JPH0236131A

JPH0236131A - スルホキシド系経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH0236131A
Application number: JP18457888A
Authority: JP
Inventors: Kiyohide Matsui; 松井　清英; Takao Aoyanagi; 隆夫青柳; Kazumi Suzuki; 鈴木　七美; Mariko Yamamura; 山村　真理子
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-07-26
Filing date: 1988-07-26
Publication date: 1990-02-06
Anticipated expiration: 2010-10-18
Also published as: JPH0796499B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野〕本発明は薬物の皮膚を通しての透過・吸収を促進する経
皮吸収促進剤に関する。

〔従来技術〕

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）につ
いての研究が活発に行われている。

この中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする、経皮吸
収システムが注目されている。このシステムの利点は、
■肝臓での初回通過効果を避は得る、■薬物の皮膚透過
速度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維
持できる、■投与が食物や嘔吐に影響されない、■投与
の調節が容易である、■目的部位の近傍に投与できる等
の点にある。

しかし、現状では■投与量が比較的少量の薬物に限られ
る、■使用できる薬物に制限がある、■角質層の劣化や
皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、■即効性
が望めない等の短所がある。

〔問題点を解決するための手段〕

そこでこれらの点を改善するために、経皮吸収促進剤の
併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、１−ドデシル−２
−ピロリドン、１−ドテシルアザシクロへブタン−２−
オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲監修、ド
ラッグデリバリ−システム２１３〜２３７頁、シーエム
シー）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も満足すべきものではなく、また薬物の媒体の種類によ
つて促進効果が激減する場合があり、より汎用性の高い
促進剤が望まれていた。

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定の置ｔ！４基を有するベンジルスルホキ
シド誘導体がきわめて優れた経皮吸収促進作用を示すこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式で表されるベンジルスルホキシド誘導体よりなる薬物の
経皮吸収促進剤（式中、Ｒは炭素数６以上の炭化水素基
であり、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アシル基、アミノ基、
アシルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルコキシ基である。）に関す
るものである。

式中、Ｒで示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽和
又は不飽和の分岐状又は直鎖状の炭化水素基であり、例
えばノルマル−（ｎ−）、イソ（１−）、あるいは二級
（Ｓ−）のヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシ
ル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル
基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、
エイコサニル基、オレイル基、ゲラニル基、ファルネシ
ル基等を挙げることができる。これらのうち炭素数が８
以上のもの、特に１０以上のものが促進効果が大きい点
で好ましい。

本発明におけるベンジルスルホキシド誘導体は、たとえ
ば一般式（式中、Ｘは前記と同一であり、Ｙはハロゲン原子、ト
シルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表す、）で示されるベンゼン誘導体
に、塩基存在下、−ｍ式％式％（１１）（式中、Ｒは前記と同一である）で示されるチオール化
合物を反応させ、得られる一般式で表されるベンジルス
ルフィド誘導体を酸化剤により酸化することにより容易
に製造することかできる。

一般式（Ｉｔ）で表されるベンゼン誘導体としては、ベ
ンジルクロリド、ベンジルプロミド、ｐフルオロベンジ
ルクロリド、ｐ−クロロベンジルプロミド、ｍ−ブロモ
ベンジルプロミド、０−メチルベンジルクロリド、ｐ−
エチルベンジルクロリド、ｐ−イソプロピルベンジルプ
ロミド、ｍ　＝（ｎ−ブチル）ベンジルクロリド、ｐ−
ビニルベンジルクロリド、ｍ−アリルベンジルプロミド
、り−）リフルオロメチルベンジルプロミド、ｐ−ニト
ロベンジルクロリド、ｐ−アセチルベンジルクロリド、
ｍ−アミノベンジルクロリド、ｐ−アセチルアミノベン
ジルプロミド、Ｏ−ヒドロキシベンジルクロリド、ｍ−
ブロモメチル安息香酸、ｐ−クロロメチル安息香酸エチ
ル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｍ〜エトキシベン
ジルクロリド、メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸ｐ−メチルベンジル、ｐ−トルエン
スルホン酸０−クロロベンジルなどを例示することがで
きる。これらの化合物のいくつかは市販されており、ま
た対応する置換ベンゼンのクロロメチル化あるいは対応
するベンジルアルコールもしくはトルエン誘導体のハロ
ゲン化、エステル化により容易に合成可能な化合物であ
る。

スルフィド合成における塩基としては、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム
、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ｎ−ブ
チルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、臭
化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウムなど
を挙げることができ、通常アルカンチオールに対して当
量ないし１．２当量用いる。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては反応
に関与しないものであればいずれのものでもよく、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、ベンゼン、トルエン等を例示する
ことができる０反応温度としては、−３０℃〜８０℃、
好ましくは、＝１０℃〜５０℃の範囲で行うことができ
る。

−ａ式（ＩＶ）で表されるベンジルスルフィド誘導体の
酸化において用いることのできる酸化剤としては、ｍ−
クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、メタ過沃素酸
ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどを例示する
ことができる。

酸化剤の使用量は、一般式（ｒＶ）で表されるベンジル
スルフィド誘導体に対して当量用い、酸化の進み具合に
より適宜増量すれば良い。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては反応
に関与しないものであれぽい・ずれのものでもよく、ク
ロロホルム、塩化メチレン、水、酢酸等を例示すること
ができる０反応温度は、酸化反応が進行し、かつスルホ
ンの副生が最小限となる温度を選択すればよく、−船釣
には一１００℃〜５０℃、好ましくは一８０℃〜３０℃
の範囲で行うことができる。

本発明の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、水
、アルコール等の溶削に溶解したチンキ剤、あるいは軟
膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、さ
らにはポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入した
テープ製剤等の任意の形態で使用することができる。

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態により異
なるが、一般に０．１重量％〜５０重量％、好ましくは
１重量〜２０重量％であり、少ない場合には、吸収促進
効果が小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの副
作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制され
る場合も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｅ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フヱンブ
フエン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェ
ンチアザツク、トルメチン、スプロフエン、ペンザダフ
ク、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタシ
ン、オキシフェンブタシン、クロフェゾン、ペンタゾシ
ン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤としては、
ヒドロコーチシン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
ドリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ド、フルドロコーチシンアセテートなど；抗ヒスタミン
剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミン、
グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアクチン
など；局所麻酔剤としてはペンシカイン、ブロカイン、
ジブカイン、リドカインなど；抗菌剤等としては、クロ
ルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、アンピ
シリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセファ
ロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシド類
、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラムフ
ェニコール、ヨード化合物、ニトロフラントイン、ナイ
スクチン、アンピシリン、フラジオマイシン、スルホン
アミド類、ビロールニドリン、クロトリマゾール、ニト
ロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、α−
メチルドーパ、レセルピン、シロシンボビン、レシナミ
ン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシンなど：降圧
利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジド、
フロセミド、トリバミド、メチクロチアジド、ペンフル
シト、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン、メト
ラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデカレノ
ン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としてはニトログリセ
リン、イソソルビトール−シナイトレート、エリスト−
ステトラナイトレート、ペンタエリトールテトラナイト
レート、ジピリダモール、ジラゼプ、トラピジル、トリ
メタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒドロエルゴタ
ミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−プロフカ−な
いし抗不整脈治療剤としてはビンドール、プロプラノロ
ールなど；カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼム、ニ
フェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンジクラン
、ジラゼプなど；抗てんかん剤としてはニトラゼバム、
メブロバメート、フェニトインなど；抗めまい剤として
はイソプレナリン、ベタヒスチン、スコポラミンなど；
精神安定側としてはジアゼパム、ロラゼパム、フルニト
ラゼパム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤としてはフ
ェノバルビタール、アモバルビタール、シフロバルビタ
ールなど；筋弛緩剤としてはトリペリシン、バタロフェ
ン、タントロシンナトリウム、シクロベンザピリンなど
；自律神経用剤としてはアトロビン、レボドパなど；呼
吸器官用剤としてはコデイン、エフェドリン、イソプロ
テレノール、デキストロメトルファン、オルシブシナリ
ン、イブラトロピウムブロミド、クロモグリク酸など；
ホルモン剤ないし抗ホルモン剤としてはコルチコトロビ
ン、オキシトシン、パップレシン、テストステロン、プ
ロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン、甲
状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インシェ
リン、オキセンドロンなど；ビタミン剤としてはビタミ
ンＡ。

Ｂ、　Ｃ，Ｄ、　　Ｅ、　　Ｋおよびそれらの誘導体、
カルシエフェロール類、メコバラミンなど；抗１１ｊ＆
剤としては５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびそ
のｔｌ、８体、アドリアマイシン、クレスチン、ピシバ
ニール、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類として
はウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとしては
、甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラント
イン、アルジオキサ、アルクロキサなど；その他プロス
タグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることができ
る。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応じて必要量を塗布し通用する事ができる０例えば、
外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治療
のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体内
の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸収
されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に適
用するのが好ましい、なお、化粧用として使用する場合
は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択した
ものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の洗
浄、パンク、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーライ
ジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を参考例、製造例、実施例、比較例により
さらに詳細に説明する。

再び０℃または室温下−晩反応させた０反応混合物中の
不溶物をろ逸機、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して、対応するベンジルスルフィド誘
導体を得た。

参考例１〜７テトラヒドロフラン中、表１に示した量の水素化ナトリ
ウムおよびチオール化合物を０℃または室温上反応させ
た。この溶液にそれぞれ表１に記載のベンゼン誘導体を
表１に示した量づつ加え、製造例１〜４表２に示した量の、参考例１〜３及び５で得られたベン
ジルスルフィド誘導体をクロロホルムに溶解し、この溶
液に表２記載の量のｍ−クロロ過安息香酸のクロロホル
ム溶液を一３０℃においてゆっくり滴下した。室温下、
−晩攪拌して酸化反応を行った後、常法により処理した
。生成物をエタノールより再結晶させて精製し、目的と
するベンジルスルホキシド誘導体を白色結晶として得た
。

製造例５〜７表３に示した量の、参考例４．６及び７で得られたベン
ジルスルフィド誘導体を酢酸に溶解し、この中に表３記
載の量の３０％過酸化水素水溶液を加え、室温下３０分
間反応させた。常法により処理した後、生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的とするベ
ンジルスルホキシド誘導体を白色結晶として得た。

実施例１〜５ニーチャンバー拡散セル（有効断面積０．９５　ａｄ）
にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤イ
ンドメタシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％
）のエチルアルコール溶液を２ｍｌ入れ、レセプタ一部
にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７℃の恒温
槽に浸漬した０両チャンバーを攪拌下、６時間後および
１２時間後にレセプタ一部よりサンプリングし、高速液
体クロマトグラフィーにより、透過したインドメタシン
の定量を行った。透過測定結果を表４に示す、また経皮
吸収促進剤を加えない場合を比較例１、経皮吸収促進剤
としてＡｚｏｎａ　（１−ドデシルアザシクロへブタン
−２−オン）を加えた場合を比較例実施例６二−チヤンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃｊ）に
ウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗腫瘍剤５−
フルオロウラシル（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（
２％）のエチルアルコール溶液を２　ｍ　ｌ入れ、レセ
プタ一部にリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７
℃の恒温槽に浸漬した０両チャンバーを撹拌下、６時間
後および１２時間後にレセプタ一部よりサンプリングし
、高速液体クロマトグラフィーにより、透過した５−フ
ルオロウラシルの定量を行った。透過測定結果を表５に
示す、また経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例３と
して示す。

実施例７二−チヤンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃｄ）に
ウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部にβ−プロ７カ
ー塩酸プロプラノロール（１％）、本発明の経皮吸収促
進剤（２％）のエチルアルコール溶液を２ｍＩ入れ、レ
セプタ一部にリン酸緩衝液を’ｌ　ｍ　Ｉ入れ、セル全
体を３７℃の恒温槽に浸漬した０両チャンバーを攪拌下
、６時間後および１２時間後にレセプタ一部よりサンプ
リングし、高速液体クロマトグラフィーにより、透過し
た塩酸プロプラノロールの定量を行った。透過測定結果
を表６に示す、また経皮吸収促進剤を加えない場合を比
較例４として示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるベンジルスルホキシド誘導体よりなる薬物の
経皮吸収促進剤（式中、Ｒは炭素数６以上の炭化水素基
であり、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アシル基、アミノ基、
アシルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルコキシ基である。）。