合度ｎをコント
ロールすることができる。また、この重合度ｎを３以上
とするためには、前記−綴代［ＶＩ］で表わされるシク
ロシロキサン化合物の量を開始剤に対して少なくとも１
当量以上用いることが必要である。ただし、この場合、
前記−綴代［１］および前記−綴代［１１］で表わされ
るポリオルガノシロキサンは、それぞれ重合度ｎが異な
るポリオルガノシロキサンの混合物となるので、実測さ
れる重合度は平均値五（３以上の実数）として表わされ
る。

本発明の前記−綴代［１コで表わされる片末端に四級塩
を有するポリオルガノシロキサンは極性基として四級塩
を、疎水性基としてポリオルガノシロキサン鎖を併せ持
つ化合物であるので界面活性剤としての性質を有してい
る。したがって、本発明の薬物の経皮吸収促進剤として
の用途の他にも、洗剤、殺菌剤、防腐剤、化粧品等への
応用も可能である。また、これを薬物の経皮吸収促進剤
として用いる場合、その平均重合度が促進効果に大きく
影響し、高い促進効果を発現させるためには用いる薬物
によっても異なるが、上記の平均重合度百が３〜１００
の範囲にあることが好ましく、さらには３〜４０の範囲
にあることがより好ましい。

本発明の前記−綴代［１］で表わされる片末端に四級塩
を有するポリオルガノシロキサンよりなる薬物の経皮吸
収促進剤は、投与すべき薬物と共に、水、アルコール等
の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは軟膏、クリーム基
剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、さらにはポリマー
フィルム中あるいは粘着剤中に混入したテープ製剤等の
任意の形態で使用することができる。

本発明の経皮吸収促進剤の含有量は、その使用形態によ
り異なるが、一般に０．１重量％〜５０重量％、好まし
くは１重量％〜２帽１％であり、少ない場合には吸収促
進効果が小さくなり、多い場合には皮膚刺激性などの副
作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制され
る場合も生しる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェンプ
ロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フ
ェンチアザツク、トルメチン、スプロフエン、ベンザダ
ック、ブフェキサマノク、ピロキシカム、フェニルブタ
シン、オキシフェンプクゾン、クロフェゾン、ペンタゾ
ジン、メピリヅールなど；ステロイド系消炎剤としては
、ヒドロコーチソン、プレドニゾロン、デキサメサゾン
、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセト
ニド、フルドロコーチシンアセテートなど；抗ヒスタミ
ン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミン
、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアクチ
ンなど；局所麻酔剤としてはペンシカイン、プロ力イン
、ジプカイン、リドカインなど：抗菌剤等としては、ク
ロルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、アン
ピシリンなどのべ゛ニジリン類、セファロチンなどのセ
ファロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシ
ド類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラ
ムフェニコール、ヨード化合物、二トロフラントイン、
ナイスクチン、アンホテリシン、フラジオマイシン、ス
ルホンアミド類、ピロールニドリン、クロトリマゾール
、ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン
、α−メチルドーパ、レセルピン、シロシンゴピン、レ
シナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシンなど
；降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチア
ジド、フロセミド、トリバミド、メチクロチアジド、ペ
ンフルシト、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン
、メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデ
カレノン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としてはニトロ
グリセリン、イソソルビトール−シナイトレート、エリ
スト−ステトラナイトレート、ペンタエリトールテトラ
ナイトレート、ジピリダモール、ジラゼプ、トラピジル
、トリメタジジンなど：血管収縮剤としてはジヒドロエ
ルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−ブロッ
カ−ないし抗不整脈治療剤としてはピンドール、プロプ
ラノロールなど；カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼ
ム、ニフェジピン、ニカルジピン、ヘラパミル、ヘンシ
フラン、ジラゼプなど：抗てんかん剤としてはニトラゼ
パム、メプロバメート、フェニトインなど；抗めまい剤
としてはインシュリン、ヘタヒスチン、スコポラミンな
ど；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラゼパム、フル
ニトラゼバム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤として
はフェノバルビクール、アモハルビタール、シフロバル
ビタールなど；筋弛緩剤としてはトリベリシン、バタロ
フェン、タントロシンナトリウム、シクロヘンザピリン
など；自律神経用剤としてはアトロピン、レボドパなど
；呼吸器官用剤としてはコデイン、エフェドリン、イソ
プロテレノール、デキストロメトルファン、オレシプレ
ナリン、イブラトロピウムブロミト、クロモグリク酸な
ど；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤としてはコルチコト
ロピン、オキシトシン、ハソプレシン、テストステロン
、プロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン
、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、イン
シュリン、オキセンドロンなど；ビタミン剤としてはビ
タミンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、におよびそれらの誘導体、
カルシェフェロール類、メコバラミンなど；抗腫瘍剤と
しては５−フルオロウラシルおよびその誘導体、アドリ
アマイシン、クレスチン、ピシバニール、アンシタピン
、シタラビンなど：酵素類としてはウロキナーゼなど：
漢方薬ないし生薬エキスとしては、甘草、アロエ、紫根
など；抗潰瘍剤としてはアラントイン、アルジオキサ、
アルクロキサなど；その他プロスタグランジン類、糖尿
病治療剤などを挙げることができる。これらの薬物は必
要に応じ、二種以上を併用することもできる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応して必要量を塗布し適用する事ができる。例えば、
外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治療
のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体内
の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸収
されやすい部位（例；角質の発達していない部位）に適
用するのが好ましい。なお、化粧用として使用する場合
は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択した
ものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の洗
浄、パンク、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーライ
ジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を参考例、実施例および比較例によりさら
に詳細に説明する。ただし、本発明がこれらに限定され
るものではないことはもちろんである。なお、以下に示
す反応式中、Ｄ、はヘキサメチルシクロトリシロキサン
、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムをそれぞれ表わす
。

参考例　１〜３　片末端にクロロプロピル基を有するポ
リオルガノシロキサンの合成 ＴＨＦ　　　ＴＨＦ ＣＨ。

表１に記載の量のトリメチルシラノールをテトラヒドロ
フラン１００１　にそれぞれ溶解し、アルゴンガス雰囲
気下０℃にてドブチルリチウムのヘキサンＷＩＷＩ　（
１，６ｍｏｌ／Ｉ）をトリメチルシラノールに対して等
モル量加え約１時間攪拌した。これらの溶液に表１に記
載の量のヘキサメチルシクロトリシロキサン（Ｄ、）を
テトラヒドロフラン１８０ｍ１に溶解した溶液をそれぞ
れ加え、さらに室温にて１２時間攪拌した。次に、表１
に記載の量の３−クロロプロピルジメチルクロロシラン
を加えて反応を停止させた。溶媒を留去した後生成した
塩を濾別し、減圧下１２０℃にて２時間加熱攪拌したと
ころ無色透明な粘性のあるオイルが得られた。以下に示
す’Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＩｌｌスペクトルの結
果から、これらの生成物はいずれも上記の構造で表わさ
れる３−クロロプロピル基を片末端に、一方の末端にト
リメチルシリル基を有するポリジメチルシロキサンであ
ることがわかった。なお、上記の 構造において、ポリジメチルシロキサン鎖の平均重合度
下は’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるソリル基上のメチ
ル基のプロトンピークと３−クロロプロピル基のプロト
ンピークとの積分比から各々求めた。

それらの結果を表１に示す。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩ＋、９１１ｍ）
；０．０５（ｓ、ケイ素上のメチル基のプロトンピーク
）。

０．４９〜０．６９（＠ｌ、−ム１ＣｌＣＨｚＣＨｚ−
）、１．５９〜１．９５萱−専ｉｃＨｇｃシＣＨｚ−）
、　３．４９　（ｔ、　−ＣシＣ１）ＩＲスペクトル（
ｃ＋ｗ−’）　；　　２９９０．１４２０．１２６５゜
１１１０、１０３０．８０５ 実施例　１〜３　片末端にピリジニウム塩を有するポリ
オルガノシロキサンの合成 表２に記載の量の参考例１〜３で得られた片末端に３−
クロロプロピル基を有するポリジメチルシロキサンおよ
びヨウ化ナトリウムをそれぞれエチルメチルケトン１５
０ｍ１に溶解し、９０℃にて一晩加熱撹拌した。反応終
了後、固体を濾別し濾液を水洗、エーテル抽出した後溶
媒を留去した。その結果、片末端に３−クロロプロピル
基および３−ヨードプロピル基をそれぞれ有するポリジ
メチルシロキザンの混合物が無色透明な粘性液体として
得られた。これらの混合物の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを
以下に示す。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、δ（ＣＤＣｌ２．ｐｐｍ）　
；０．０７（ｓ、ケイ素上のメチル基のプロトンビーク
）。

０．５４Ｊ、７３（ｍ、　−５ｉＣＬＣＬＣＩ（ｚ−）
、　１．６９〜２．０４（ｍ、−苓１ｃＨｚｃシＣ１＋
２−）、　３．１９（ｔ、　−ＣＨｚｌ）。

３．５１　（ｔ、　−ＣＨｌＣＩ） 次に、これらのポリジメチルシロキサン混合物１０ｇお
よび表２記載の量のピリジンをそれぞれアセトン２５１
に溶解し２４時間還流させた。反応終了後、溶媒および
未反応のピリジンを留去しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製したところ、褐色固体がそれぞれ得ら
れた。以下に示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＩＲス
ペクトルの結果から、これらの生成物はいずれも上記の
構造で表わされるピリジニウム塩を片末端に、一方の末
端にトリメチルシリル基を有するポリジメチルシロキサ
ンであることがわかった。なお、上記の構造において、
ポリジメチルシロキサン鎖の平均重合度五は’ＩＩ−Ｎ
ＭＲスペクトルにおけるソリル基上のメチル基のプロト
ンビークと片末端ピリジニウム基のプロトンビークとの
積分比から各々求めた。それらの結果を表２に示す。ま
た、この反応において原料として用いたポリジメチルシ
ロキサン混合物のうち片末端に３−クロロプロピル基を
有するポリジメチルシロキサンは未反応生成物として回
収された。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル、δ（ＣＤＣＩｓ、ｐｐ
ｍ）　；０．０５（ｓ、ケイ素上のメチル基のプロトン
ビーク）。

０．２９〜０．７１（＋＋、　−３ｉＣＬ−）。

１．７９〜２．３６（ｍ、　−ＣＩ（ｔＣｊｊｌＣＬ９
１−）。

４．２６（ｔ、　−ＣＩｌ□ＣＨｓＣＩＩ　ｚ＠　Ｉ　
）　。

８．０６Ｊ、２２．８．４７〜８．６６、９．２６（ｍ
、ｍ、ｄ、いずれもピリジン環上のプロトンビーク）。

ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　；　　２９７０．１６３
０．１４９０゜１４１０、１２６０．１０９０．１０２
０．８００゜実施例　４　片末端にアンモニウム塩を有
するポリオルガノシロキサンの合成 参考例１で得られた片末端に３−クロロプロピル基を有
するポリジメチルシロキサン１０．０　ｇ　（１４，４
ｍｍｏ　Ｉ）およびヨウ化ナトリウム７．３０　ｇ（４
８，７ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン１５０１に熔解
し、９０℃にて一晩加熱攪拌した０反応終了後、固体を
濾別し濾液を水洗、エーテル抽出した後溶媒を留去した
。

その結果、片末端に３−クロロプロピル基および３−ヨ
ードプロビル基をそれぞれ有するポリジメチルシロキサ
ンの混合物が無色透明な粘性液体として得られた。この
混合物の’Ｈ−Ｎ？ＩＲスペクトルは実施例１〜３の場
合と同様であった。

次に、このポリジメチルシロキサン混合物１０ｇおよび
ジメチルエチルアミン２．６０　ｇ　（３５，５閉ｍ０
１）をアセトン２５ｍ１に溶解し２４時間還流させた。

反応終了後、溶媒および未反応のジメチルエチルアミン
を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
したところ、黄色固体５．４ｇが得られた。

以下に示す’）ｌ−ＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペク
トルの結果から、この生成物はいずれも上記の構造で表
わされるアンモニウム塩を片末端に、一方の末端にトリ
メチルシリル基を有するポリジメチルソロキサンである
ことがわかった。なお、上記の構造において、ポリジメ
チルシロキサン鎖の平均重合度丁は’！（−ＮＭＲスペ
クトルにおけるシリル基上のメチル基のプロトンピーク
と片末端ジメチルエチルアンモニウム基のプロトンピー
クとの積分比から７．１であった。また、この反応にお
いても原料として用いたポリジメチルシロキサン混合物
のうち片方端に３−クロロプロピル基を存するポリジメ
チルシロキサンは未反応生成物として回収された。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル５　δ（ＣＤＣｌ２．ｐｌ）＋
１１）　；”、０５（Ｓ、ケイ素上のメチル基のプロト
ンピーク）１０．４０〜０．７２（蛸、−５ｔ　ｃＨ−
）　。

１．３７（ｔ、　−Ｎ（ＣＩｉｆｆ）ＩＣＨ２ＣＨ，）
。

１．５０〜１．９８（鍋、−ζ１ｃＩＩ□Ｃｆｉ、Ｃ）
ｌ　！−）　。

３．３３（ｓ、　−Ｎ（Ｃｌ）ｔｃＪｃＨ３）。

４．６３（ｄｄ、　−ＣＨＸＮ（ＣＨｔ）ｚ％ｃＪｌｓ
）。

ＩＲスペクトル（ｃ＋ｗ−’）　　；　　２９７０．１
７３０．１４９０゜１４５０、１４１０．１２６０．１
０９０．１０２０．８５０．８００゜７００゜ 実施例　５〜８ ２−チャンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃｍ”）
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤イ
ンドメタシン（１ｗｔ、χ）、実施例１〜４で得られた
片末端にピリジニウム塩またはアンモニウム塩を有する
ポリジメチルシロキサン（経皮吸収促進剤）　　（２ｗ
ｔ、χ）を含む、エチルアルコール５０％水溶液を２−
１入れ、レセプタ一部にｐＨ＝　７．４に調整したリン
酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７℃の恒温槽に浸
漬した。両チャンバーを撹拌下６時間後および１２時間
後にレセプタ一部よりサンプリングし、畜速液体クロマ
トグラフィーにより透過したインドメタシンの定量を行
った。透過測定結果を表３に示す。また、これらのポリ
ジメチルソロキサンを加えない場合を表３中比較例とし
て示す。表３から判るように、これらの片末端に四級塩
を有するポリジメチルシロキサンはいずれも優れた経皮
吸収促進効果を示すことが明らかとなった。

手続主市正書（自発） 平成３年９月（５日 １、事件の表示 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ５、補正の内容 １　本願明細書の第２４頁第７〜１１行の「の 構造において、ポリジメチルノロキサン鎖の平均重合度
７は’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるシリル基上のメチ
ル基のプロトンピークと３−クロロプロピル基のプロト
ンピークとの積分比から各々求めた。」 を「の構造において、ポリジメチルシロキサン鎖の平均
重合度７は’Ｈ−ＮＭＩＩスペクトルにおけるシリル基
上のメチル基の プロトンピークと３−クロロプロピル基のプロトンピー
クとの積分比から各々 求めた。」に訂正する。

２　同第２５頁表１の第１行「３−クロロメチルジメチ
ルクロロソラン」を「３− クロロプロピルジメチルクロロンラン Ｊに訂正する。

３　同第３２頁第９行の７４．６３（ｄｄ、　　−Ｃｉ
Ｎ（Ｃ１１□）２ＣｆｉＣＨＪ）、　ｊをｒ４．６３（
ｄｄ、　　−Ｃｉｊ−□Ｎ（ＣＬ）ｚｃｈｃＨ：＋）、
Ｊに訂正する。

以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼で表わさ れる基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ＾１〜Ｒ＾５は同一また
   は異なってもよく炭素数１〜６のアルキル基、ｐは１〜
   ６の整数、ｎは３以上の整数である。ただし、Ｒはピリ
   ジン環上の置換基でそれぞれに同一または異なってもよ
   く炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基であり、
   置換基数ｍは０〜３の整数、Ｒ＾６〜Ｒ＾８は同一また
   は異なってもよくフェニル基、ベンジル基または炭素数
   １〜６のアルキル基である。ただし、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なってもよ
   い。）で表わされる片末端に四級塩を有するポリオルガ
   ノシロキサン。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、Ｘ
   はハロゲン原子、Ｒ＾１〜Ｒ＾５は同一または異なって
   もよく炭素数１〜６のアルキル基、ｐは１〜６の整数、
   ｎは３以上の整数である。ただし、Ｒはピリジン環上の
   置換基でそれぞれに同一または異なってもよく炭素数１
   〜６のアルキル基またはフェニル基であり、置換基数ｍ
   は０〜３の整数、Ｒ＾６〜Ｒ＾８は同一または異なって
   もよくフェニル基、ベンジル基または炭素数１〜６のア
   ルキル基である。ただし、Ｒ＾１およびＲ＾２は繰り返
   し単位ごとに同一または任意に異なってもよい。）で表
   わされる片末端に四級塩を有するポリオルガノシロキサ
   ンよりなる薬物の経皮吸収促進剤。