CN102379862A - 一种含有水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂 - Google Patents

Abstract

一种含有水杨酸羟乙酯（GS）的亲水性巴布剂，含有水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分、亲水性聚合物、交联剂、交联调节剂以及其他药用附加剂。其中，重量百分比为0.2~2%的肉豆蔻酸异丙酯的加入，增加了脂溶性药物水杨酸羟乙酯（IPM）在制剂基质中的溶解度，解决了现有制剂中存在的药物有效的透皮穿透量低、达不到治疗疗效的缺陷；IPM的加入同时提高了GS在水性巴布剂载体中的稳定性，不会因为长期的放置而析出结晶，避免了复杂的工艺操作和选择昂贵的支持体和内包材，降低了生产成本，为其广泛的应用提供了便利条件。

Description

一种含有水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂

技术领域

本发明主要涉及局部给药的亲水性巴布剂，具体而言，本发明涉及一种含有水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂及其制备方法。

背景技术

水杨酸羟乙酯英文名2-hydroxyethyl salicylate，又名Glycol Salicylate（下文简称“GS”）是属于水杨酸酯类的非甾体类抗炎药，作为消炎镇痛的安全有效成分在多种制剂中用到。研究表明，水杨酸羟乙酯经皮肤给药后迅速水解为水杨酸和乙二醇，水杨酸在局部发挥药理作用。和其他非甾体抗炎药一样，水杨酸通过抑制炎症局部环氧化酶（COX）活性，减少前列腺素类物质的合成，产生镇痛、抗炎作用，用于对扭伤、挫伤、骨折等外伤的镇痛和消炎。 

巴布剂是一种新兴的外用贴剂，与传统的橡皮膏相比，采用水溶性的大分子亲水凝胶为基质，便于皮肤吸收，保湿性透气性好，不易致敏；生产过程安全无污染；直接作用于患处，避免肝脏首过效应，减少毒副作用，并具有长效缓释作用。

GS为一种亲脂水不溶性药物，其在水性巴布剂中的稳定性直接影响到药物对皮肤的透过性及生物利用度，成为巴布剂制备过程中亟需解决的问题。 日本专利特开平11-188075公开了一种含GS的外用巴布剂，此巴布剂通过改变支持体与内包装的材质，采用聚丙烯作为支持体材料，聚乙烯和铝纸膜作为内包材，与之前的材料相比，虽然在一定程度上提高了药物的稳定性。但是，并没有解决脂溶性药物溶解度低、由于皮肤屏障的阻碍作用不能有效地渗透到病变部位发挥药物的疗效，不能满足临床用药的要求。

日本专利J P 2 0 0 7 - 2 1 0 9 4 1公开了一种含GS的外用水性巴布剂，采用亲油性成分与乙二醇/聚乙二醇和表面活性剂相混合，制成不易分层浑浊的水性透明或半透明巴布剂，此专利中虽采用了一定量的聚乙二醇及表面活性剂以增加药物的溶解性，但对药物的透皮性能却未见限定，药物对皮肤的透过性较低，达不到有效的治疗浓度。而且，乙二醇/聚乙二醇等对皮肤的刺激作用较大，降低了患者的顺应性，不能满足临床的治疗要求。

因皮肤对大多数药物是一道难以通透的屏障，许多药物透皮给药后，通透速率达不到治疗要求，所以，寻找促进药物通透皮肤的方法是开发透皮给药系统的关键。GS为脂溶性药物，为提高其皮肤透过性，有效达到治疗效果，不仅需要有效提高药物在制剂基质中的溶解度及稳定性，还需适当添加有效的透皮促渗剂以促进药物通透皮肤，提高其生物利用度。为了克服目前现有技术中存在脂溶性药物在制备亲水性巴布剂的过程中溶解度低、不易透过皮肤发挥治疗作用的缺陷，本发明采用亲油性成分与肉豆蔻酸异丙酯（IPM）作为GS的混合溶剂，该混合溶剂在增加脂溶性药物GS溶解度的同时也增加了其皮肤的渗透速率，也可同时加入一种或几种透皮促渗剂，以达到药物的良好促渗作用，IPM的加入同时提高了GS在水性巴布剂载体中的稳定性，不会因为长期的放置而析出结晶，避免了复杂的工艺操作和选择昂贵的支持体和内包材，降低了生产成本，为其广泛的应用提供了便利条件。

发明内容

本发明提供了一种渗透效果好、药物溶解性及稳定性良好的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂。 本发明通过以下技术方案实现：

一种水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，含有水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分、亲水性聚合物、交联剂、交联调节剂，处方中各组分的重量百分比为：

水杨酸羟乙酯            1.0 ~2.5%

肉豆蔻酸异丙酯          0.2~2%

亲油性成分              0.5~2%

亲水性聚合物            4~20%

交联剂                  0.1~1%

交联调节剂              0.1~2% 。

该处方中还可以含有透皮促渗剂；其中，所述透皮促渗剂为二乙二醇单乙基醚、卵磷脂、磷脂酰甘油、癸二酸二乙酯、氮酮、尿素、桉叶油、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；透皮促渗剂的重量百分比为0~4%。

该处方中还可以含有防腐剂、增粘剂、清凉剂、保湿剂中的一种或几种；其中，防腐剂为苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；增粘剂为聚乙烯醇、聚丙烯酸中的一种或两种；清凉剂为薄荷醇、薄荷油、樟脑、麝香草酚中的一种或几种；保湿剂为山梨醇。

其中，亲油性成分包括蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、聚山梨酯（吐温80），山梨醇脂肪酸酯（span 80）中的一种或几种。

其中，亲水性聚合物为高岭土、丙烯酸淀粉、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素（钠），甲基纤维素，聚丙烯酸钠，聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙二醇、明胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉中的一种或几种。

亲水性聚合物与甘油混合后形成亲水凝胶基质。

其中，聚丙烯酸部分中和物为聚丙烯酸钠和聚丙烯酸的部分中和物，包括聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70%的NP-600（商品名：viscomate^TM）、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为50%的NP-700（商品名：viscomate^TM）、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为35%的NP-800（商品名：viscomate^TM）中的一种或几种。

其中，所述的交联剂包括氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氯化钙中的一种或几种。

其中，所述的交联调节剂包括酒石酸、柠檬酸、依地酸钠（EDTA）、葡萄糖酸、苹果酸中的一种或几种。

一种制备水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂的方法，如下所示：

（1）将主药、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分及其他适当种类的附加剂混合溶解制得主药溶液；

（2）将亲水性聚合物与交联剂、其他适当种类的附加剂，按照适当比例干混，加入甘油搅拌溶解制得亲水凝胶基质；

（3）将增粘剂、交联调节剂、保湿剂及适当种类的附加剂溶解在纯化水中制得混合溶液；

（4）将上述（1）（2）（3）与纯化水混合，搅拌均匀，制成膏；

（5）将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品。

附图说明

图1本发明实施例与比较例透皮累积释放百分数-时间曲线。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明的内容所实现的技术均属于本发明的范围。显然，根据本发明的内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明的基本技术思想的前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

实施例1

背衬层：无纺布

盖衬层：聚乙烯膜（PET膜）

含药膏体层组份构成按重量计如下：

水杨酸羟乙酯                  30g  

肉豆蔻酸异丙酯                  10g

吐温80                        3g

蓖麻油                        25g

氮酮                          40g

薄荷醇                        8g

丙二醇                        60g

高岭土                        42g   

聚丙烯酸部分中和物（NP700）   120.5g   

依地酸二钠                    10g  

甘羟铝                        20.0g

甘油                          500g

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）     34.5g    

尼泊金甲酯                    2.0g 

聚乙烯醇（PVA）              123g    

酒石酸                        20g

二氧化钛                      3.0g

纯化水                        759g

制备方法：称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、吐温80、薄荷醇、丙二醇混合，搅拌均匀，制得混合物A。取聚乙烯醇及适量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物B。取氮酮、甘羟铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、二氧化钛、高岭土、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均匀，制得混合物C。取酒石酸和余量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物D。将A、B、C混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品。

高岭土、丙烯酸淀粉、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素（钠），甲基纤维素，聚丙烯酸钠，聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙二醇、明胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉

实施例2

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜（PP膜）

含药膏体层组份构成按重量计如下：

水杨酸羟乙酯                  30g  

肉豆蔻酸异丙酯                  20g

Span 80                         3.0g

蓖麻油                        30g

丙二醇                        60g

丙烯酸淀粉                    20g   

聚丙烯酸部分中和物（NP800）   96g   

依地酸二钠                    4.5g  

氯化铝                        15.0g

甘油                          500g

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）     34.5g    

尼泊金甲酯                    2.0g 

尼泊金丙酯                    1.0g

聚丙烯酸水溶液（30%）         80g    

山梨醇                        194.5g

酒石酸钠                      35.5g

二氧化钛                      3.0g

纯化水                        871g

制备方法：称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、span 80、丙二醇混合，搅拌均匀，制得混合物A。取丙烯酸淀粉、氯化铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、二氧化钛、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均匀，制得混合物B。取酒石酸、山梨醇、聚丙烯酸水溶液、纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物C。将A、B、C混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品。

实施例3

背衬层：无纺布

盖衬层：聚乙烯膜（PET膜）

含药膏体层组份构成按重量计如下：

水杨酸羟乙酯                  30g  

肉豆蔻酸异丙酯                  10g

蓖麻油                          20g

丙二醇脂肪酸酯                15g

尿素                          80g

丙二醇                        60g

高岭土                        30g   

聚丙烯酸部分中和物（NP600）   30g 

聚丙烯酸部分中和物（NP700）   80g 

依地酸二钠                    3.5g  

干燥氢氧化铝凝胶              2.0g

明胶                          30g

甘油                          500g

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）     30g    

尼泊金甲酯                    2.0g 

尼泊金丙酯                    1.0g

聚丙烯酸水溶液（30%）         80g    

山梨醇                        230g

葡萄糖酸                      6.5g

二氧化钛                      3.0g

纯化水                        757g

制备方法：称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇混合，搅拌均匀，制得混合物A。取明胶及适量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物B。取高岭土、氢氧化铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、二氧化钛、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均匀，制得混合物C。取酒石酸、尿素、山梨醇、聚丙烯酸水溶液、余量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物D。将A、B、C、D混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品。

实施例4

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜（PP膜）

含药膏体层组份构成按重量计如下：

水杨酸羟乙酯                  20g  

肉豆蔻酸异丙酯                  4g

丙二醇脂肪酸酯                10g

N-甲基吡咯烷酮                 20g

丙二醇                        60g

高岭土                        60g   

聚丙烯酸部分中和物（NP700）   120.5g   

依地酸二钠                    2g  

干燥氢氧化铝凝胶              10g

甘油                          500g

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）     34.5g    

尼泊金甲酯                    1.0g 

尼泊金丙酯                    1.0g

明胶                          50g

山梨醇                        240g

二氧化钛                      3.0g

纯化水                        864g

制备方法：称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇脂肪酸酯、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇混合，搅拌均匀，制得混合物A。取明胶及适量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物B。取高岭土、氢氧化铝、依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、二氧化钛、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均匀，制得混合物C。取柠檬酸、山梨醇、余量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物D。将A、B、C混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品。

实施例5

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜（PP膜）

含药膏体层组份构成按重量计如下：

水杨酸羟乙酯                  50g  

肉豆蔻酸异丙酯                  40g

吐温80                         3.0g

蓖麻油                        37g

磷脂酰甘油                     10g

丙二醇                        60g

高岭土                        80g   

聚丙烯酸部分中和物（NP700）   170g

依地酸二钠                    2.5g  

氯化钙                        6.0g

甘油                          500g

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）     40g    

尼泊金乙酯                    2.0g 

明胶                          70g

山梨醇                        185g

柠檬酸                        20g

二氧化钛                      3.0g

纯化水                        721.5g

制备方法：称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、吐温80、磷脂酰甘油、丙二醇混合，搅拌均匀，制得混合物A。取明胶及适量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物B。取高岭土、甘羟铝、依地酸二钠、尼泊金乙酯、二氧化钛、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸部分中和物、甘油，混合，搅拌均匀，制得混合物C。取酒石酸、山梨醇、余量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物D。将A、B、C、D混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品。

比较例1

此比较例按照日本专利J P 2 0 0 7 - 2 1 0 9 4 1实施例1处方设计进行制备，如下：

背衬层：无纺布

盖衬层：聚酯膜（PP膜）

含药膏体层组份构成按重量计如下：

水杨酸羟乙酯                  30g  

薄荷醇                          6g

PEG400                         400g

十二烷基聚氧乙烯醚             20g

聚丙烯酸部分中和物（NP700）    120g

聚丙烯酸钠                     30g

卡波姆                         20g   

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）       30g

氢氧化铝                      2.0g

依地酸二钠                     5g  

磷酸                          0.4g

酒石酸                        20g

甘油                          200g

纯化水                        1116.6g

制备方法：称取处方量的原辅料。取水杨酸羟乙酯、薄荷醇、PEG400、十二烷基聚氧乙烯醚混合，搅拌均匀，制得混合物A。取聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸钠、卡波姆、氢氧化铝、依地酸二钠、、羧甲基纤维素钠、甘油，混合，搅拌均匀，制得混合物B。取酒石酸、磷酸、余量纯化水，混合，搅拌均匀，制得混合物C。将A、B、C混合，搅拌均匀，制成膏。将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品。

对本发明的水杨酸羟乙酯的亲水性巴布剂进行了有关体外透皮吸收、粘性、含膏量和赋形性实验。此外，还进行了皮肤刺激性实验（皮肤过敏性实验和皮肤刺激性实验）和体内药动学试验。

试验例1 体外透皮实验

方法详见陆彬主编《药物新剂型与新技术》中的经皮给药新剂型。采用改良Franz扩散池，将大鼠皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。将自制制剂（实施例）或市售品贴敷在角质层面，接受池（18ml）内置于一磁性搅拌子，加入PH7.4的等渗磷酸盐缓冲液（PBS液）至刻度，将离体透皮装置水浴保温于37℃，启动磁力搅拌器恒速搅拌（300转/分），分别于在2、4、6、8、10、12、16、24小时于侧管内取样2ml，同时补充等体积接收液。将样品过滤后进样20μl，记录色谱图和主峰面积，测定样品浓度。实验结果如表1所示，累积释放百分数-时间曲线如图1所示。

表1累计释放百分数与时间关系

时间h	0	2	4	6	8	10	12	16	24
										比较例1（%）	0	2.12	3.05	3.78	4.54	5.91	7.37	9.83	13.12
实施例1（%）	0	6.22	8.35	12.77	16.52	18.12	22.37	25.75	31.1
										实施例2（%）	0	4.5	6.96	8.2	11.33	13.69	15.21	18.25	23.32
实施例3（%）	0	5.21	7.02	10.66	15.97	18.26	23.12	27.25	34.58
										实施例4（%）	0	3.96	6.5	9.7	12.6	15.25	17.97	20.36	28.7
实施例5（%）	0	5.02	6.41	8.96	10.31	14.72	18.26	22.95	26.61

表中的%为水杨酸羟乙酯的释放百分数。

由上述结果可知，与比较例相比，本发明实施例中主药溶解性和稳定性较好， 2、4、6、8、10、12、16、24小时的累计释放百分数显著高于比较例，本发明制剂的渗透速率优于比较例。

试验例2  水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂初黏力实验

按照2010版中国药典二部附录XJ的规定，取水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，均能黏住28号钢球（mm），初黏力实验合格。

试验例3  水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂含膏量实验

按照2010版中国药典二部附录Ⅱ的规定操作，平均含膏量是98.7%，RSD%是1.78%   ，含膏量实验合格。

试验例4  水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂赋形性实验

按照2010版中国药典二部附录Ⅱ的规定操作，膏面无流淌现象，赋形性实验合格。

试验例5  采用恒温加速试验法，在40±2℃、RH75±5%的条件下进行加速试验，比较实施例和比较例的稳定性。水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂的含量结果如表2：

表2   40±2℃加速试验的稳定性考察

时间h	0	1	2	3	4	5	6
								比较例1（%）	99.9%	98.7%	100.0%	99.2%	99.0%	98.5%	98.2%
实施例1（%）	99.8%	99.8%	99.5%	101.5%	99.9%	99.7%	99.3%
								实施例2（%）	99.9%	101.0%	100.7%	100.5%	99.7%	99.8%	99.2%
实施例3（%）	100.2%	101.5%	99.7%	101.3%	99.9%	100.8%	99.6%
								实施例4（%）	100.3%	99.7%	99.9%	99.8 %	100.0%	99.9%	99.4%
实施例5（%）	101.1%	101.3%	99.9%	100.2%	99.9%	100.1%	101.0%

表中的百分比为的水杨酸羟乙酯的含量百分率。

由上述结果可知，与比较例相比，本发明实施例中主药的含量在6个月的加速试验中变化较小，说明采用本发明制备的实施例的稳定性良好。

试验例6  皮肤过敏性实验（根据国家食品药品监督管理局：《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行）

实验动物：SPF级Hartley豚鼠  30只，雌雄各半 ，2-3月龄，体重250-300g，购自北京市昭衍实验动物养殖中心。

供试品：自制；性状：水性凝胶膏体剂；规格：每帖10cm×14cm。

空白对照品：空白基质，性状：水性凝胶膏体剂。

阳性致敏物：2,4-二硝基氯苯 批号20040628，提供单位：北京兴福精细化学研究所。

给药方法：将豚鼠于给受试药物前24小时背部去毛，去毛区面积每侧约4×4cm²，随机分成三组，每组10只，雌雄各半，分别为空白基质组，阳性对照组和供试品组。

致敏：供试品：剪取面积为3cm×3cm的供试品贴附于动物左侧脱毛区，然后用纱布、无刺激性胶布和绷带加以固定，持续6小时，除去后温水擦拭；阳性对照组：取1%的2,4-二硝基氯代苯0.2mL，涂抹于动物左侧脱毛区，涂匀，面积约1.5cm×1.5cm（或更大），表面覆盖玻璃纸和纱布、固定，持续6小时后除去，用温水擦拭；空白基质组致敏给药方法同供试品组。

激发：供试品：于末次致敏后第14天，剪取面积为3cm×3cm的供试品贴附于动物右侧脱毛区，6小时后除去，即刻观察，并与24、48、72小时后再次观察皮肤过敏反应情况，按表2评分；阳性对照药：取0.1%的2,4-二硝基氯代苯0.2mL，涂抹于动物右侧脱毛区，持续6小时后除去，即刻观察，并与24、48、72小时后再次观察皮肤过敏反应情况，按表3评分；空白基质组致敏给药方法同供试品组。

表3  皮肤过敏反应评分标准

结果评价：实验结果按皮肤评分标准评分后，根据供试品组与对照组豚鼠皮肤反应的差别，按表3判断供试品对皮肤的过敏反应性质。计算致敏率，然后按表4的分类判断其致敏强度。结果如表5所示。

表4 皮肤过敏性评价标准

表5 豚鼠皮肤过敏反应观察评分记录

由上述结果可知：阳性对照组陆续出现不同程度的红斑、水肿、28号动物出现破溃、轻度焦痂形成，供试品组和空白对照组均未见异常。水杨酸羟乙酯制剂组和空白对照组的豚鼠皮肤过敏反应均为无致敏性。

试验例7  皮刺激性实验（根据国家食品药品监督管理局：《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行）

试验动物：日本大耳白家兔 4只，3-4个月龄，体重2.0-3.0kg，雌性，购自北京昭衍实验动物养殖中心。

供试品：自制；性状：水性凝胶膏体剂；规格：每帖10cm×14cm。

空白对照品：空白基质，性状：水性凝胶膏体剂。

给药方法：采用同体左右侧自身对照法皮肤贴敷给药。给药前24小时，将实验兔背部脊柱两侧对称部位用剃毛器剃毛，每侧面积约5.0×11cm²。剪取面积大小为4.6cm×10cm的水杨酸羟乙酯制剂贴敷于家兔的右侧背部皮肤；剪取面积大小为4.6cm×10cm的空白基质贴赋予家兔左侧背部皮肤，使用无刺激性胶布和纱布固定。贴附时间持续4小时。贴附结束后，除去自制制剂和空白基质，并用温水清洁给药部位。每天给药1次，连续给药7天。在全光谱灯光下观察皮肤反应。给药期间，每次给药结束后1小时以及再次贴敷前各观察1次；末次贴附后，在去除药物后30-60分钟、24、48及72小时各观察1次，观察贴附局部是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况及其发生时间和消退时间，并对红斑和水肿进行评分。评分标准如表6、7所示，根据皮肤反应评分标准对给药局部皮肤反应进行评分后，首先计算每一观察时间点各组积分均值，按表的评价标准与空白对照比较，进行评价供试品的刺激性，结果如表8、9所示。

表6 皮肤刺激反应评分标准

表7 皮肤刺激强度评价标准

表8 水杨酸羟乙酯巴布剂对家兔皮肤刺激平均分值及刺激强度评价

表9 空白对照对家兔皮肤刺激平均分值及刺激强度评价

结论：由上述结果可知，水杨酸羟乙酯巴布剂多次给予家兔皮肤贴敷，4.6×10cm²/次，每天1次，连续给药7天，对家兔完整皮肤无刺激作用。

Claims (10)

1.一种水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，含有水杨酸羟乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分、亲水性聚合物、交联剂、交联调节剂，处方中各组分的重量百分比为：

水杨酸羟乙酯            1.0 ~2.5%

肉豆蔻酸异丙酯          0.2~2%

亲油性成分              0.5~2%

亲水性聚合物            4~20%

交联剂                  0.1~3%

交联调节剂              0.01~2% 。

2.根据权利要求1所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其处方中还可以含有透皮促渗剂；其中，所述透皮促渗剂为二乙二醇单乙基醚、卵磷脂、磷脂酰甘油、癸二酸二乙酯、氮酮、尿素、桉叶油、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；透皮促渗剂的重量百分比为0~4%。

3.根据权利要求1所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其处方中还可以含有防腐剂、增粘剂、清凉剂、保湿剂以及其他常用附加剂中的一种或几种；其中，防腐剂为苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或几种；增粘剂为聚乙烯醇、聚丙烯酸中的一种或两种；清凉剂为薄荷醇、薄荷油、樟脑、麝香草酚中的一种或几种；保湿剂为山梨醇。

4.根据权利要求1至3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中亲油性成分包括蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇脂肪酸酯、聚山梨酯（吐温80），山梨醇脂肪酸酯（span 80）中的一种或几种。

5.根据权利要求1至3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中亲水性聚合物为高岭土、丙烯酸淀粉、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素（钠），甲基纤维素，聚丙烯酸钠，聚丙烯酸部分中和物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙二醇、明胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、玉米淀粉、羧甲基淀粉中的一种或几种。

6.根据权利要求1至4所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其特征为亲水性聚合物与甘油混合后形成亲水凝胶基质。

7.根据权利要求4所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中聚丙烯酸部分中和物为聚丙烯酸钠和聚丙烯酸的部分中和物，包括聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为70%的NP-600（商品名：viscomate^TM）、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为50%的NP-700（商品名：viscomate^TM）、聚丙烯酸钠中和百分比即中和度为35%的NP-800（商品名：viscomate^TM）中的一种或几种。

8.根据权利要求1或2或3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中，所述的交联剂包括氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氯化钙中的一种或几种。

9.根据权利要求1或2或3所述的水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂，其中，所述的交联调节剂包括酒石酸、柠檬酸、依地酸钠（EDTA）、葡萄糖酸、苹果酸中的一种或几种。

10.一种制备水杨酸羟乙酯亲水性巴布剂的方法，如下所示：

（1）将主药、肉豆蔻酸异丙酯、亲油性成分及其他适当种类的附加剂混合溶解制得主药溶液；

（2）将亲水性聚合物与交联剂、其他适当种类的附加剂，按照适当比例干混，加入甘油搅拌溶解制得亲水凝胶基质；

（3）将增粘剂、交联调节剂、保湿剂及适当种类的附加剂溶解在纯化水中制得混合溶液；

（4）将上述（1）（2）（3）与纯化水混合，搅拌均匀，制成膏；

（5）将膏均匀涂布，经裁断、包装，制得成品 。

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