CN106890166A - 含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。本发明所制备的制剂避免了口服制剂的肝脏首过效应和胃肠不良反应的发生，本发明制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，该制剂不仅载药量大，无刺激过敏现象，而且本发明制备的制剂无析晶现象产生，稳定性更高，使用更安全、方便。

Description

含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂

技术领域

本发明属于医药制剂领域，尤其涉及一种含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。

背景技术

继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）常见的并发症，慢性肾脏病导致患者矿物质和骨代谢异常，其严重性主要是导致心血管钙化，与透析患者的生存预后密切相关。活性维生素D类药物用于临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症常常伴发高血钙、高血磷而增加心血管钙化危险。多数药物治疗无效的继发性甲状旁腺功能亢进症患者只能接受甲状旁腺切除术的治疗。钙受体活性化合物的问世改变了继发性甲状旁腺功能亢进症患者的手术风险，使多数重症继发性甲状旁腺功能亢进症患者避免了手术风险。

钙受体活性化合物属于苯烷基胺类化合物，能模仿甚至增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用。其中第一代钙受体活性化合物以NPS R-467和NPS R-568为代表，第二代以盐酸西那卡塞为代表，盐酸西那卡塞比第一代具有更高的生物活性。

盐酸西那卡塞是安进公司（它是NPS制药公司这个产品的许可受让人）的第一个小分子治疗药，同时也是自90年代初发现拟钙剂（calcimimetic）化合物以来第一个这类使甲状旁腺患者得益的药物，主要用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。经过6个月1000多例接受血透治疗的慢性肾衰患者临床试验蒸馍能够，该药最主要的副作用为恶心呕吐。使用本药的患者恶心发生率31%，呕吐发生率27%，而使用安慰剂的患者其发生率分别为19%和15%。同时使用本药对肾衰患者的高血钙症也有明显作用。该药于2004年3月获FDA批准，通用名为cinacalcet，在美国以商品名Sensipar上市，是第一种被FDA批准的此类药物。

目前，市场上销售的产品均为盐酸西那卡塞的口服固体制剂，口服制剂服用方便，临床应用广泛，但是盐酸西那卡塞对胃肠具有严重的刺激作用，使患者常出现恶心呕吐的不良反应，同时服用该药物还会出现低血钙的副作用，这些严重的不良反应限制了盐酸西那卡塞的临床应用。在临床使用时医生常常通过使用低剂量的活性维生素D类药物或降低药物服用剂量的方法来控制低血钙症状的出现，但该药对胃肠道的不良反应目前还没有有效的治疗方法。

经皮给药可以有效避免肝脏和胃肠的首过效应，避免了药物对胃肠道的刺激作用。最常用的经皮给药制剂的剂型为贴剂，贴剂使用方便，制备工艺相对简便，但贴剂载药量小，透气性差，患者多数会出现过敏反应。随着制剂工艺的不断发展，凝胶膏剂越来越受到人们的关注，凝胶膏剂载药量大，其含水量高达40%-70%，透气性良好，长期使用不会出现过敏，患者的顺应性好，但由于其技术难度较大，迄今为止关于盐酸西安卡塞凝胶膏的相关信息还未有报道。

发明内容

本发明人员经过大量的试验研究，开发了一种稳定性高、安全、有效的钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。本发明所制备的制剂不仅载药量大，无刺激过敏性，而且本发明的制剂无析晶现象出现，稳定性更高。凝胶膏剂由于其使用特殊的材料制备，常常会出现凝胶膏易于皮肤剥离的现象，本发明人员通过不懈的努力，克服了这一难点，在增加该凝胶膏剂粘性的基础上不改变其他性质，使其更方便患者使用，是凝胶膏剂与皮肤的粘附性增强，提高了患者的顺应性。

常用凝胶膏剂由于其载药量大，常出现析晶现象，同时由于药物经皮给药需通过皮肤角质层的屏障作用，使得用药之后仍有大量药物存在于贴膏中，造成原料药的极度浪费，也使得药物治疗效果大大降低，本发明人员经过大量的试验研究与探索，严格控制配方组成及制剂工艺，有效的控制了制剂析晶的产生，增强了药物的皮肤通过性，显著提高了药物的生物利用度，增强了药物的治疗效果。

凝胶膏剂由于其区别于普通贴剂所使用特殊的制剂材料及工艺，所制得的膏剂含水量大，因此该膏剂成型性较差，在使用中容易导致膏体难与保护层剥离，将膏体使用后剥离皮肤时，膏体易残留，造成患者使用及其不便，本发明针对以上不足，均做出相应的改进，确保了膏剂在使用过程中更方便，更易达到治疗效果。

为了到达上述目的，本发明开发了一种稳定性高、安全有效、粘附性强的钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，发明内容如下：

含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，该制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分为钙受体活性化合物，高分子凝胶骨架材料选自聚丙烯酸及其钠盐或者卡波姆，凝胶骨架材料的用量为3%-15%。

上述所述的制剂，药物储库中的药物活性成分还可以含有活性维生素D或者维生素D类药物，例如骨化三醇、阿法骨化醇、帕里骨化醇或者马沙骨化醇，活性维生素D类药物用于临床治疗SHPT有近30年的历史，但其在治疗中常常伴发高血钙、高血磷而增加心血管钙化的危险，而钙受体活性化合物在治疗SHPT时，有时会出现低血钙症的不良反应，在钙受体活性化合物制剂中加入低剂量的维生素D类药物，能有效降低不良反应的发生率，同时二者起到协同的作用，能够显著提高药物治疗效果。

上述所述的皮肤外用制剂，钙受体活性化合物可选自西那卡塞及其盐，其中钙受体活性化合物可以盐酸西那卡塞，其中活性药物成分的用量为0.1%-20%，优选为1%-15%，进一步优化为1.25%-10%。

上述所述的皮肤外用制剂，高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂、填充剂、透皮吸收促进剂及其他药学上可接受的赋形剂组成了该制剂的凝胶基质层。凝胶基质的组成对膏剂的含水量、生物利用度、舒适性及透气性等因素起主导作用，基质的组成和配比随着药物及其用量的不同而进行调整，使凝胶膏剂既有很好的黏着力，又有很好的延展性、保湿型和一定的强度。当凝胶基质的材料选择或用量配比不当时，常常会出现膏体的成型性差，在使用时膏体与保护层难剥离，使用完制剂将其剥离皮肤时，皮肤表层会有膏体残留，同时凝胶基质的选择不当也会影响药物的疗效，使得药物皮肤透过率及累积率都显著降低，严重影响药物的生物利用度。

本发明中增粘剂选用的材料可以是天然的、合成的高分子材料，也可以是天然高分子材料衍生物，天然高分子材料可以是明胶、西黄胶、阿拉伯胶，天然高分子材料衍生物可以是海藻酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、羟甲基纤维素钠或者羟丙基纤维素钠，合成高分子材料选自共聚物，例如聚维酮、聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚异丁烯、甲丙烯酸共聚物等，本发明中增粘剂可以选自其中的一种也可以是几种材料的组合物，例如组合物可以是天然高分子材料、天然高分子材料衍生物与合成高分子材料中的任一种的组合，也可以是天然高分子材料与合成高分子材料的组合或者是天然高分子材料衍生物与合成高分子材料的组合物，其用量一般为20%-65%，优选21.3%-58.5%。该基质中的保湿剂可以选自甘油、丙二醇、山梨醇或者聚乙二醇，亦可以使用其混合物，改善凝胶膏剂的粘稠度，避免贴敷后膏面干燥而结成硬膜，其用量为20%-55%，优选20.15%-50.05%。填充剂的选择对凝胶膏剂的成型起着重要的作用，本发明中的填充剂可以选自高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、白陶土、硅藻土或者二氧化钛，其用量为1%-5%。本发明的皮肤外用制剂中的透皮促进剂可以选自天然促透剂，萜类、精油及内酯等，例如油酸、薄荷脑、桉油、丁香酚等，也可以选自合成促透剂，可以选自二甲亚砜、二甲基亚酰胺、吡咯烷酮类、磷脂及磷酸盐类、有机酸及酯类、酰胺类等，例如肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、N-甲基吡络烷酮，本发明中促透剂也可使用上述物质的组合物质，其用量为1%-10%。

本发明所制备的皮肤外用制剂中基质中还可以含有表面活性剂，例如聚氧乙烯山梨酸单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸脂等，交联剂可以选自铝盐、钙盐、镁盐，例如甘氨酸铝、甘羟铝、氢氧化钙、铝酸镁等，交联调节剂，例如乙二胺四乙酸（EDTA），除此之外，还可以含有pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等其他药学上可接受的赋形剂。

凝胶膏剂的制备工艺主要包括基质成型工艺和制剂成型工艺，本发明中的含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，其制备方法如下：

1.制备主药溶液：将主药溶解，制备得主药溶液；

2.制备膏体：将高分子凝胶骨架材料、增粘剂、保湿剂、填充剂、交联剂等赋形剂分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌；

3.涂布、剪裁：将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

本发明所制备的皮肤外用制剂减与传统口服给药相比，具有明显的优势。首先，减少了给药次数，提高治疗效能，能够长时间稳定持续给药，避免多剂量了给药，使大多数病人易于接受；其次，避免了肝脏的首过效应和药物对胃肠道的刺激，不仅降低了胃肠不良反应的发生，同时由于药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少了用药的个体差异；再次，与口服制剂相比，本发明所制备的制剂能够维持恒定有效的血药浓度或生理效应，避免了口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副作用；最后，本发明所制备的制剂，载药量大，靶向性强，可最大限度的发挥药物治疗效果，同时本发明制剂保湿透气耐老化，无刺激过敏现象产生，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药，极大的提高了患者的用药顺应性。

附图说明

图1 实施例1-7所制备的制剂的累计透皮曲线。

图2 实施例1-7所制备的制剂的累计释放曲线。

图3 实施例1、7所制备的制剂与口服片剂血药浓度比较曲线。

图4 实施例1、7所制备的制剂与口服片剂甲状旁腺激素比较曲线。

具体实施方式

实施例1

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	2.5	1.25
聚丙烯酸	6.0	3.00
			聚维酮	61.0	30.50
羟甲基纤维素钠	40.6	20.30
			明胶	19.0	9.50
甘油	30.0	15.00
			山梨醇	10.5	5.25
氮酮	14.0	7.00
			薄荷醇	6.0	3.00
高岭土	10.0	5.00
			甘羟铝	0.4	0.20
纯化水	适量
			批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、氮酮、薄荷醇混合，搅拌、分散均匀；将聚丙烯酸、聚维酮、羟甲基纤维素钠、高岭土、甘羟铝、山梨醇用甘油分散，搅拌均匀；将明胶与适量水混合，形成明胶水溶液；将上述三种混合液混合，继续搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

实施例2

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	5.0	2.50
聚丙烯酸	20.0	10.00
			聚乙烯吡咯烷酮	38.5	19.25
聚维酮	22.5	11.25
			明胶	28.0	14.00
甘油	71.0	35.50
			氮酮	8.0	4.00
油酸	4.0	2.00
			白陶土	2.8	1.40
甘羟铝	0.2	0.10
			纯化水	适量
批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、氮酮、油酸混合均匀，得主药混合液；将聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、白陶土、甘羟铝用甘油分散，搅拌均匀；将明胶与水混合均匀，得明胶水溶液；将上述三种混合液混合，继续搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

实施例3

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	7.5	3.75
卡波姆	14.0	7.00
			聚乙二醇	20.0	10.00
明胶	20.0	10.00
			海藻酸钠	20.0	10.00
甘油	100.1	50.05
			N-甲基吡络烷酮	10.0	5.00
白陶土	7.8	3.90
			甘氨酸铝	0.6	0.30
纯化水	适量
			批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、N-甲基吡咯烷酮混合，得主药溶液；将卡波姆、聚乙二醇、海藻酸钠、白陶土、甘氨酸铝用甘油分散均匀；将明胶与水混合均匀，得明胶水溶液；将上述三种混合液混合，搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

实施例4

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	10.0	5.00
聚丙烯酸	16.0	8.00
			聚乙烯吡咯烷酮	20.0	10.00
羟丙基纤维素	23.0	11.50
			羟丙基纤维素钠	23.0	11.50
甘油	54.0	27.00
			山梨醇	40.6	20.30
油酸	4.0	2.00
			N-甲基吡络烷酮	4.0	2.00
微粉硅胶	5.0	2.50
			甘羟铝	0.4	0.20
纯化水	适量
			批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、油酸、N-甲基吡咯烷酮混合均匀，得主药溶液；将聚丙乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、山梨醇、微粉硅胶、甘羟铝用甘油分散，搅拌均匀；将主药溶液加入到上述混合溶液，加入适量的水，继续搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

实施例5

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	15	7.50
聚丙烯酸钠	16.0	8.00
			聚乙烯吡咯烷酮	64.0	32.00
羟乙基纤维素	24.0	12.00
			甘油	12.0	24.00
山梨醇	24.4	12.20
			N-甲基吡络烷酮	4.0	2.00
薄荷脑	2.0	1.00
			高岭土	2.0	1.00
甘羟铝	0.2	0.10
			EDTA	0.4	0.20
纯化水*	适量
			批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、N-甲基吡咯烷酮、薄荷脑混合均匀，得主药溶液；将

聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、山梨醇、高岭土、甘羟铝、EDTA用甘油分散均匀；将主药溶液加入到上述混合液中，加入适量的水，继续搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

实施例6

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	20.0	10.00
卡波姆	10.0	5.00
			聚丙烯酸	20.0	10.00
聚乙二醇	76.7	38.35
			甘油	68.0	34.00
氮酮	1.0	0.50
			N-甲基吡络烷酮	1.0	0.50
氧化锌	3.0	1.50
			甘羟铝	0.3	0.15
纯化水	适量
			批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、氮酮、N-甲基吡络烷酮混合，得主药溶液；将卡波姆、聚丙烯酸、聚乙二醇、氧化锌、甘羟铝用甘油分散，搅拌均匀；将主药溶液加入到上述混合溶液中，加入适量的水，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

实施例7

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	10.0	5.00
活性维生素D	1.0	0.50
			聚丙烯酸	60.0	30.00
聚乙二醇	42.6	21.30
			甘油	70.0	35.00
山梨醇	40.0	20.00
			N-甲基吡络烷酮	6.0	3.00
薄荷醇	4.0	2.00
			高岭土	6.0	3.00
甘羟铝	0.4	0.20
			纯化水	适量
批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、活性维生素D、N-甲基吡咯烷酮、薄荷醇混合均匀，得主药溶液；将聚丙烯酸、聚乙二醇、山梨醇、高岭土甘羟铝用甘油分散，搅拌均匀；将主药溶液加入到上述混合溶液中，加入适量的水，继续搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

比较例1

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	10.0	5.00
聚丙烯酸	4.0	2.00
			聚乙烯吡咯烷酮	60.0	30.00
羟丙基纤维素	40.0	20.00
			羟丙基纤维素钠	40.0	20.00
甘油	20.0	10.00
			山梨醇	10.0	5.00
油酸	6.6	3.30
			N-甲基吡络烷酮	5.0	2.50
微粉硅胶	4.0	2.00
			甘羟铝	0.4	0.20
纯化水	适量
			批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、油酸、N-甲基吡咯烷酮混合均匀，得主药溶液；将聚丙乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、山梨醇、微粉硅胶、甘羟铝用甘油分散，搅拌均匀；将主药溶液加入到上述混合溶液，加入适量的水，继续搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

比较例2

处方组成：

物料	重量（g）	比重%
			盐酸西那卡塞	8.0	4.00
活性维生素D	0.2	0.10
			聚丙烯酸	36.0	18.00
聚乙二醇	32.0	16.00
			甘油	64.0	32.00
山梨醇	52.0	26.00
			N-甲基吡络烷酮	3.0	1.50
薄荷脑	2.4	1.20
			高岭土	2.0	1.00
甘羟铝	0.4	0.20
			纯化水	适量
批量	100贴

制备工艺：将处方量的盐酸西那卡塞、活性维生素D、N-甲基吡咯烷酮、薄荷脑混合均匀，得主药溶液；将聚丙烯酸、聚乙二醇、山梨醇、高岭土甘羟铝用甘油分散，搅拌均匀；将主药溶液加入到上述混合溶液中，加入适量的水，继续搅拌均匀，将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。

实施例8 体外透皮实验

实验方法：

猪皮：巴马小型猪皮

猪皮的处理过程如下：将猪皮的处理过程如下：将巴马小型猪处死，迅速将背部及两侧毛刮去，用水冲洗皮肤表面，取皮。采用专门的机械装置刮除皮下脂肪并使猪皮厚度均一，-20℃冷冻保存，使用前自然解冻至常温，用pH=7.4的等渗磷酸盐缓冲液冲洗浸泡。

介质采用pH=7.4的等渗磷酸盐缓冲液，将膏体和猪皮裁剪成合适大小，将贴膏除去离型膜粘附于猪皮的外侧（有角质层的一侧），将猪皮和贴膏覆于释放池，用夹具夹紧，充满释放介质，按照规定的时间点取样检测，并补充同样体积的新鲜释放介质

计算样品液中药物的浓度，计算单位面积累积透过量Q（μg/cm2），结果见表1。

表1 实施例1-7所制备的制剂的累计透皮度

时间（h） 累计透皮%	1	2	4	6	8	10	12
								实施例1	0.26	0.58	1.78	3.64	5.45	8.76	10.98
实施例2	0.23	0.52	1.74	3.56	5.76	8.24	10.02
								实施例3	0.29	0.61	1.86	3.47	6.02	9.05	11.96
实施例4	0.31	0.64	1.69	3.67	5.84	8.64	11.23
								实施例5	0.25	0.55	1.81	3.54	5.69	8.71	10.69
实施例6	0.28	0.62	1.76	3.59	5.72	9.01	11.11
								实施例7	0.27	0.54	1.73	3.61	5.81	8.89	10.87
比较例1	0.13	0.25	0.97	2.85	3.67	5.49	7.08
								比较例2	0.17	0.31	1.03	2.56	3.89	6.12	7.34

由以上结果显示，本发明实施例中所制备的制剂累计透皮率均超过10%，有效提高了药物的生物利用度，达到有效的治疗效果，比较例中所制备的制剂因其所使用的辅料用量差异，导致药物的透皮率显著降低。

实施例9 体外释放曲线

使用本发明将实施例1~7制得的制剂按照下述方法进行试验。

取本品1片，除去防粘层，用双面胶粘与网碟上，胶面朝上，照释放度测定法（中国药典2010年版二部），采用pH5.8磷酸盐缓冲溶液900ml作为释放介质，转速为每分钟50转，水浴温度37℃，分别于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24h取样10ml，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取出样品释放溶液用0.45µm微孔滤膜滤过，取续滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定盐酸西那卡塞的累计释放度，结果如表2：

表2 实施例1~7制得的制剂的累计释放度

释放度% 时间(h)	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	比较例1	比较例2
										0.5	30.13	30.43	31.76	29.46	31.89	27.34	30.16	22.54	20.06
1	47.09	43.85	42.36	43.68	45.12	46.14	45.37	31.69	29.34
										2	58.43	59.23	57.29	58.07	61.38	58.78	55.78	45.46	35.43
3	69.21	68.79	65.98	64.49	70.01	63.55	70.41	51.12	42.31
										4	74.46	73.22	72.51	75.54	76.89	71.88	77.40	58.94	50.06
5	86.29	84.15	84.34	82.29	85.73	84.44	83.04	64.25	55.21
										6	88.84	86.54	87.57	86.15	90.72	88.65	89.87	69.34	60.46
9	90.89	89.46	89.69	90.24	92.19	93.58	93.20	72.05	66.21
										12	93.58	90.35	91.04	92.34	94.16	94.85	94.89	75.03	69.38
18	95.85	94.58	94.86	93.65	97.26	95.63	95.38	77.14	72.45
										24	97.76	96.68	95.06	96.87	98.76	97.98	97.29	78.45	75.34

结果显示，本发明实施例中所制备的膏剂药物能快速起效，之后药物持续平稳释放，使得药效更持久，同时本发明所制备的膏剂累计释放度高，有效避免了药物在膏体中的残留，大大提高了原料药的利用率，降低了原料药的浪费，比较例中所制备的膏剂由于其所有制剂配方的配比发生变化，导致膏体中药物难于释放，释放度显著降低。

实施例10 稳定性试验

对实施例1 ~ 7的贴剂，进行可酷试验（60℃，RH75%），保存2个月的稳定性试验，测定残存药物量，结果如表3所示：

表3 稳定性试验结果

实施例	残存药物量（%）
		实施例1	98.94
实施例2	99.12
		实施例3	101.06
实施例4	99.38
		实施例5	102.15
实施例6	98.34
		实施例7	99.87
比较例1	73.26
		比较例2	69.85

由上述结果可知，本发明实施例中所制备的膏剂，在经过可酷试验后，其膏体中含药量高，无析晶现象产生，比较例中所制备的膏剂经过可酷试验，膏体颜色加深，同时药物含量显著降低，有晶体析出，同时膏体不易于保护层剥离，剥离后保护层上残留部分膏体，由此证明本发明实施例中所制备的膏剂更安全、稳定。

实施例11 凝胶膏剂与口服片剂血药浓度比较试验

40只活体大鼠，随机分为4组，第一组与第二组分别进行口服给药，第一组剂量10mg/kg，每日一次给药，第二组剂量为30mg/kg，每日一次给药，第三、四组的大鼠背部去毛，分别给与实施例1、7组所制备的贴剂，4组大鼠同时给药，检测0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、35、40小时时大鼠体内的血药浓度。检测结果显示，口服片剂在给药2.5小时时会出现血药浓度峰谷，之后，血药浓度快速下降，在给药20小时后，血药浓度下降至10%以下，而贴剂给药没有出现血药浓度峰谷现象，在5小时后血药浓度到达20%左右，随后药物持续释放，血药浓度长时间维持在平稳状态，贴剂的有效血药浓度时间明显长于口服片剂，同时给药后不会出现血药浓度的极大波动，减轻了患者的身体负担，用药更为安全。

实施例12 凝胶膏剂与口服片剂甲状旁腺激素比较试验

30只活体大鼠，随机分为5组，第一组为空白对照试验，第二组与第三组分别进行口服给药，第二组剂量10mg/kg，每日一次给药，第三组剂量为30mg/kg，每日一次给药，第四、五组的大鼠背部去毛，分别给与实施例1、7组所制备的贴剂，5组大鼠同时给药，检测0、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、35小时时大鼠体内的甲状旁腺激素。检测结果显示，口服片剂在给药0.5小时后甲状旁腺激素快速下降，在5.0小时之后，甲状旁腺激素开始明显上升，而贴剂给药后1小时，甲状旁腺激素显著降低，之后激素水平都维持在一定的低浓度，在25小时后激素水平开始缓慢上升，贴剂能有效降低甲状旁腺激素的水平，同时使其长时间维持在低浓度状态下，效果明显优于片剂，贴剂与口服片剂相比，药效更加的持久有效。

Claims (11)

1.含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，该制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分为钙受体活性化合。

2.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于高分子凝胶骨架材料选自聚丙烯酸及其钠盐或者卡波姆，也可以是聚丙烯酸-卡波姆或者聚丙烯酸钠-卡波姆的组合物。

3.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于药物储库中的药物活性成分还可以含有活性维生素D或者维生素D类药物。

4.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于钙受体活性化合物可选自西那卡塞及其盐。

5.根据权利要求1或4所述的皮肤外用制剂，其特征在于钙受体活性化合物可以盐酸西那卡塞。

6.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于药物储库层中水凝胶基质可以含有透皮吸收促进剂、交联剂、交联调节剂、防腐剂、抗氧化剂及其他药学上可接受的赋形剂。

7.根据权利要求1-6所述的皮肤外用制剂，其特征在于药物活性成分的用量为0.1%-20%（重量比），高分子凝胶骨架用量为3%-15%（重量比），增粘剂的用量为20%-65%（重量比），保湿剂的用量为20%-55%（重量比）。

8.根据权利要求1或6所述的皮肤外用制剂，其特征在于增粘剂的材料是天然高分子材料、合成高分子材料或者是天然高分子材料衍生物，可以选自、明胶、西黄胶、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、海藻酸钠、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、聚维酮、聚丙烯酸、聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚异丁烯、聚丙烯酸钠、甲丙烯酸共聚物中的一种或几种组合。

9.根据权利要求1或6所述的皮肤外用制剂，其特征在于保湿剂可以选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一种或者几种组合，填充剂可以选自高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、白陶土、硅藻土或者二氧化钛种的一种或几种。

10.根据权利要求1或6所述的皮肤外用制剂，其特征在于透皮促进剂可以选自天然促透剂，合成促透剂、萜类、精油或者内酯，可以选自油酸、薄荷脑、桉油、丁香酚、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种组合。

11.含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，其制备方法如下：

（1）制备主药溶液：将主药溶解，制备得主药溶液；

（2）制备膏体：将高分子凝胶骨架材料、增粘剂、保湿剂、填充剂、交联剂等赋形剂分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌；

（3）涂布、剪裁：将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，按需切割到指定大小。