CN108738309A - 形成局部膜的喷雾剂 - Google Patents

形成局部膜的喷雾剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108738309A
CN108738309A CN201680079483.6A CN201680079483A CN108738309A CN 108738309 A CN108738309 A CN 108738309A CN 201680079483 A CN201680079483 A CN 201680079483A CN 108738309 A CN108738309 A CN 108738309A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
unit dose
hours
spray
activating agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680079483.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108738309B (zh
Inventor
S·乔治·科塔伊尔
安雷什·库马尔
普拉桑纳·松森卡
维马尔·卡武鲁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acasti Pharma US Inc
Original Assignee
Nordyk Holdings
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nordyk Holdings filed Critical Nordyk Holdings
Publication of CN108738309A publication Critical patent/CN108738309A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108738309B publication Critical patent/CN108738309B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

公开了一种形成聚合物生物粘附膜的局部喷雾制剂，一旦溶剂蒸发并且膜例如在人的皮肤上凝固时该制剂提供活性剂的调节的、脉冲式(例如，双阶段)释放。在某些实施方式中，活性剂是布比卡因盐酸盐。

Description

形成局部膜的喷雾剂
技术领域
本发明涉及一种在被施加(例如喷雾)在表面(例如皮肤)上时形成稳定的膜的成膜组合物。稳定的膜通过蒸发溶剂形成并附着在表面上。
背景技术
出于药物领域的各种目的，已经开发包含治疗剂的局部膜。例如，Tipton等人(美国专利号5,632,727和5,792,469)描述了具有或不具有附加治疗剂的生物可降解的膜敷料的制剂，由在药学上可接受的溶剂中的至少一种生物可降解/生物可蚀解的热塑性聚合物的液体组合物形成。通过将液体组合物分配，优选通过喷雾，到组织部位上并使液体组合物与水基流体接触以使膜凝结或固化到人或动物组织上来形成膜。生物可降解的膜可以用于保护和促进受伤组织的愈合和/或递送生物活性剂。
美国专利号6,958,154描述了一种喷雾绷带和药物递送系统。其中，将流体组合物，例如气溶胶喷雾剂，以流体施加到表面上，但是然后原位干燥以形成贴剂，贴剂的无粘性外表面覆盖下面的帮助将贴剂附着到基底的粘合剂。
美国专利号6,899,897描述了使用天然树胶树脂作为用于局部施加活性剂的载体。其中描述的生物敷料由树胶树脂、局部可接受的挥发性溶剂和药理活性剂组成。树胶树脂以下述适当的量存在：当溶剂蒸发时，组合物将干燥以形成粘附于被施加了组合物的皮肤或粘膜的固体涂层，并且在持续的时间段内维持药理活性剂与表现出待治疗疾病症状的皮肤或粘膜上的部位接触。
然而，常规的局部喷雾制剂倾向于仅在施加部位保留很短时间，因此通过皮肤被吸收的活性剂仅仅是暂时有效的。此外，已知的局部喷雾制剂可能引起皮肤刺激或闭塞问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供制剂和方法，该制剂和方法通过向裸露伤口或手术部位施用一定剂量的局部麻醉剂制剂以治疗急性或慢性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛，从而向人和动物提供疼痛缓解。
本发明的一个目的是提供制剂和方法，该制剂和方法用于通过施用一定剂量的局部麻醉剂制剂以治疗术前和术后疼痛、癌症疼痛、与神经递质失调综合征和整形外科病症相关联的疼痛、和/或局部严重或难治性疼痛，从而向人和动物提供疼痛缓解。
本发明在某些实施方式中涉及治疗疼痛的方法，包括施用通过使用(机械泵)喷雾装置而施加至皮肤的聚合物膜形成喷雾制剂。
在某些实施方式中，本发明部分涉及聚合物膜形成局部喷雾制剂(形成聚合物膜的局部喷雾制剂)，包括：亲水成膜聚合物，该亲水成膜聚合物以按重量计约1％至约50％或约2％至约50％的量在该制剂中存在；活性剂；药物晶体沉淀抑制剂，该药物晶体沉淀抑制剂的量有效地防止或基本上防止制剂中包含的活性剂沉淀用于活性剂的药学上可接受的渗透促进剂，并且其中，亲水成膜聚合物和药物晶体沉淀抑制剂相同或不同；用于活性剂的药学上可接受的渗透促进剂；以及挥发性溶剂，该挥发性溶剂的浓度按重量计为制剂的约20％至约99％，该制剂在被喷雾并凝固在人皮肤上时提供透气、生物粘附性且微孔的膜，在约2小时内释放约0.001％至约25％的活性剂，并还提供活性剂的双阶段释放。优选地，局部喷雾制剂含有治疗有效量(或浓度)的活性剂。本发明还涉及聚合物膜形成局部喷雾制剂，包括亲水成膜聚合物，该亲水成膜聚合物以按重量计约2％至约50％的量在该制剂中存在；活性剂；药物晶体沉淀抑制剂，该药物晶体沉淀抑制剂的量有效防止或基本上防止制剂中包含的活性剂沉淀；用于活性剂的药学上可接受的渗透促进剂，其中亲水成膜聚合物和药物晶体沉淀抑制剂是相同的或不同；以及挥发性溶剂，该挥发性溶剂的浓度按重量计为制剂的约20％至99％，该制剂在被喷雾并凝固在人皮肤上的部位上时，提供透气、生物粘附性且微孔的膜，并还提供活性剂的双阶段释放，使得制剂在局部喷雾施加于人受试者的皮肤上后约0.05小时至约5小时提供活性剂的第一峰值浓度，并且在局部喷雾施加于人受试者的皮肤上后约3小时至约24小时提供活性剂的第二峰值浓度。在某些优选的实施方式中，一旦局部喷雾喷雾到人皮肤上，局部喷雾制剂提供活性剂的初始释放，接着是在一段时间内释放较少药物的迟延。在某些优选的实施方式中，局部喷雾制剂提供活性剂的双阶段释放，在活性剂的双阶段释放中，活性剂的第一部分立即释放或在很短时间延迟之后释放，以在部位处(用于局部用药)或在血浆(用于全身性治疗/药物)中提供在局部喷雾施加于皮肤上之后约0.05小时至约5小时或约0.5小时至约5小时出现的第一峰值最大浓度，并且活性剂的第二部分在迟延时间后释放，以提供在局部喷雾施加于皮肤上之后约3小时至约24小时或约3小时至约15小时的第二峰值最大浓度。在某些优选的实施方式中，该制剂提供了约10μg/cm2至约6500μg/cm2的体外累积药物渗透，在Mattek表皮或尸体皮肤上使用在线PermeGear ILC07自动扩散池系统进行。在某些优选的实施方式中，制剂包括过饱和浓度的药物(例如，布比卡因)。这可能导致药物浓度在体内持续一延长的时间段(例如，约1小时至约24小时，或约3小时至约12小时)，并且可以提供来自该制剂的药物的增加的生物利用度。在某些优选的实施方式中，形成局部聚合物膜的组合物在2小时后提供约10μg/cm2至约500μg/cm2的体外累积药物渗透，并且在24小时后提供从10μg/cm2至6500μg/cm2的体外累积药物渗透。在其他优选的实施方式中，局部聚合物在2小时后在人皮肤上提供约10ng/cm2至约500ng/cm2的体内累积药物渗透，并且在24小时后提供约10ng/cm2至6500ng/cm2的体内累积药物渗透。在某些优选实施方式中，药物晶体沉淀抑制剂占制剂的约0.01％至约50％，优选为约2％至约20％，更优选为约2.5％至约10％。局部喷雾制剂优选提供活性剂的双阶段释放，在该活性剂的双阶段释放中，活性剂的第一部分立即释放或在短时间延迟之后释放以(i)当药物是局部活性时在部位处或(ii)当药物为全身性活性时在血浆中提供在局部喷雾施加于皮肤上之后约0.05小时至约5小时出现的第一峰值最大浓度，并且活性剂的第二部分在一迟延时间之后释放，以提供在局部喷雾施加于皮肤上之后约3小时至约24小时的第二峰值最大浓度。
在某些实施方式中，该制剂提供了约10μg/cm2至约6500μg/cm2的体外累积药物(例如，布比卡因)渗透，在例如Mattek表皮或尸体皮肤上使用在线PermeGear ILC07自动扩散池系统进行。
本发明还部分涉及药物制剂，包括分散在药学上可接受的水醇溶剂中的药学上可接受的渗透促进剂、亲水聚合物的聚合物溶液、乳液或悬浮液、以及活性剂，该制剂能够通过泵喷雾被喷雾成直径为约5微米至约1000微米的小滴并当水醇溶剂蒸发时能够凝固为微孔、透气且生物粘附性的膜，并且在约两小时内释放约0.001％至约25％的活性剂，并且当制剂在人皮肤上凝固成膜时还提供活性剂的双阶段释放。
本发明在某些实施方式中涉及一种形成局部聚合物膜的组合物，包括与亲水成膜聚合物(按重量计约2％至约50％的量)一起分散在水醇溶剂中的布比卡因盐酸盐；药物晶体沉淀抑制剂，该药物晶体沉淀抑制剂的量有效地防止或基本上防止制剂中包含的药物沉淀用于活性剂的药学上可接受的渗透促进剂，并且其中，亲水成膜聚合物和药物晶体沉淀抑制剂相同或不同；以及渗透促进剂，该制剂能够经由使用泵喷雾被以单位计量喷雾在皮肤上以提供直径为约1微米至1000微米的小滴，该制剂在被喷雾并凝固在皮肤上时提供透气、生物粘附性且微孔的膜。在某些优选的实施方式中，制剂包含一种或多种药物晶体沉淀抑制剂，药物晶体沉淀抑制剂的量为制剂的约0.01％至约50％，或约2％至约20％，或局部喷雾制剂的约2.5％至约10％。药物晶体沉淀抑制剂可以与亲水成膜聚合物相同或不同。在某些优选的实施方式中，形成局部聚合物膜的组合物在被喷雾和凝固在人皮肤上(例如至人的受影响的区域)时在约2小时内释放约0.001％至约25％的布比卡因，并且还提供布比卡因的双阶段释放。在某些优选的实施方式中，形成局部聚合物膜的组合物在2小时后提供约10μg/cm2至约500μg/cm2的体外累积药物渗透，并在24小时后提供从10μg/cm2至6500μg/cm2的体外累积药物渗透。在其他优选的实施方式中，局部聚合物在2小时后提供约10ng/cm2至约500ng/cm2的体内累积药物渗透，并在24小时后提供从10ng/cm2至6500ng/cm2的体内累积药物渗透。在某些优选的实施方式中，形成局部聚合物膜的组合物提供体内双阶段释放曲线。局部喷雾制剂提供活性剂的双阶段释放，在该活性剂的双阶段释放中，活性剂的第一部分立即释放或在短时间延迟后释放以(i)当药物是局部活性时在部位处或(ii)当药物为全身性活性时在血浆中提供在局部喷雾施加于皮肤上之后约0.05小时至约5小时出现的第一峰值最大浓度，并且活性剂的第二部分在迟延时间之后释放，以提供在局部喷雾施加于皮肤上之后约3小时至约24小时的第二峰值最大浓度。在优选的实施方式中，形成局部聚合物膜的组合物在被喷雾和凝固在人皮肤上时提供双阶段释放，具有释放的第一和第二阶段，其中，在单位剂量施加于人的皮肤上后药物释放的第一阶段在约0.5小时至约3小时达到峰值，释放的第二阶段在约3小时至约15小时或在约3小时至约15小时或约3小时至约7小时达到峰值血浆浓度。在其他优选的实施方式中，双阶段释放提供释放的第一和第二阶段，其中在单位剂量施加于人的皮肤上后布比卡因释放的第一阶段在约0.25小时至约1.5小时达到峰值，并且布比卡因释放的第二阶段在约4小时至约12小时达到峰值血浆浓度。在某些实施方式中，制剂在作为单位剂量被涂覆在皮肤上时提供约0.5mg至约40mg或约1mg至约20mg布比卡因的布比卡因剂，以提供每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积。每次施加单位剂量到皮肤上，单位剂量可以包括例如从1至约20次喷雾。
本发明还涉及局部喷雾药物制剂的单位剂量，包括分散在药学上可接受的水醇溶剂中的药学上可接受的渗透促进剂、亲水聚合物的聚合物溶液、乳液或悬浮液、药物晶体沉淀抑制剂、以及活性剂，单位剂量包括多个喷雾小滴，其中单位剂量中的10％的喷雾小滴具有约26μm±20μm的平均直径，单位剂量中约50％的喷雾小滴具有约55μm±20μm的平均直径以及单位剂量中约90％的喷雾小滴具有约116μm±40μm的平均直径，单位剂量局部喷雾提供每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积，并且当水醇溶剂蒸发时凝固成微孔、透气和生物粘附性的膜，并提供活性剂的双阶段释放。在某些实施方式中，将一定剂量的活性剂作为单位剂量喷雾到皮肤上，以提供例如每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积，并且在某些实施方式中，优选每喷约20cm2的膜表面积。可以通过每施加单位剂量到皮肤上喷雾约1次至约20次喷雾(其将为例如20×20cm2)或1次至约7次喷雾而施用单位剂量。在某些优选实施方式中，亲水成膜聚合物和药物晶体沉淀抑制剂包括聚维酮。优选地，亲水聚合物按重量计占制剂的约2％至约50％，并且药物晶体沉淀抑制剂按重量计占制剂的约0.01％至约50％，更优选按重量计约2.5％至约10％。在某些优选的实施方式中，双阶段释放在将单位剂量施加至人的皮肤上之后约0.5小时至约3小时提供活性剂的第一峰值浓度并在约3小时至约15小时提供活性剂的第二峰值浓度。在某些实施方式中，在单位剂量施加于人的皮肤上之后，双阶段释放在约0.5小时至约3小时提供第一峰值并在约3小时至约7小时提供第二峰值。在某些优选的实施方式中，单位剂量中10％的喷雾小滴具有约26μm±1.82μm的平均直径，单位剂量中约50％的喷雾小滴具有约55μm±2.39μm的平均直径，以及单位剂量中约90％的喷雾小滴具有约116μm±4.9μm的平均直径。
在某些实施方式中，活性剂包括约0.5mg至约40mg布比卡因盐酸盐。在某些优选的实施方式中，制剂中的布比卡因浓度过饱和。过饱和药物浓度可以在体内持续约1小时至约24小时的时间段，以达到增加的生物利用度。在某些优选的实施方式中，布比卡因的第一峰值浓度在单位剂量被喷雾至人受试者上之后约0.17小时至约0.67小时出现，并且布比卡因的第二峰值浓度在单位剂量被喷雾至人受试者上之后约4小时至约24小时出现。在某些实施方式中，单位剂量提供约29pg/ml至约380pg/ml布比卡因的第一峰值血浆浓度并提供约864pg/ml至约3463pg/ml布比卡因的第二峰值血浆浓度。含有布比卡因的单位剂量可以是例如12mg，并且该剂可以按照每喷12mg进行施用。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，包括将形成局部聚合物膜的组合物的单位剂量喷雾到人类患者的皮肤上，该组合物包括与亲水成膜聚合物(按重量计为约2％至约50％的量)一起分散在水醇溶剂中的治疗有效量的局部麻醉剂(例如布比卡因盐酸盐)；有效量的药物晶体沉淀抑制剂和渗透促进剂，使得单位剂量以直径为约1至约1000微米的小滴的形式被喷雾到皮肤上，并且在皮肤上凝固时提供透气、生物粘附性和微孔的膜，该膜提供布比卡因的双阶段释放。在某些实施方式中，将约1mg至约20mg布比卡因剂量作为单位剂量喷雾到皮肤上，以提供每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积，优选约20cm2的膜表面积，还包括每次施加单位剂量到皮肤上，喷雾约1次至约20次喷雾或1次至约7次喷雾。在某些优选的实施方式中，该方法还包括在施加第一单位剂量之后约6小时将形成局部聚合物膜的组合物的另外单位剂量喷雾到人类患者的皮肤上。在某些优选的实施方式中，单位剂量使用每喷递送约40μl至约350μl体积的定量泵进行喷雾。在某些实施方式中，双阶段释放提供释放的第一和第二阶段，其中，在将单位剂量施加于人的皮肤之后布比卡因释放的第一阶段在约0.5小时至约3小时达到峰值，并且布比卡因释放的第二阶段在约3小时至约15小时或约3小时至约7小时达到峰值血浆浓度。
在某些实施方式中，布比卡因局部喷雾小滴尺寸为约20μm至约31μm Dv(10)，和/或喷雾小滴尺寸为约49μm至约60μm Dv(50)，和/或局部喷雾小滴尺寸为约100μm至约140μmDv(90)。
本发明还部分涉及治疗神经性疼痛(例如红斑性肢痛症、疱疹后神经痛、纤维肌痛和/或复杂区域疼痛综合征(CRPS)等)的方法，包括将形成局部聚合物膜的组合物的单位剂量喷雾到人类患者的皮肤上，该组合物包括与亲水成膜聚合物(按重量计为约2至约50％的量)一起分散在水醇溶剂中的局部麻醉剂(例如布比卡因碱、布比卡因盐酸盐或其混合物)；有效量的药物晶体沉淀抑制剂和渗透促进剂，使得含有治疗有效量的局部麻醉剂的单位剂量以直径为约1微米至约1000微米的小滴的形式喷雾到皮肤上，并且在皮肤上凝固时提供透气、生物粘附性性和微孔的膜，，该膜提供布比卡因的双阶段释放。布比卡因剂量可以为约0.5mg至约40mg，作为单位剂量喷雾到皮肤上，以提供每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积，并且可以通过每次施加单位剂量到皮肤上喷雾1次至约20次喷雾进行给药。在某些实施方式中，可以在施加第一单位剂量之后约6小时将形成局部聚合物膜的组合物的另一单位剂量喷雾到人类患者的皮肤上。单位剂量可使用每喷递送例如约40μl至约350μl体积的计量泵进行喷雾。双阶段释放优选提供释放的第一和第二阶段，其中在单位剂量施加于人的皮肤之后布比卡因释放的第一阶段在约0.25小时至约1.5小时达到峰值，并且布比卡因释放的第二阶段在约小时4至约12小时达到峰值血浆浓度。
本发明还部分涉及治疗疼痛的方法，包括将局部喷雾药物制剂的单位剂量喷雾到人的皮肤上，所述局部喷雾药物制剂包括分散在药学上可接受的水醇溶剂中的药学上可接受的渗透促进剂、亲水聚合物的聚合物溶液、乳液或悬浮液、药物晶体沉淀抑制剂、以及有效量的适用于治疗疼痛的活性剂，单位剂量包括多个喷雾小滴，其中单位剂量中10％的喷雾小滴具有约26μm±20μm的平均直径，单位剂量中约50％的喷雾小滴具有约55μm±20μm的平均直径，单位剂量中约90％的喷雾小滴具有约116μm±40μm的平均直径，使得单位剂量局部喷雾提供每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积并且当水醇溶剂蒸发时凝固为微孔、透气及生物粘附性的膜，并提供活性剂的双阶段释放。
本发明还部分涉及治疗疼痛的方法，包括将局部喷雾药物制剂的单位剂量喷雾到人的接近受影响区域的皮肤上，该局部喷雾药物制剂包括分散在药学上可接受的水醇溶剂中的药学上可接受的渗透促进剂、亲水聚合物的聚合物溶液、乳液或悬浮液、药物晶体沉淀抑制剂、以及有效量的包括局部麻醉剂或其药学上可接受的盐的活性剂，单位剂量包括多个喷雾小滴，其中单位剂量中10％的喷雾小滴具有约26μm±20μm的平均直径，单位剂量中约50％的喷雾小滴具有约55μm±20μm的平均直径，并且单位剂量中约90％的喷雾小滴具有约116μm±40μm的平均直径，使得当水醇溶剂蒸发时单位剂量局部喷雾凝固为具有使每喷为约1cm2至约40cm2的膜表面积的微孔、透气且生物粘附性的膜，并提供活性剂的双阶段释放。
在某些实施方式中，方法还包括使用递送例如每喷约40μl至约350μl体积的计量泵以将活性剂递送至人的皮肤上。
为了本发明的目的，术语“活性剂”、“药物”和药可互换使用，并且意图涵盖本发明的局部喷雾制剂中包含的单个药物或多个药物(两个或更多)。
术语“局部麻醉剂”是指提供局部麻木和/或镇痛的任何药物或药物混合物。
如本文所用，术语“单位剂量”是指适合作为哺乳动物受试者的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性剂(例如局部麻醉剂)作为活性成分。
术语“包括”是包含性术语，解释为包含、囊括、覆盖或包括术语后面列出的要素，但不排除其他未叙述的要素。
为了本发明的目的，术语“控制释放”、“持续释放”和类似的术语用于表示活性剂递送的模式，该活性剂递送的模式在活性剂从递送载体以可确定和可控制的速率在一段时间内释放，而不是在施加或注射时立即分散时出现。本发明的控制释放或持续释放制剂优选在待治疗的局部区域中提供持续作用。例如，期望的是，这样的制剂对该部位提供例如一天的局部麻醉。因此，制剂当然可以进行调节以获得这样的期望结果。
本文关于根据本发明的组合物或包衣或包衣材料或在任何其它情况下使用的术语“调节释放”是指不是立即释放并且被认为包括控制释放、持续释放和延迟释放的释放。
“治疗有效量”是指当向动物给药以治疗疾病时足以实现该疾病的治疗的量。
如本文所用，术语疾病的“治”或“治疗”包括预防疾病在可能易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的动物中发生(预防性治疗)，抑制疾病(减慢或阻止其发展)，提供疾病的症状或副作用的缓解(包括姑息治疗)和缓解疾病(导致疾病消退)。为了本发明的目的，“疾病”包括疼痛。
如本文所用，术语“生物可蚀解的”是指通过生物环境的作用，包括活生物体的作用并且最显著地在生理pH和温度下对凝胶制剂的持续释放载体进行降解、分解或消化。
如本文所用，术语“局部活性”是指根据本发明的膜制剂，包括至少一种活性剂，该至少一种活性剂主要治疗在其上施加了该活性剂的表面。
如本文所用，术语“透皮”是指根据本发明的膜制剂，包括在被局部施加时通过皮肤吸收的至少一种活性剂。典型地，尽管不一定，药然后将分布在整个身体内，导致全身性作用，而不是仅在施加部位处具有局部活性。
为了本发明的目的，术语“活性剂”是指囊括但不限于药物。术语活性剂还指囊括制剂中存在的单个活性剂或多个(两个或更多)活性剂。
出于本发明的目的，除非另有说明，否则本文所述的所有百分比都是“w/w”。
附图说明
图1描绘了利用根据本发明的布比卡因(HCl和碱)定量剂量透皮膜喷雾治疗的个体大鼠的体内药物血浆浓度对时间曲线图。
图2描绘了利用根据本发明的布比卡因定量剂量透皮膜喷雾治疗的个体大鼠的体内药物血浆浓度对时间曲线图。
图3描绘了利用根据本发明的布比卡因定量剂量透皮膜喷雾在8mg、12mg和安慰剂的情况下治疗的个体大鼠的体内平均药物血浆浓度对时间曲线图。
图4描绘了利用根据本发明的布比卡因定量剂量透皮膜喷雾在8mg、12mg和安慰剂的情况下治疗个体大鼠的体内平均累积药物血浆浓度对时间曲线图。
图5描绘了与布比卡因和乙醇喷雾相比，含有不同浓度的PVP的根据本发明的布比卡因喷雾制剂的布比卡因局部喷雾膜的特点。
图6描述了含有不同浓度的PVP的根据本发明的布比卡因喷雾制剂的喷雾图案和膜均匀性。
具体实施方式
将参考各种特定且优选的实施方式和技术来描述本发明，然而，应该理解，可以在保持本发明的精神和范围的同时作出许多变化和修改。
聚合物膜形成制剂在施加于皮肤或任何其他身体表面上之后原位产生稳定的膜。这些组合物可以是形成具有疏水和/或亲水膜的聚合物作为基质的基本材料的液体或半固体。所形成的膜足够稳定以向皮肤提供1小时至24小时的药物释放。聚合物溶液作为液体喷雾到皮肤上并通过挥发性溶剂蒸发在原位形成几乎看不见的膜。该膜本质上是可剥离的和/或不可剥离的。优选地，该膜是微孔的、纳米多孔的或两者。该膜优选是透气的，这意味着它不会干扰皮肤出汗、呼吸和其他代谢活动。该膜优选是不油腻的且不粘的。它还优选是不可转移的并且优选是生物粘附的。
本发明在某些实施方式中涉及含有活性剂(诸如布比卡因或其药学上可接受的盐)的成膜局部喷雾的组合物。组合物在某些实施方式中包括活性剂、成膜聚合物、挥发性溶剂和渗透促进剂(例如丙二醇、油醇、油醇的聚乙二醇醚(例如油醇聚醚-2)、其组合等)。在某些实施方式中，组合物通过计量剂量装置分配。
在优选的实施方式中，本发明的聚合物膜形成喷雾制剂在被施加或喷雾到使用环境(例如人的皮肤)上时提供活性剂的调节释放。在优选的实施方式中，本发明局部施加后药物的渗透或释放的特征在于双阶段释放曲线，第一阶段包括来自以小的(例如，大约50微米)喷雾小滴尺寸促进的药物-溶剂微小滴的药物的立即释放，以及随后的第二控制释放阶段，其包括来自在溶剂系统蒸发时所形成的生物粘附膜的药物的释放。
在优选的实施方式中，一旦溶剂蒸发并且膜例如在人皮肤上凝固，聚合物膜形成局部喷雾制剂提供活性剂的调节的脉冲式释放。在这样的实施方式中，调节释放组合物能够以双峰或多峰方式释放活性成分，在双峰或多峰方式中，活性成分的第一部分立即或短时间延迟(优选小于1.5小时)之后释放以提供药物释放脉冲，并且活性成分的一个或多个附加部分分别在相应的迟延时间后释放，以提供至少一个附加的药物释放脉冲。
已经发现，由于并取决于亲水聚合物的选择和量以及水醇溶剂的使用，本发明的聚合物膜形成局部喷雾制剂在一旦在表面(例如，人的皮肤)上施加(例如喷雾)局部喷雾，就提供药物的初始释放，接着是迟延，在该迟延中在一段时间内释放较少药物。迟延时间的持续时间可以通过改变聚合物组成和/或聚合物的量和/或渗透促进剂的选择和活性剂的形式(例如碱或盐形式，和盐的选择)而改变。
在某些优选实施方式中，聚合物膜形成局部喷雾制剂提供活性剂的双阶段释放，在双阶段释放中，活性剂的第一部分立即释放或在短时间延迟之后释放，以在部位处(用于局部药物)或在血浆(用于全身性治疗/药物)中提供在局部喷雾施加于皮肤上之后约0.05小时至约5小时出现的第一峰值最大浓度，并且活性剂的第二部分在迟延时间后释放，以提供在局部喷雾施加于皮肤上之后在约3小时至约24小时或约3小时至约15小时的第二峰值最大浓度。在某些实施方式中，在部位处(用于局部药物)或血浆中(用于全身治疗/药物)的第一峰值最大浓度在局部喷雾施加到皮肤上之后约0.05小时或约0.25小时至约1.5小时出现，并且活性剂的第二部分在迟延时间之后释放，以在局部喷雾施加于皮肤上之后约4小时至约12或至约15小时提供第二峰值最大浓度。
在本发明的优选实施方式中，局部喷雾制剂提供单位剂量(例如，包括约1至约20次喷雾)，其中单位剂量中10％的喷雾小滴具有约26μm±20μm的平均直径，单位剂量中约50％的喷雾小滴具有约55μm±20μm的平均直径，以及单位剂量中约90％的喷雾小滴具有约116μm±40μm的平均直径。据信最小的喷雾小滴提供初始快速(第一)峰值浓度，并且药物甚至可以在膜凝固之前在施加部位被吸收/释放。此后，膜凝固并且存在延迟直至出现第二峰值浓度。
在某些优选的实施方式中，药物在制剂中过饱和。据信药物在制剂中药物越接近过饱和，在药物施加时，例如通过喷雾到人皮肤上时，获得更高的渗透。
在本发明的优选实施方式中，活性成分是碱或盐形式的局部麻醉剂，例如布比卡因盐酸盐，并且操作中的组合物以双峰或脉冲方式递送活性成分。
在本发明的另一优选实施方式中，活性成分是哌甲酯，并且操作中的组合物以双峰或脉冲方式递送活性成分。操作中的这种组合物产生血浆曲线，该血浆曲线基本上模仿通过例如在典型的哌甲酯治疗方案中连续施用两种IR剂量所获得的血浆曲线。
在本发明中，可以将微乳液、纳米乳液和/或固体脂质纳米颗粒悬浮和/或分散在用于药物活性成分的皮肤喷雾递送的成聚合物膜溶液中。微乳液是因其长期稳定性和易于制备而被周知的系统。它们通过表面活性剂的界面膜而稳定，通常与辅助表面活性剂如短链醇结合。微乳液通过高溶解能力、增加的热力学活性和降低角质层的扩散屏障提供了用以改善局部递送和药物的效率的几个优点。在本发明中，使用微乳液和纳米乳液系统来增加药物(例如布比卡因盐和碱)在通过机械泵喷雾给药后通过皮肤的渗透性。
含有活性剂的聚合物溶液优选作为微滴和纳米小滴喷雾(例如通过机械喷雾器)到哺乳动物(例如人类受试者或人类患者)的皮肤上。在某些优选的实施方式中，使用每喷递送约40μl至约350μl体积的计量泵将单位剂量的活性剂喷雾。一旦溶剂蒸发，该膜凝固成不连续的、高度纳米或微孔膜。每个微滴和纳米小滴可以被视为充当单独的药物递送系统。
聚合物膜形成喷雾制剂可与盐或碱形式的任何药物活性成分一起使用，或以两种或更多种活性成分的组合使用，活性成分在与聚合物和其他赋形剂混合时稳定，以便有效局部药物递送。
本发明是局部喷雾制剂的多剂量和或单位剂量，该制剂包括活性剂的液体小滴和药学上可接受的溶剂载体。小滴优选在直径上具有约1微米至约1000微米的尺寸分布，并且在某些优选的实施方式中在直径上具有约5微米至约500微米的尺寸分布。在某些优选的实施方式中，膜不是作为连续片凝固(干燥)在被施加的表面(例如人的皮肤)上，而是凝固为透气的微孔(和纳米多孔)膜。当药物从膜渗入皮肤时，药物在施加部位缓慢地被吸收。假设局部喷雾的每个微滴/纳米滴在皮肤上充当单独的药物递送系统。
在某些实施方式中，本发明涉及局部喷雾药物制剂的单位剂量，包括分散于药学上可接受的水醇溶剂中的药学上可接受的渗透促进剂、亲水聚合物的聚合物溶液、乳液或悬浮液、药物晶体沉淀抑制剂以及活性剂，单位剂量包括多个喷雾小滴，其中，单位剂量中10％的喷雾小滴具有约26μm±20μm的平均直径，单位剂量中约50％的喷雾小滴具有约55μm±20μm的平均直径，以及单位剂量中的约90％的喷雾小滴具有约116μm±40μm的平均直径，局部喷雾的单位剂量提供每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积，并且当水醇溶剂蒸发时凝固为微孔、透气和生物粘附膜，并提供活性剂的双阶段释放。在某些优选的实施方式中，单位剂量中10％的喷雾小滴具有约26μm±1.82μm的平均直径，单位剂量中约50％的喷雾小滴具有约55μm±2.39μm的平均直径，以及单位剂量中约90％的喷雾小滴具有约116μm±4.9μm的平均直径。在某些实施方式中，在将单位剂量喷雾到人类受试者上之后约0.17小时到约0.67小时第一峰值浓度出现，并且在单位剂量喷雾到人类受试者之后约4小时到约24小时第二峰值浓度出现。优选地，在单位剂量喷雾到人类受试者上后约9小时至约24小时第二峰值浓度出现。在药物是布比卡因盐酸盐的某些优选实施方式中，在单位剂量喷雾至人类受试者上之后约0.17小时至约0.67小时第一峰值浓度出现，并且在单位剂量喷雾至人类受试者上之后约4小时至约24小时第二峰值浓度出现。优选地，在单位剂量喷雾至人类受试者上之后约9至约24小时第二峰值浓度出现。在某些优选实施方式中，布比卡因盐酸盐以约0.5mg至约40mg，更优选约0.5至约20mg量存在于单位剂量中。最优选地，布比卡因盐酸盐在制剂中的过饱和溶液中存在。已经发现，例如当单位剂量中布比卡因的量为至少每喷约12mg时出现这种情况。
在某些优选的实施方式中，单位剂量提供约29pg/ml至约380pg/ml的布比卡因的第一峰值浓度和约864pg/ml至约3463pg/ml的布比卡因的第二峰值血浆浓度。
在某些优选的实施方式中，本发明的成膜局部喷雾制剂包括在水醇溶剂中约1％至约50％的亲水成膜聚合物、约0.05％至约35％的活性剂、约0.05％至约约50％的渗透促进剂和约0.01％至约30％的任选的附加的药学上可接受的赋形剂(如本文所述)。在某些优选的实施方式中，成膜局部喷雾制剂包括按重量计约2％至约10％的亲水成膜聚合物。在某些最优选的实施方式中，成膜局部喷雾制剂包括按重量计约2.5％至约7.5％的亲水成膜聚合物。在某些优选的实施方式中，成膜局部喷雾制剂包括按重量计约1％至约15％的渗透促进剂。在某些优选的实施方式中，成膜局部喷雾制剂包括按重量计约2％至约12％的渗透促进剂，以及在某些实施方式中，最优选约2.5％至约10％的渗透促进剂。
在某些实施方式中，成膜局部喷雾制剂还包括约1％至约35％的疏水性聚合物。
在某些优选的实施方式中，本发明的成膜局部喷雾制剂由在药学上可接受的溶剂中约2.5％至约20％的亲水成膜聚合物、约0.75％至约20％的活性剂、约2.5％至约20％的渗透促进剂，以及约0.05％至约20％的任选的附加的药学上可接受的赋形剂(如本文所述)组成。
在优选的实施方式中，溶剂浓度为按重量计约20％至约99％。在某些优选实施方式中，溶剂是如本文所述的水醇溶剂。
待由成膜局部喷雾制剂覆盖的表面积将根据待治疗区域和活性剂以及预期效果(例如局部相对全身)而变化。通常，膜面积优选为每喷约1cm2至约50cm2，并且在某些实施方式中，更优选为每喷约1cm2至约20cm2。通常，每次施加的喷雾数量可以在1至约7之间或1至约20次喷雾之间变化。局部喷雾制剂(例如通过泵喷雾)的每喷中的小滴尺寸分布将提供包括在(优选)水醇溶剂中的活性剂、亲水聚合物和渗透促进剂的微滴和纳米小滴。该制剂可以是溶液、悬浮液、凝胶或乳液形式。
在某些优选实施例中，该膜是透明的。然而，在其他实施方式中，局部喷雾溶液由于成分本身或通过添加可以施加至皮肤和/或被全身性吸收的药学上可接受的着色剂而着色。
在某些实施方式中，该制剂可以以本领域技术人员已知的任何药学上可接受的方式进行灭菌。
成膜聚合物
优选的成膜聚合物包括有效量的亲水聚合物以提供如本文所述的所需活性剂的释放。亲水聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(也称为PVP、聚维酮或共聚维酮)或其衍生物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、水溶性树胶、水溶性纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等)、葡聚糖、透明质酸、环糊精、多糖聚合物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及任何上述物质的组合。在某些实施方式中，成膜聚合物仅由亲水聚合物组成。
在优选的实施方式中，成膜聚合物占局部喷雾制剂的约1％至约50％，并且更优选地为局部喷雾制剂的约2.5％至约20％。
在某些优选的实施方式中，成膜聚合物是聚维酮。
在某些实施方式中，部分或全部亲水成膜聚合物包括以下项或由以下项组成：水胶体但不限于合成树胶或天然树胶诸如植物渗出物(阿拉伯树胶、达瓦树胶(ghatti)、刺梧桐树胶和黄蓍胶)；植物种子胶(瓜尔豆、刺槐豆和阿拉伯胶)；海藻提取物(琼脂、海藻酸、藻酸盐和角叉菜胶)；谷物胶(淀粉和改性淀粉)；发酵或微生物胶(葡聚糖和黄原胶)；生物合成树胶；明胶；果胶；酪蛋白；韦兰胶；结冷胶；鼠李糖胶；合成胶(聚乙烯吡咯烷酮、低甲氧基果胶、藻酸丙二醇酯、羧甲基刺槐豆胶和羧甲基瓜尔胶)；普鲁兰多糖；本领域技术人员已知的其他水溶胀性或水胶体胶等。无论水合状态如何，都使用术语水胶体胶。水胶体胶可以提供合适的粘度以提供可与本文所述的本发明的各种实施方式结合使用的可流动制剂。用于本发明制剂中的水胶体胶还可以包括胶的组合。
在某些优选的实施方式中，制剂还包括防止或基本上防止制剂中包含的药物沉淀的约1％至约50％的药物晶体沉淀抑制剂。在某些优选的实施方式中，制剂包括约2％至约20％的药物晶体沉淀抑制剂，并且在某些实施方式中，更优选为约2.5至约10％的药物晶体沉淀抑制剂。药物晶体沉淀抑制剂的量可以基于针对药物晶体在溶剂蒸发之后的存在和膜均匀性而对膜的视觉检查。在某些实施方式中并且对于某些药物，似乎存在最小阈值(例如2.5％)，其中尽管药物沉淀，但是在膜中有掺入足够的允许渗透治疗有效剂量的药物。制剂中所掺入的药物的选择可以影响优选包含在制剂中的药物晶体沉淀抑制剂的最小阈值。在某些优选的实施方式中，药物晶体沉淀抑制剂选自纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和乙烯基聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(也称为PVP、聚维酮或共聚维酮)或其衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVPVA)或任何前述物质的混合物。在某些优选的实施方式中，亲水聚合物和药物晶体沉淀抑制剂由相同的药剂例如PVP组成。
在某些实施方式中，最高达约35％的成膜聚合物可以由疏水性聚合物组成。合适的疏水聚合物包括丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、聚氨酯-14和AMP-丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)1:2:1，聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)2:1，聚(丙烯酸乙酯、(2-三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)1:0.2:2氯化物、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:2、聚异丁烯、硅胶、二氧化硅、微晶纤维素、羧基纤维素钠等。
在某些优选的实施方式中，其中，疏水性聚合物包括丙烯酸类聚合物或共聚物、甲基丙烯酸类聚合物和共聚物，包括甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些实施方式中，丙烯酸类聚合物由一种或多种甲基丙烯酸氨共聚物组成。甲基丙烯酸氨共聚物在本领域中是公知的，并且在NF XVII中被描述为具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。优选的成膜剂包括甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的非离子共聚物(Plastoid)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性甲基丙烯酸酯(Eudragit)的共聚物、B型甲基丙烯酸氨共聚物(Eudragit)、A型甲基丙烯酸氨共聚物(Eudragit)、A型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)、B型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )等。
疏水性或疏水性聚合物可以选自纤维素和纤维素衍生物(诸如先前提及的纤维素醚和酯)、淀粉或改性淀粉以及本领域技术人员已知的其它药学上可接受的疏水性材料。优选的疏水性纤维素材料的实例是乙基纤维素。其它有用的纤维素衍生物(包括但不限于羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、羧乙烯基聚合物、聚-1,4-葡聚糖，例如淀粉糖原、直链淀粉、支链淀粉、羧乙烯基聚合物，其组合或混合物等。聚-1,4-葡聚糖的有用的水溶性衍生物包括水解的支链淀粉、水解的支链淀粉的羟烷基衍生物诸如羟乙基淀粉(HES)、羟乙基直链淀粉、二醛淀粉等。合适的亲水聚合物包括但不限于聚(丙烯酸)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚环氧乙烷。
在某些实施方式中，成膜聚合物可以在使用中提供触变行为。例如，成膜聚合物可以是基于羧甲基纤维素的触变凝胶的酰胺衍生物，并且形成同质的三维支架，该三维支架维持(线性)多糖的触变性质。通过酯官能团将长烷基链化学共价结合到多糖主链上制备的海藻酸钠的两亲衍生物在水溶液中形成强水凝胶，具有剪切稀化和触变行为。这种水凝胶用于药物活性成分的载体或胶囊化。在这样的实施方式中，通过将成膜聚合物和触变剂加入到溶剂中并搅拌溶液以确保聚合物的完全水合和/或溶解来制备触变凝胶喷雾。使用的溶剂是用于制备的水、水醇和乙醇(95％)。获得悬浮的水合聚合物凝胶药物后，加入挥发性溶剂、渗透促进剂和其他任选的赋形剂。加入所有赋形剂后，搅拌溶液以确保药物和赋形剂在使用前完全溶解。将制剂储存在用盖或喷雾泵密封的玻璃小瓶中。
本发明的成膜局部喷雾制剂的初始渗透速率随着聚合物浓度的降低而增加。然而，为了获得更好的膜性质，在某些实施方式中约5％或更大的聚合物浓度是优选的。
溶剂
用于聚合物膜形成局部喷雾制剂的优选溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、二氯甲烷、亚甲基二甲醚、水、单独的水醇系统和或两种或更多种溶剂的组合。局部喷雾制剂中的溶剂浓度可以在制剂的约20％至约99％之间变化。优选地，该溶剂是水醇溶剂。
渗透促进剂
在某些优选实施方式中，聚合物膜形成局部喷雾制剂还包括允许足够剂量的药物渗透通过皮肤的有效量的一种或多种渗透促进剂。优选的渗透促进剂包括肉豆蔻酸异丙酯、油酸、癸酸、月桂酸、月桂酸、药学上可接受的二醇衍生物(例如丙二醇、二甘醇单乙醚)、油酸甲酯、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、抑肽酶、氮酮、环糊精、硫酸葡聚糖、薄荷醇、聚山梨酯80、亚砜和各种烷基糖苷、脲、乙醇、辛醇、油醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、异硬脂酸、油醇聚醚-2、聚乙二醇、聚氧乙烯十六十八烷基醚、聚氧乙烯油醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、苯甲醇、任何前述物质的混合物等。在某些优选的实施方式中，渗透促进剂选自肉豆蔻酸异丙酯，油醇聚醚-2、油酸、2-吡咯烷酮、异硬脂酸、油醇、聚山梨酯80、聚乙二醇600以及任何前述物质的混合物。
在渗透促进剂是聚乙二醇的实施方式中，预期所有等级的聚乙二醇用于制备局部麻醉剂原料。具有多不同分子量的不同等级的聚乙二醇是可用的。例如，聚乙二醇可用作PEG 200；PEG 300；PEG 400；PEG 540(混合)；PEG 600；PEG 900；PEG 1000；PEG 1450；PEG1540；PEG 2000；PEG 3000；PEG 3350；PEG 4000；PEG 4600和PEG 8000。在某些实施方式中，聚乙二醇优选为PEG 300。
在某些实施方式中，碱可以是聚山梨酯。聚山梨酯是脱水山梨糖醇酯的非离子表面活性剂。可用于本发明的聚山梨酯包括但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(吐温80)及其任何组合或混合物。在某些优选的实施方式中，聚山梨醇酯80可以用作药学上可接受的渗透促进剂。
认识到渗透促进剂也可以充当增塑剂。就此而言，聚合物膜形成局部喷雾制剂可以还包含一种或多种增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸酯、二甲基异山梨醇酯、蓖麻油以及前述任何物质的组合。
在较薄的膜厚度的情况下，渗透促进剂浓度对于穿过膜或皮肤的活性物的初始渗透速率变得更加显著。较薄的膜厚度可替代地表示在喷雾施加后在人的皮肤上的较大表面积上铺展的膜。
任选赋形剂
除了活性剂(例如局部麻醉剂)之外，聚合物膜形成局部喷雾制剂还可以包括生理上可接受的组分，诸如氯化钠和常规用于达到与典型体液的等渗的类似物质、pH缓冲液，以建立生理上相容的pH范围，并增强存在的麻醉剂、血管收缩剂诸如肾上腺素、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂等的溶解度。
在某些其他实施方式中，附加的表面活性剂(辅助表面活性剂)和/或缓冲剂可以优选地与本文之前描述的一种或多种药学上可接受的载体组合，使得表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在最佳pH，以便稳定。表面活性剂和/或缓冲剂还可以防止与在皮肤上施用活性剂(例如局部麻醉剂)相关联的初始刺痛或烧灼不适。
在某些其他实施方式中，附加的抗氧化剂和/或稳定剂可以优选与本文之前描述的一种或多种药学上可接受的载体组合，使得抗氧化剂和/或稳定剂将药物产品维持在最佳杂质水平，以便稳定。该抗氧化剂和/或稳定剂还防止了在制造过程中活性剂的初始降解。抗氧化剂可以选自例如抗坏血酸、EDTA、三乙醇胺、生育酚、丙酸钠、亚硫酸钠和任何前述物质的混合物。
本发明的制剂可以含有用以防止微生物生长的防腐剂。用于本发明的合适防腐剂包括但不限于苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、酚类、氯化酚类化合物、醇、季铵化合物、汞制剂、前述物质的混合物等。
组合物可以还包括一种或多种选自由增溶剂、增塑剂和水溶性添加剂组成的组的附加组分。
优选的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、二甲基异山梨醇酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、蓖麻油、丙二醇和聚乙二醇、或上述任意两种或更多种的组合。
制剂的粘度
在大多数应用中，本发明系统的最佳粘度在37℃下范围为约10厘泊至约2,000,000厘泊、优选约0.3厘泊至1000厘泊、更优选约0.5厘泊至约100厘泊。虽然本发明的益处在宽范围的升高的粘度下实现的，但对于不同的应用，最佳粘度将是不同的。任何给定制剂或用途的所需粘度可以例如根据医生的偏好、应用方式和所用施用器的类型、所需制剂的量、制剂应用的区域，和类似考虑而变化。
活性剂
透过膜的药物量与制剂中活性物质(药物)的浓度直接成比例，其中制剂中药物浓度越大导致累积药物渗透越大。
在本发明的某些优选实施方式中，活性剂包括局部麻醉剂。在本发明的凝胶制剂中有用的局部麻醉剂的实例包括酰胺型局部麻醉剂，诸如甲哌卡因(mepivacaine)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、依替卡因(etidocaine)和丙胺卡因(prilocaine)；酯型局部麻醉剂，诸如普鲁卡因(procaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)和丁卡因(tetracaine)；和抗组织胺类麻醉剂，诸如苯那君(procaine)。这些麻醉剂可以单独存在于麻醉药物组合中，或者以其两种或更多种的混合物存在。因此，有用的局部麻醉剂的实例是利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、二丁卡因(dibucaine)、丁卡因(tetracaine)、依替卡因(etidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、苯佐卡因(benzocaine)、氨布卡因(ambucaine)、阿米卡因(amylocaine)、氨苯丁酯(butamben)、2-氯普鲁卡因(2-chloroprocaine)、环美卡因(cyclomethycaine)、氨基苯甲酸乙酯、尤普罗辛(euprocin)、左沙屈尔(levoxadrol)、奥索卡因(orthocaine)、哌罗卡因(piperocaine)和对乙氧卡因(parethoxycaine)。在某些优选实施方式中，局部麻醉剂是布比卡因、罗哌卡因、二丁卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、丁卡因、利多卡因和赛罗卡因(xylocaine)或其混合物。在某些优选的实施方式中，局部麻醉剂是利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、依替卡因(editocaine)或上述任何物质的组合。短语“局部麻醉剂”也可以包括类别与局部麻醉性质传统上相关联的类别不同的药物，诸如吗啡、芬太尼，以及例如可以提供局部阻断伤害性通路(传入和/或传出)的药物。在本发明的凝胶制剂中可用作局部麻醉剂的其它化合物包括抗组胺类麻醉剂，例如苯那君。苯酚也可以用作局部麻醉剂。本领域技术人员将认识到已被认为具有局部麻醉性质的其它药剂，诸如美国专利No.4,302,465(Aberg等人)中描述的取代的哌啶类和吡咯烷类以及美国专利No.6,413,987(Aberg等人)中描述的氨基茚满哌啶化合物，这两篇专利通过引用并入本文。为了本发明的目的，术语局部麻醉剂也被认为囊括局部麻醉剂碱或其药学上可接受的盐、多晶型物、络合物或其前药。药物和局部麻醉剂的许多其他实例对于本领域技术人员而言将是明显的，并且被认为被囊括在本公开和所附权利要求中。
局部麻醉剂可以是盐的形式，例如盐酸盐、溴化物、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐。在某些实施方式中，局部麻醉试剂为游离碱的形式。局部麻醉剂可以为盐的形式，例如盐酸盐、溴化物、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐或硫酸盐、或者为游离碱的形式。许多局部麻醉剂通常以其酸加成盐的形式使用，因为这提供了在含水注射介质中的溶解度。在本发明的某些实施方式中，期望使用游离碱形式的局部麻醉剂，或者仅使用所存在的局部麻醉剂的酸加成盐的少部分(如果需要的话，加入少量的酸加成盐可以提供增强的释放)。游离碱通常提供较慢的初始释放并避免在注射部位提早“倾倒”局部麻醉剂。优选的局部麻醉试剂包括例如布比卡因，罗哌卡因或利多卡因。对于布比卡因，游离碱提供较慢的初始释放，并避免在给药部位提早“倾倒”局部麻醉剂。而且，已经发现制剂提供与布比卡因盐(即布比卡因盐酸盐)而不是与碱形式成比例的剂量。其他局部麻醉剂的作用可能不同。
在某些优选的实施方式中，单位剂量中含有的局部麻醉剂的剂量为约0.01mg至约50mg布比卡因。在其他优选的实施方式中，剂量为约0.1mg至约20mg布比卡因，优选约1mg至约10mg或约20mg布比卡因。
在其他实施方式中，活性剂是麻醉剂，诸如巴比妥类(barbiturate)(例如，异戊巴比妥(amobarbital)、美索比妥(methohexital)、硫美妥(thiamylal)、戊硫代巴比妥(thiopental))、苯并二氮卓类(例如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam))或依托咪酯(etomidate)、氯胺酮(ketamine)或丙泊酚(propofol)。
在本发明的某些实施方式中，当被施加或喷雾到使用环境(例如人的皮肤)上时，成膜局部喷雾制剂提供全身作用。有助于组合脉冲血浆曲线的优点的任何活性成分(药物)可用于本发明的实践中，包括但不限于其药理学和/或治疗效果受益于具有在血浆浓度峰值之间的洗脱期(wash-out period)的活性剂，诸如那些易受患者耐受性的发展的影响的活性成分。活性成分(药物)的实例包括但不限于肽或蛋白质、激素、镇痛剂、抗偏头痛剂、抗凝血剂、麻醉剂拮抗剂、螯合剂、抗心绞痛剂、化疗剂、镇静剂、抗肿瘤药、前列腺素类和抗利尿剂、作用于中枢神经系统的药物化合物，诸如脑(中枢神经系统)兴奋剂，例如哌甲酯(methylphenidate)；疼痛管理活性成分；生物碱，诸如阿片类，例如吗啡；心血管药物，诸如硝酸盐；和用于治疗风湿病症的药剂。还应该理解，本发明可用于递送许多药物，包括但不限于肽、蛋白质或激素，诸如胰岛素、降钙素(calcitonin)、生长因子(生长调节素类(somatomedins))、促黄体激素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone)(LHRH)、组织纤溶酶原激活剂(TPA)、生长激素释放激素(GHRH)、催产素(oxytocin)、降钙素基因调节蛋白(calcitonin gene regulating protein)、雌二醇(estradiol)、生长激素类(growth hormones)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、因子VIII(factor VIII)、白细胞介素，诸如白细胞介素-2及其类似物；镇痛药诸如芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、布托啡诺(butorphanol)、丁丙诺啡(buprenorphine)、左啡诺(levorphanol)、吗啡(morphine)、氢吗啡酮(hydromorphone)、氢可酮(hydrocodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、美沙酮(methadone)、利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、帕弗林(paverin)及其类似物；抗偏头痛剂，诸如舒马普坦(sumatriptan)、麦角生物碱及其类似物；抗凝血剂，诸如肝素、水蛭素及其类似物；止吐剂，诸如东莨菪碱(scopolamine)、昂丹司琼(ondansetron)、多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)及其类似物；心血管剂、抗高血压剂和血管舒张剂，诸如地尔硫卓(diltiazem)、可乐定(clonidine)、硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)、异山梨醇-5-单硝酸酯、有机硝酸酯、用于治疗心脏疾患的剂及其类似物；镇静药如苯并二氮卓类(benzodiazepines)、吩噻嗪类(phenothiozines)及其类似物；螯合剂诸如去铁胺(deferoxamine)及其类似物；抗利尿剂，诸如去氨加压素(desmopressin)、加压素(vasopressin)及其类似物；抗心绞痛剂，诸如硝酸甘油及其类似物；抗肿瘤剂，诸如氟尿嘧啶(fluorouracil)、博来霉素(bleomycin)及其类似物；前列腺素类及其类似物；和化疗剂，诸如长春新碱(vincristine)及其类似物。
在某些优选的实施方式中，活性剂可以是阿片样物质镇痛剂，包括但不限于丁丙诺啡(buprenorphine)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、可待因(codeine)、羟吗啡酮(oxymorphone)、芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanyl)、曲马多(tramadol)和氢可酮(hydrocodone)。
在其他优选的实施方式中，活性剂可以是非阿片样物质镇痛剂，包括但不限于非甾体抗炎剂，诸如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)等。
活性剂也可以是抗菌剂，包括但不限于莫匹罗星(mupirocin)、杆菌肽(bacitracin)、新霉素(neomycin)、青霉素类(penicillins)、头孢菌素类(cephalosporins)、万古霉素(vancomycin)、杆菌肽(bacitracin)、头孢菌素类(cephalosporins)、多粘菌素类(polymxyins)、阿米卡星(amikacin)、多西环素(doxycycline)、制霉菌素(nystatin)、两性霉素-B(amphotericin-B)、四环素类(tetracyclines)、氯霉素(chloramphenicol)、红霉素(erythromycin)、米诺环素(minocycline)、庆大霉素(gentamicin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、庆大霉素(gentamicin)、妥布霉素(tobramycin)、克林霉素(clindamycin)、利福平(rifampin)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、克林霉素(clindamycin)、多西环素(doxycycline)、任一前述物质的混合物等。
活性剂还可以是抗病毒剂，包括但不限于阿糖腺苷(vidarabine)、阿昔洛韦(acyclovir)、利巴韦林(ribavirin)、盐酸金刚烷胺(amantadine hydrochloride)、干扰素(interferons)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、任何前述物质的混合物等。
活性剂还可以是抗真菌剂，包括但不限于布康唑(butoconazole)、四氟醚唑(tetraconazole)、制霉菌素(nystatin)、咪康唑(miconazole)、托萘酯(tolnaftate)、十一酸(undecyclic acid)及其盐、以及前述物质的混合物等。
活性剂可替代地可以是抗寄生虫剂，包括但不限于奎纳克林(quinacrine)、氯喹(chloroquine)、奎宁(quinine)、前述物质的混合物等。
活性剂也可以是甾体抗炎剂，包括但不限于氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、去氧松龙(desoximetasone)、氟替卡松(fluticasone)，前述的混合物等。
活性剂还可以是抗组胺剂(H2拮抗剂)，包括但不限于苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheneramine)、氯环嗪(chlorcyclizine)、异丙嗪(promethazine)、西咪替丁(cimetidine)、特非那定(terfenadine)、前述物质的混合物等。
可掺入本发明的制剂中的其它优选药物活性剂(药物)包括肾上腺素(epinephrine)、可乐定(clonidine)、哌甲酯(methylphenidate)、尼古丁、硝酸甘油、奥昔布宁(oxybutynin)、罗替戈汀(rotigotine)、司来吉兰(selegiline)、东莨菪碱(scopolamine)、环吡酮(ciclopirox)、米索前列醇(misoprostol)、莨菪碱(hyoscyamine)、阿托品(atropine)、磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)、对氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、克霉唑(clotrimazole)、特比萘芬(terbinafine)、酮康唑(ketoconazole)、阿昔洛韦(acyclovir)、米诺地尔(minoxidil)、维甲酸(tretinoin)、壬二酸(azelaic acid)、过氧化苯甲酰、辣椒素(capsaicin)、氯倍他索(clobetasol)、地奈德(desonide)、咪康唑(miconazole)、他克莫司(tacrolimus)、水杨酸、特布他林(terbenafine)、氯倍他索(clobetasol)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、曲安西龙(triamcinolone)、唑吡坦(zolpidem)、卡巴拉汀(rivastigmine)、吡罗昔康(piroxicam)、阿米替林(amytriptylene)、美洛昔康(meloxicam)、达方吡啶(dalfampridine)、螺-羟吲哚化合物(spiro-oxindolecompounds)、加巴喷丁(gabapentin)、氯胺酮(ketamine)、二十二烷醇、吡非尼酮(pirfenidone)、异维甲酸(isotretinoin)和木瓜酶。活性剂(药物)可以是碱形式，或者可以是活性剂的药学上可接受的盐、络合物或衍生物。
本发明的制剂也可以包括两种或更多种上述成分(药物)或其药学上可接受的盐、络合物或衍生物。
在某些优选的实施方式中，活性剂(药物)是类固醇，诸如雌激素、雌二醇、炔诺酮、左炔诺孕酮、炔雌醇、炔诺孕酮、睾酮及其混合物。
在某些优选的实施方式中，活性剂(药物)是用于治疗神经性疼痛的治疗有效量的局部麻醉剂(例如布比卡因)和氯胺酮和或阿米替林的组合。在某些实施方式中，活性剂包括布比卡因盐酸盐和选自由氯胺酮、阿米替林及其组合组成的组的第二活性剂的组合。
该组合物包含优选最高达约30％的至少一种药(药物)，更优选最高达约10％的至少一种药物，最优选最高达约5％的至少一种药物。
该组合物优选为适合通过从气溶胶或泵喷雾容器喷雾施加的形式。
治疗疼痛
神经性疼痛是继发于神经损伤的持续疼痛病症。两种最常见类型的周围神经性疼痛是疱疹后神经痛(PHN)和疼痛性外周糖尿病性神经病(PDN)。PHN是带状疱疹或带状匐行疹(shingle)的严重并发症，在一些患者中继发于水痘-带状疱疹病毒再活化，该水痘-带状疱疹病毒常存在于儿童时期的原发性感染(水痘)后个体的背根神经节中。在带状疱疹感染急性期经历的主要症状是疼痛和皮疹。皮疹愈合后出现并持续三个月以上的疼痛称为PHN。在带状疱疹患者中PHN的发病率约为10％-34％，其中老年患者(>60岁)发病率更高，其中50％可能发展为PHN。
目前，还没有治疗方法可以逆转“神经性神经损伤”。因此，治疗是严格姑息治疗的，目标是提供症状疼痛缓解，治疗目标是将疼痛降至可耐受的水平。目前用于治疗PHN症状缓解的药理学治疗包括抗抑郁药、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、抗癫痫药、阿片样物质、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和局部麻醉剂，诸如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因。利多卡因5％贴剂是FDA批准用于PHN症状缓解的局部药剂。主要的作用机制是通过利多卡因抑制已发生病理性自发活动的受损外周神经中的电压门控Na+通道，其被认为与伤害诱导的Na+通道表达增加相关联。
利多卡因(赛罗卡因(xylocaine))于1948年被你引入作为局部麻醉剂。局部麻醉剂通过阻断神经冲动的产生和传导起作用。他们的主要作用部位是细胞膜。它们通过减少或防止通常由膜的轻微去极化产生的可兴奋膜对Na+的渗透性大的瞬时增加来阻断传导。局部麻醉剂的该作用是由于它们与电压门控Na+通道的直接相互作用。随着麻醉作用逐渐在神经中发展，电兴奋性阈值逐渐增加，动作电位上升率下降，脉冲传导减慢，并且传导安全系数下降；这些因素降低了动作电位传播的可能性，并且神经传导失败。布比卡因是利多卡因的一种更长效的变体，是一种优选的局部镇痛药。
由给定浓度的局部麻醉剂产生的阻断程度取决于神经如何被刺激以及取决于其静息膜电位。因此，静息神经不如被反复刺激的神经对局部麻醉剂那样敏感；更高的刺激频率和更多的阳性膜电位导致更大程度的麻醉阻断。局部麻醉剂的这些频率和电压依赖性效应发生，是因为只有当Na+通道处于打开状态时局部麻醉剂分子以其带电荷形式进入孔内的其结合位点，并且因为局部麻醉剂分子更紧密地结合并稳定Na+通道的失活状态。局部麻醉剂根据它们的pKa、脂质溶解度和分子尺寸，而不同程度地展现这些性质。
利多德姆(Lidoderm)贴剂使用起来很麻烦。它以10cm×14cm的贴剂供应。指示患者在最疼痛的区域一次施加三个贴剂，最长达12小时。根据包装说明书，贴剂施加部位可能出现红斑、水肿、瘀伤、丘疹、囊泡、变色、脱色素、烧灼感、瘙痒和异常感觉，在贴剂去除之后逆转。当疼痛出现在上身和躯干区域之外，特别是在面部区域(肌筋膜疼痛)时，该贴剂对患者更不友好的。可以预料，本发明是易于使用专有皮肤喷雾制剂，以克服贴剂施加的许多缺点，同时仍能在PHN患者中提供疼痛缓解。局部喷雾制剂将提供施加方便。
因此，在某些优选的实施方式中，本发明的局部喷雾制剂用于治疗一般疼痛、神经性疼痛神经性疼痛(例如红斑性肢痛、疱疹后神经痛(PHN)、纤维肌痛和/或复合区域疼痛综合征(CRPS))等)、术后疼痛、运动疼痛、骨质疏松症疼痛、美容手术引起的疼痛、牙痛、伤口疼痛和烧伤疼痛。
在某些优选的实施方式中，本发明的局部喷雾制剂用于减轻在治疗或改善任何一种或多种下列导致神经性疼痛或具有神经性疼痛组分的疾病的症状期间的疼痛：腹壁缺陷、腹型偏头痛、软骨发生、IV型软骨发生、III型软骨发生、软骨发育不全、迟发性软骨发育不全、软骨营养不良、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、急性间歇性卟啉症、急性卟啉病、急性肩部神经炎、急性毒性表皮松解症、痛性肥胖病(Adiposa Dolorosa)、肾上腺肿瘤、肾上腺髓质神经病、成人皮肌炎、肌萎缩侧索硬化症、肌萎缩侧索硬化症-多聚葡萄糖体(Amyotrophic Lateral Sclerosis-Polyglucosan Bodies)、AN、AN1、AN2、肛门直肠畸形、肛门狭窄、蛛网膜炎(Arachnitis)、蛛网膜炎骨化性(Arachnoiditis Ossificans)、蛛网膜炎(Arachnoiditis)、动脉炎巨细胞(Arteritis Giant Cell)、关节炎、莱特尔氏综合征(Arthritis Urethritica)、上行性麻痹、星形细胞瘤I级(良性)、星形细胞瘤II级(良性)、徐动型脑性麻痹(Athetoid Cerebral Palsy)、巴雷特食管(Barrett Esophagus)、巴雷特溃疡(Barrett Esophagus)、中枢神经系统良性肿瘤、骨肿瘤-表皮样囊肿-息肉病、臂神经炎、臂神经炎综合征、臂丛神经炎、臂丛神经病、头臂部缺血、脑肿瘤、良性脑肿瘤、恶性脑肿瘤、脆性骨疾病、遗传性大疱性病(Bullosa Hereditaria)、大疱性CIE、大疱性先天性鱼鳞状红斑、大疱性鱼鳞病、大疱性类天疱疮、伯基特淋巴瘤、非洲伯基特淋巴瘤、非非洲伯基特淋巴瘤、跟骨外翻、跟骨外翻(Calcaneovalgus)、海绵状淋巴管瘤、海绵状畸形、中央型神经纤维瘤病、颈椎管狭窄、颈椎融合、夏科氏病(Charcot's Disease)、夏科-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、夏科-马利-杜斯氏疾病、变异性夏科-马利-杜斯氏疾病(Charcot-Marie-Tooth Disease Variant)、夏科-马利-杜斯氏-雷-罗疾病(Charcot-Marie-Tooth-Roussy-Levy Disease)、儿童皮肌炎、斑点状软骨发育不良症(Chondrodysplasia Punctata)、先天钙化性软骨发育不良症、胎儿软骨营养不良、软骨营养不良性肌强直、软骨营养不良、马蹄足软骨营养不良、骺软骨营养不良(Chondrodystrophy Epiphyseal)、软骨营养不良增生性形式、软骨外胚层发育异常、软骨发育不全、软骨营养障碍(Chondrohystrophia)、软骨骨营养障碍症(Chondroosteodystrophy)、慢性粘连性蛛网膜炎、慢性特发性多发性神经炎(CIP)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、瘢痕性天疱疮、复杂性区域性疼痛综合征、先天性颈椎骨性结合、先天性髓鞘形成不良神经病、先天性髓鞘形成不全神经病、先天性髓鞘形成减少神经病、先天性髓鞘形成减少、先天性髓鞘形成减少(洋葱球)多发性神经病(Congenital Hypomyelination(Onion Bulb)Polyneuropathy)、先天性鱼鳞状红斑、先天性颈脊髓栓系综合征(Congenital Tethered Cervical Spinal CordSyndrome)、颅内动脉炎、克罗恩氏病、皮肤卟啉病、退行性腰椎管狭窄症、脱髓鞘疾病、糖尿病胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病、糖尿病艾迪生氏病粘液瘤(Diabetes Mellitus Addison's Disease Myxedema)、盘状狼疮、盘状红斑狼疮、弥漫性红斑狼疮、弥散性神经性皮炎、弥漫性硬化、脊柱后侧凸EDS、EDS脊柱后侧凸、Mitis型EDS、眼-脊柱侧凸EDS、不良性弹力纤维病(Elastosis Dystrophica)综合征、脑面血管瘤病、脑三叉神经血管瘤病(Encephalotrigeminal Angiomatosis)、伴多发性海绵状血管瘤的内生软骨瘤病、地方性多发性神经炎、子宫内膜异位症、嗜酸性细胞性筋膜炎、大疱性表皮松解症、获得性大疱性表皮松解症、遗传性大疱性表皮松解症、侧膜片大疱性表皮松解症、迟钝性大疱性表皮松解症、表皮松解性角质化症、表皮松解性角化过度(大疱性CIE)、家族性腰椎管狭窄、早发性家族性淋巴水肿、纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎、纤维肌炎、纤维组织炎、多关节纤维性强直、纤维性发育不良、脆性X综合征、全身纤维瘤病、格林-巴利综合征、软骨营养不良性血管瘤病(Hemangiomatosis Chondrodystrophica)、I型遗传性感觉和自主神经病、II型遗传性感觉和自主神经病、III型遗传性感觉和自主神经病、遗传性感觉运动神经病、I型遗传性感觉神经病、I型遗传性感觉神经病、II型遗传性运动神经病、III型遗传性感觉神经病、I型遗传性感觉根性神经病、I型遗传性感觉根性神经病、II型遗传性感觉根性神经病、带状疱疹、霍奇金病(Hodgkin Disease)、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、霍奇金氏淋巴瘤、增生性大疱性表皮松解症、肥大性间质性神经病、肥厚性间质性神经炎、肥厚性间质性神经根病、雷弗素姆肥厚性神经病(Hypertrophic Neuropathy of Refsum)、特发性臂丛神经病、特发性颈肌张力障碍、青少年(儿童)皮肌炎(JDMS)、青少年糖尿病、青少年类风湿性关节炎、扁平足、腿部溃疡、腰椎管狭窄、腰脊髓狭窄、腰骶椎管狭窄、狼疮、狼疮、红斑狼疮、淋巴管瘤、多发性单神经炎、周围性单神经炎、周围性单神经病、单骨性纤维发育不良病、多发性软骨性内生软骨疣(Multiple Cartilaginous Enchondroses)、多发性软骨外生骨疣、多发性内生软骨瘤病、多发性骨髓瘤、肩带多发性神经炎、多发性骨软骨瘤病、多发性周围神经炎、多发性硬化症、肌肉骨骼疼痛综合征、神经病性淀粉样变性病、神经病性脚气病、臂丛神经病综合征(Neuropathy of Brachialpelxus Syndrome)、I型遗传性感觉性神经病、II型遗传感觉性神经病、A型尼曼匹克病(Nieman Pick)病(急性神经元型)、B型尼尼曼匹克病、C型尼曼匹克病(慢性神经元型)、非瘢痕性大疱性表皮松解症、褐黄病性关节炎、眼疱疹、洋葱球神经病、成骨不全、成骨不全病、先天性成骨不全、迟钝性成骨不全、周围神经炎，周围神经病、佩特兹氏病、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎和皮肌炎、周围性多发性神经炎、周围性多发性神经病、多发性神经病和多发性根神经病、多骨纤维发育不良、多骨硬化性组织细胞增生症、髓造影后蛛网膜炎、原发性进展型多发性硬化症、牛皮癣、桡神经麻痹、感觉性根性神经病、隐性感觉性根性神经病、反射性交感神经营养不良综合症、复发缓解型多发性硬化症、I型遗传性感觉性神经病、II型遗传性感觉性神经病、I型遗传性感觉性神经病、感觉神经根性病、隐性感觉性根性神经病、镰状红细胞贫血症、镰状红细胞病、镰状红细胞-血红蛋白C病、镰状红细胞血红蛋白D病、镰状细胞-地中海贫血病、镰状红细胞性状、脊柱裂、放性脊柱裂、脊蛛网膜炎、脊柱动静脉畸形、脊骨化性蛛网膜炎、脊柱狭窄、腰椎管狭窄、斯提耳氏病、脊髓空洞症、系统性硬化症、跟骨畸形足、马蹄内翻足畸形足、马蹄足畸形足、内翻足畸形足、外翻足畸形足、串联性脊髓狭窄(Tandem Spinal Stenosis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、颞动脉炎、脊髓拴系综合征、顺序性拴系髓畸形(Tethered CordMalformation Sequence)、髓拴系综合征、颈脊髓拴系综合征、丘脑痛综合征、丘脑感觉过敏性感觉缺失、三叉神经痛、变异型卟啉症、椎骨强直骨质增生等。这些病况可以用本文所述的一种或多种局部麻醉剂治疗。
为了本发明的目的，在某些实施方式中，治疗方法诱导哺乳动物，优选人类患者遭受的神经性和/或炎症性疼痛的镇痛应答。在上下文中，患者也被称为“受试者”、“目标”或“受者”。在上下文中，术语“镇痛”和“镇痛反应”旨在描述在某些实施方式中在施加部位对疼痛的敏感性降低的状态，并且在其他实施方式中系统地描述。为了评估与根据本发明的方法诱导的镇痛相关联的疼痛敏感性降低的水平，可以进行测试，诸如VAS(疼痛强度的视觉模拟评分)问卷调查或简式McGill疼痛问卷调查和/或使用von Frey毛或类似装置的疼痛强度和/或触觉异常性疼痛的言语评定量表。这些测试是本领域内的标准测试，并且是技术人员所熟知的。
局部麻醉实施方式
在某些优选的实施方式中，本发明的局部喷雾制剂包括局部麻醉剂作为活性剂。在某些实施方式中，尤其优选的是，局部麻醉剂是布比卡因盐酸盐。出乎意料地发现局部喷雾制剂仅在使用布比卡因盐时才与剂量成比例；掺入本发明局部喷雾组合物中的布比卡因碱不是剂量成比例的。
在某些优选的实施方式中，布比卡因盐酸盐局部喷雾制剂包括足够浓度的布比卡因，使得约0.1mg至约50mg剂量施加于患者的皮肤的期望位置。在某些优选实施方式中，基于布比卡因盐酸盐，布比卡因的剂量为约10mg。剂量方案可以是例如5个不同区域的5次喷雾(每喷含有10mg布比卡因盐酸盐)。在其他优选的实施方式中，可以大约每6小时、一天两次、一天三次、一天一次、或根据需要向皮肤上喷雾局部喷雾制剂约1至约30，或约1至约10，优选约3至约20次喷雾。
当通过在Strat-M合成膜上使用在线PermeGear ILC07自动扩散池系统进行的体外渗透研究进行测试时，2小时后提供至少1.0％的布比卡因体外释放。
优选实施方式的详细描述
根据本发明的以下实施例不应被解释为以任何方式限制本发明，并且仅是本文所描述的各种制剂的样本。
实施例1
在实施例1中，使用表1中列出的成分制备布比卡因HCl局部喷雾制剂。
通过向溶剂加入目标药物、不挥发溶剂和渗透促进剂，同时搅拌溶液以确保药物和其它赋形剂的完全溶解，来制备成膜喷雾。所使用的溶剂是乙醇(95％)。获得澄清溶液后，加入聚合物和其他任选的赋形剂。加入所有赋形剂后，搅拌溶液以确保聚合物在使用前完全溶解和/或水合。将制剂储存在用盖或喷雾泵紧密密封的玻璃小瓶中。
表1
制备制剂的过程如下：
在搅拌下将药物、丙二醇、(可从Gattefosse商购的高度纯化二甘醇单乙基醚；它是用于药物的高度纯化亲水溶剂)、80(聚山梨酯80、非离子表面活性剂和乳化剂；实施例1)和薄荷醇加入乙醇中并混合直至形成澄清溶液。在搅拌下将聚合物(Plastoid和EPO)加入在异丙醇或水中直至形成均匀的分散体。是一种可从Evonik商购的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的非离子共聚物。EPO是可从Evonik商购的基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。在搅拌下将药物澄清溶液加入到聚合物分散体中直至聚合物完全溶解或水合并形成溶液和/或乳液。将聚合物溶液储存在具有盖或机械泵的玻璃瓶中。包含Eudragit EPO和Plastoid B作为聚合物，并且包含乙醇和异丙醇作为溶剂。使用2mg活性物质水溶液作为阳性对照。在体外Franz Cell Strat-M合成膜实验中测试膜。在下表2中列出结果：
表2
观察到使用疏水性聚合物诸如Eudragit，经24小时约1.2％的活性物质渗透通过合成膜。这远低于来自含水对照的渗透的活性物质的量。喷雾在皮肤上后形成的膜本质上是可剥离的，并且没有完全粘附到皮肤或施加部位。基于膜的性质和渗透速率，决定在未来的研究中不使用(单独)疏水性聚合物。
实施例2-实施例5
在实施例2-实施例5中，使用表3中列出的成分制备布比卡因HCl局部喷雾制剂，并且在水和/或乙醇作为溶剂的情况下，使用亲水聚合物Avicel RC-591(CMC钠和MCC)和聚维酮K-30(PVP)进行另外的研究。
表3
制备制剂的过程如下：
在搅拌下将RC591(可从FMC Biopolymer商购的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠NF,Ph.Eur.)(除了实施例5)和聚维酮K30(聚乙烯吡咯烷酮)加入净化水中，并混合直至聚合物完全水合。在搅拌下将药物、丙二醇、transcutol(除了实施例4)、渗透促进剂和薄荷醇加入在乙醇或净化水中并混合直至形成澄清溶液。在搅拌的同时将具有药物的澄清溶液加入聚合物分散体中，直至药物溶液与触变性聚合物凝胶均匀地分散。将聚合物触变凝胶储存在具有盖或机械泵的玻璃瓶中。
在体外Franz Cell Strat-M合成膜实验中测试膜。下表4中列出了结果：
表4
从获得的数据得出结论：如果聚维酮在含有水醇溶剂的制剂中用作聚合物，则活性物质比Avicel RC591的情况下渗透的速率和程度更快。Avicel RC591由羧甲基纤维素钠组成，其形成凝胶样稠度并且在用机械泵进行喷雾时产生较大的小滴尺寸。得出结论：使用乙醇作为溶剂提供了比水更好的渗透特性，并且在渗透和粘附到皮肤方面亲水聚合物比疏水性聚合物好。
实施例6-实施例14
基于针对实施例1-实施例5所列出的结果，决定乙醇将用作溶剂，并且将在接下来的系列研究中评估不同的渗透促进剂和亲水聚合物。评估了八种不同类型的渗透促进剂(肉豆蔻酸异丙酯、油醇聚醚-2、油酸、2-吡咯烷酮、异硬脂酸、油醇、聚山梨酯80和聚乙二醇600)以了解药物渗透的速率和程度。使用表5中列出的成分制备布比卡因局部喷雾制剂。
表5
表5(续)
制备制剂的过程如下：
在搅拌下将药物、丙二醇、油醇和薄荷醇加入乙醇中并混合直至形成澄清溶液。在搅拌的同时将成膜聚合物加入在澄清药物溶液中，直至聚合物完全溶解或水合。将聚合物膜形成溶液储存在具有盖或机械泵的玻璃瓶中。实施例6-实施例14中的每个在制剂中含有5％w/w的PVP。
在体外Franz Cell Strat-M合成膜实验中测试膜。结果列于下表6中：
表6
表6(续)
根据获得的数据，可以得出结论：渗透促进剂对于活性物质在前两小时的初始渗透非常关键。没有任何渗透促进剂的实施例6在前两小时活性物质渗透仅为50ug/cm2，并且实施例12在前两小时活性物质渗透大约250ug/cm2。另外，所使用的渗透促进剂的类型在实现更高的活性物质的初始渗透方面是关键的。
实施例15-实施例20
基于针对实施例6-实施例14获得的数据，通过在2.5-10％w/w之间改变在制剂中的浓度进一步评估油醇和油醇聚醚-2。这两种渗透促进剂是基于活性物质渗透通过膜的初始速率和程度来选择的。在实施例15-实施例20中，使用表7中列出的成分制备布比卡因局部喷雾制剂。使用乙醇和聚维酮分别作为溶剂和聚合物。
表7
制备制剂的过程如下：
在搅拌的同时将药物、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨酯80和渗透促进剂加入在乙醇中并混合直至形成澄清溶液。在搅拌下将净化水逐滴加入药物：油基溶液中直至形成纳米乳液。在搅拌的同时将成膜聚合物加入纳米乳液中直至聚合物完全溶解或水合。将聚合物纳米乳液储存在具有盖或机械泵的玻璃瓶中。
在体外Franz Cell Strat-M合成膜实验中测试膜。下表8中列出了结果：
表8
根据数据中可以得出结论：渗透促进剂浓度显著提高了初始渗透速率。在这些实施例中，渗透促进剂浓度对油醇聚醚-2的影响多于油醇。另外，得出的结论：对于油醇聚醚-2，浓度在5-10w/w之间时，初始渗透速率的影响不是那么显著。确定7.5％w/w浓度的油醇对制剂来说是优异的渗透促进剂。
实施例21-实施例27
在实施例21-实施例27中，使用表9和10中列出的成分制备布比卡因局部喷雾制剂。
表9
表10
制备制剂的过程如下：
在搅拌的同时将药物、丙二醇、渗透促进剂和薄荷醇加入乙醇中并混合直至形成澄清溶液。在搅拌的同时将成膜聚合物加入在澄清药物溶液中，直至聚合物完全溶解或水合。将聚合物储存在具有盖或机械泵的玻璃瓶中。
使用在线PermeGear ILC07自动扩散池系统在Mattek表皮和/或尸体皮肤上对实施例21-实施例27的制剂进行体外渗透研究。在设计使用人类尸体皮肤的体外皮肤渗透研究时，为了代表目标患者群体，考虑了供体年龄组。针对发展研究，选择了来自50-60岁年龄组的白人男性供体的人尸体皮肤。从纽约消防员皮肤库接收人体尸体皮肤作为冷冻保存的断层皮片(split thickness skin)同种异体移植物。皮肤移植物含有模拟体内扩散屏障层的表皮和部分真皮。接收的人类尸体皮肤在-30℃的温度下储存。在进行体外皮肤渗透研究之前，将皮肤在室温下浸入磷酸盐缓冲液中15分钟。使用PermeGear ILC07自动扩散池系统进行体外皮肤渗透研究。在下表11中提供了相对于时间渗透通过合成膜的药物累积(μg/cm2)。
表11
在下表12中提供了关于实施例24和25的相对于时间渗透通过人尸体皮肤的累积(μg/cm2)药物。使用了三个不同的人尸体皮肤供体来了解皮肤类型对渗透速率的影响。每个制剂每个供体使用7个扩散池，并且在下表12中报告了每个制剂的21个渗透数据点的平均值。
表12
基于上述数据，得出结论：在三个不同的皮肤供体中布比卡因盐酸盐(实施例24)表现出的渗透性比布比卡因碱(实施例25)优异。
实施例28
在实施例28中，在下表13中提供了实施例24的布比卡因定量剂量透皮膜喷雾的颗粒尺寸分布数据：
表13：布比卡因局部喷雾小滴尺寸分布数据
实施例29：体内研究
在健康大鼠中进行体内研究以评估从根据实施例24制作的布比卡因局部生物粘附膜形成喷雾的药物释放。使用计量剂量机械喷雾泵总共施加4次喷雾(两次喷雾在动物的背部，并且两次喷雾在腹部)。在15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液样本。所有样本均采用经过验证的分析型LC-MS方法进行分析。
本发明局部施加后药物的渗透或释放的特征在于双阶段释放曲线，第一阶段包括来自以小的(例如，大约50微米)喷雾小滴尺寸促进的药物-溶剂微小滴的药物的立即释放，和随后的第二控制释放阶段，包括来自在溶剂系统蒸发时所形成的生物粘附膜的药物的释放。
在表14和图1至图4中报告了所获得的结果。从结果可以得出结论：本发明的局部/经皮药物递送制剂优选地具有双阶段释放曲线并且药物释放是与剂量成比例的。8mg和12mg强度都显示施加喷雾之后约1小时的药物释放的第一阶段，表明喷雾图案和小滴尺寸在实现即时药物渗透和快速起效方面非常关键。在施加喷雾之后4小时-8小时观察到的药物释放的第二个较慢的阶段表明药物以受控方式从聚合物生物粘附膜逐渐渗透。该通过局部/经皮途径观察到的体内双阶段药物释放对于本发明是独特的——含有药物的聚合物生物粘附膜喷雾。根据数据还清楚的是，在较高药物浓度下药物释放的第二阶段期间Cmax的迟延表明剂量强度增加时效果的延长。
表14：各种时间点的药物血浆浓度
图1描绘了利用根据本发明的布比卡因定量剂量透皮膜喷雾治疗的个体大鼠的体内药物血浆浓度对比时间曲线图，布比卡因HCl为8mg(n＝5)，布比卡因盐酸盐为12mg(n＝3)，布比卡因碱8mg(n＝7)以及布比卡因碱12mg(n＝3)。
图2描绘了利用根据本发明的布比卡因定量剂量透皮膜喷雾治疗的个体大鼠的体内药物血浆浓度对比时间图。
图3描绘了利用根据本发明的布比卡因定量剂量(8mg、12mg)透皮膜喷雾和安慰剂治疗个体大鼠的体内平均药物血浆浓度对比时间图。
图4描绘了利用根据本发明的布比卡因定量剂量(8mg、12mg)透皮膜喷雾和安慰剂治疗个体大鼠的体内平均累积药物血浆浓度对比时间图。
实施例30-实施例32
在实施例30-实施例32中，使用表15中列出的成分制备关于布比卡因碱、罗哌卡因碱和盐酸利多卡因的局部麻醉剂局部喷雾制剂。
表15
制备制剂的过程如下：
在搅拌的同时将药物、丙二醇、渗透促进剂和薄荷醇加入乙醇中并混合直至形成澄清溶液。在搅拌的同时将成膜聚合物加入在澄清药物溶液中，直至聚合物完全溶解或水合。将聚合物储存在具有盖或机械泵的玻璃瓶中。
在体外Franz Cell Strat-M合成膜实验中测试膜。下表16中列出了结果：
表16
实施例33
在实施例33a-实施例33c中，使用表17中列出的成分制备睾酮局部喷雾制剂。
表17
制备方法与上述实施例2-实施例5的程序类似。
实施例34
在实施例34a-实施例34c中，使用表18中列出的成分对氯胺酮局部喷雾制剂进行制备。
表18
制备方法与上述实施例2-实施例5的程序类似。
实施例35
在实施例35a-实施例35b中，使用表19中列出的成分对雌二醇局部喷雾制剂进行制备。
表19
制备方法与上述实施例2-实施例5的程序类似。
实施例36
在实施例36中，使用表20中列出的成分对芬太尼局部喷雾制剂进行制备。
表20
制备方法与上述实施例2-实施例5的程序类似。
实施例37
在实施例37a-实施例37b中，使用表21中列出的成分对哌甲酯局部喷雾制剂进行制备。
表21
制备方法与上述实施例2-实施例5的程序类似。
实施例38
在实施例38a-实施例38b中，使用表22中列出的成分对新霉素局部喷雾制剂进行制备。
表22
制备方法与上述实施例2-实施例5的程序类似。
实施例39
布比卡因局部喷雾制剂在使用不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(0.0％、0.5％、2.5％、5％和10％)的情况下进行制备并被喷雾在载玻片上以评估局部喷雾膜形成后布比卡因晶体沉淀的速率和程度。图5和图6直观地示出了布比卡因局部喷雾膜的特点。更具体地说，图5描绘了根据本发明的制剂中的布比卡因局部喷雾膜特点：a)不具有PVP(观察到显著的布比卡因晶体)；b)具有0.5％的PVP的制剂(观察到显著的布比卡因晶体)；c)具有2.5％的PVP的制剂；d)具有5％的PVP的制剂；e)具有10％的PVP的制剂；和f)布比卡因和乙醇喷雾(观察到显著的布比卡因晶体)。观察到布比卡因晶体沉淀的速率和程度随着制剂聚合物浓度的增加而显著降低。还观察到，膜的均匀性和完整性随着聚合物浓度的增加而增加。更具体地，图6描绘了根据本发明的含有不同浓度的沉淀抑制聚合物PVP(0％PVP；0.5％PVP；2.5％PVP；5％PVP和10％PVP)的本发明布比卡因喷雾制剂的喷雾图案和膜均匀性。得出结论：制剂中2.5％和10％之间的PVP浓度显著抑制布比卡因沉淀并在溶剂蒸发后形成均匀的膜。
实施例40
在实施例40a-实施例40b中，使用表23中列出的成分对布比卡因HCl局部喷雾制剂进行制备。
表23
制备制剂的过程如下：
在搅拌下将药物、丙二醇、渗透促进剂、抗坏血酸(抗氧化剂)和薄荷醇加入在乙醇中并混合直至形成澄清溶液。在搅拌的同时将成膜聚合物加入在澄清药物溶液中，直至聚合物完全溶解或水合。将聚合物储存在具有盖或机械泵的玻璃瓶中。
实施例41
在实施例41中，进行了单次剂量交叉研究以评估3剂量的布比卡因局部喷雾和布比卡因注射剂在健康男性和女性志愿者中的药代动力学和相对生物利用度。在12名健康人类志愿者中进行药代动力学研究，以评估布比卡因局部喷雾输送系统的安全性和耐受性，并估计在单次递增剂量的布比卡因局部喷雾后健康志愿者所感知的局部效应的持续时间。参照疗法是皮下给药单次30mg剂量(总共6ml，3次2ml的注射)的布比卡因HCl。
测试制剂是根据实施例40b制备的布比卡因盐酸盐10mg局部喷雾(相当于8.88mg布比卡因碱)。参照制剂是(布比卡因盐酸盐)0.5％10mL。
根据以下随机化方案施用单次皮下剂量的疗法A或单次局部剂量的疗法B、疗法C或疗法D：疗法A：30mg单次剂量：(布比卡因盐酸盐)(0.5％10mL)的3次皮下注射(各2mL)(参考)；疗法B：30mg单次剂量：GTX101的3次喷雾(布比卡因盐酸盐10mg的局部喷雾；测试)；疗法C：50mg单次剂量：GTX101的5次喷雾(布比卡因盐酸盐10mg的局部喷雾；测试)；疗法D：70mg单次剂量：GTX101的7次喷雾(布比卡因盐酸盐10mg的局部喷雾；测试)。
向12个受试者施用两种疗法(疗法A和疗法B、疗法C或疗法D)，如表24中所述。受试者在给药前至少10小时抵达临床场所。在监督下禁食过夜后，受试者在在药物施用之前接受标准早餐，接着在上午施用单次皮下剂量的布比卡因盐酸盐30mg或单次局部剂量的布比卡因盐酸盐30mg、50mg或70mg。在给药后24小时抽血后允许受试者离开临床场所。洗脱期至少为3个日历日。
表24：研究次序
所有12名志愿者完成了这项研究。在每个研究时间段，收集了21个血液样本。第一样本在药物施用之前收集，而其他样本在药物施用之后最多达24小时收集。另外，针对每种疗法在给药后约5分钟、6小时和24小时，在施加部位评估皮肤刺激。在每个时间点，对局部皮肤反应进行评估并记录在病例报告表格中的特定表格中。所有12名受试者在皮肤刺激评估中没有表现出变化，所有皮肤反应评分为0；没有刺激的迹象，并且也没有观察到其他影响。
感知分析(功效分析)
如果受试者在药物施加之后的第一个8小时每30分钟感觉到棉签(Q-Tip)(是/否)的感觉，或者直至感觉返回，无论哪一个先出现，均询问受试者。两个棉签测试中的一个在施加的部位进行，并且另一个在远离施加的部位的位置进行。棉签测试是通过轻轻触摸皮肤表面上的棉签进行。药物施用之后8小时受试者所感知的持续的所有局部效应都被报告为不良事件。参照和测试产品在棉签分析后均显示感觉丧失的相似结果，这表明新型布比卡因局部喷雾与参照皮下注射产品同样有效。在表25中报告了棉签感知分析结果。
表25：棉签感知分析的概述
表26中报告了药代动力学结果。Tmax以小时为单位示出，Cmax以ng/mL为单位示出。
表26：血浆布比卡因药代动力学参数的总结
NC未计算
从单次剂量施加24小时内，观察到对于局部喷雾制剂，平均最大血浆浓度为2.41ng/mL，而对于参照可注射产品而言为129.31ng/mL。从上述临床研究可以得出结论：新型布比卡因局部喷雾制剂是有效、安全的和良好耐受的。
实施例42
在实施例42中，进行了用以评估布比卡因局部喷雾在健康男性和女性志愿者中的单次剂量药代动力学的开放性标签研究。在10名健康人类志愿者中进行药代动力学研究，以评估作为10次局部喷雾而被施用的100mg剂量的局部布比卡因的安全性、耐受性。该研究是单中心的、非随机的、单次剂量的、开放性标签的、一期、一种治疗的设计。局部施用100mg剂量的布比卡因(以在T10皮肤组织覆盖皮肤表面的类似分布施加10次喷雾)。布比卡因喷雾提供每喷约10mg布比卡因。该制剂根据实施例40b制备。
所有10名志愿者都完成了研究。每受试者收集了29个血液样本。第一样本在药物施用之前收集，而其他样本在药物施用之后最多达504小时收集。另外，在针对每个疗法给药之后约5分钟、6小时和24小时，在施加部位评估皮肤刺激。在每个时间点，对局部皮肤反应进行评估并记录在病例报告表格中的特定表格中。所有10名受试者在皮肤刺激评估中显示没有变化，所有皮肤反应评分为0；没有发现刺激的迹象，也没有观察到其他影响。
图7和图8以及表26中报告了药代动力学结果。Tmax以小时为单位示出，Cmax以pg/mL为单位示出。图7是描绘216小时内布比卡因血浆浓度(pg/mL)的图。图8是描绘24小时内布比卡因血浆浓度的图。
表27：血浆布比卡因药代动力学参数的概述
参数(单位) 平均值 (C.V.％)
Cmax(pg/mL) 1248.72 92.1
Tmax(小时) 11.97 (0.67-24.00)
AUC0-T(pg·h/mL) 29493.41 66.5
Thalf(小时) 33.86 75.6
从单次剂量施加504小时内，观察到1248pg/mL的平均最大血浆浓度。从图7和8可以得出结论：该局部/经皮药物递送技术发明具有与大鼠研究中观察到的双阶段释放曲线类似的双阶段释放曲线。药物的第一阶段在喷雾施加之后约30-40分钟释放，表明喷雾图案和小滴尺寸在实现即时药物渗透和快速起效方面是关键的。在喷雾施加之后7-24小时之间观察到的药物释放的第二个较慢的阶段表明药物以受控方式从聚合物生物粘附膜中逐渐渗透。通过局部/经皮途径观察到的体内双阶段药物释放对于本发明是独特的——含药物的聚合物的生物粘合剂局部膜喷雾。根据数据还清楚的是，在较高药物浓度下药物释放的第二阶段期间Cmax的迟延表明随剂量强度增加，效应的延长。表28提供了各个受试者两个峰值的血液样本时间和血浆浓度分解。
表28
实施例43a-实施例43b
对根据本发明制备的制剂进行体外渗透研究。
在实施例43a中，测试实施例12的制剂从Strat-M合成膜每cm2的累积药物渗透。在前两小时内，药物渗透范围为10μg/cm2至500μg/cm2。24小时内，药物渗透范围为10μg/cm2至6500μg/cm2。
在实施例43b中，测试实施例24的制剂从Mattek和人尸体皮肤膜每cm2的累积药物渗透。在前两小时内，药物渗透范围为10μg/cm2至500μg/cm2。经24小时，药物渗透范围为10μg/cm2至6500μg/cm2。
实施例44a-实施例44b
对根据本发明制备的制剂进行体内渗透研究。
在实施例44a中，测试实施例24的制剂在大鼠皮肤上每cm2的累积药物渗透。在前两小时内，药物渗透范围为10ng/cm2至500ng/cm2。24小时内，药物渗透范围为10ng/cm2至6500ng/cm2。
在实施例44b中，测试实施例40b的制剂在人皮肤上每cm2的累积药物渗透。在头两个小时内，药物渗透范围为10ng/cm2至500ng/cm2。24小时内，药物渗透范围为10ng/cm2至6500ng/cm2。
实施例45
如下地进行用以找出药物以饱和水平存在时的浓度的溶解度研究：在搅拌下将药物(布比卡因盐酸盐2、4、8、10、12和16mg)、丙二醇、油醇和薄荷醇加入到乙醇中并混合至澄清溶液形成。在搅拌的同时将成膜聚合物加入澄清药物溶液中，直至聚合物完全溶解或水合。在16mg药物溶液的情况下，静置后药物从澄清溶液中沉淀出来。其他溶液清澈，没有观察到沉淀。可以得出结论：药物饱和度在每喷约12mg的浓度下达到。
结论
对相关领域的普通技术人员来说明显的是，对本文描述的方法和应用的其他合适的修改和改编是合适的并且可以在不脱离本发明的范围或其任何实施例的情况下做出。虽然已经结合某些实施方式描述了本发明，但是本发明不旨在将本发明限制为所阐述的特定形式，而是相反，其旨在覆盖在如根据如下权利要求书所定义的本发明的精神和范围内可能包括的这些替代、修改和等同物。

Claims (18)

1.一种聚合物膜形成局部喷雾制剂，包括：亲水成膜聚合物，所述亲水成膜聚合物以按重量计约2％至约50％的量存在于所述制剂中；活性剂；药物晶体沉淀抑制剂，所述药物晶体沉淀抑制剂的量有效地防止或基本上防止所述制剂中包含的所述活性剂沉淀；用于所述活性剂的药学上可接受的渗透促进剂，其中，所述亲水成膜聚合物和所述药物晶体沉淀抑制剂相同或不同；以及挥发性溶剂，所述挥发性溶剂的浓度按重量计为所述制剂的约20％至约99％，所述制剂在被喷雾并凝固在人皮肤上的部位时提供透气、生物粘附性且微孔的膜，并还提供所述活性剂的双阶段释放，使得所述制剂在局部喷雾施加于人受试者的皮肤上后约0.05小时至约5小时提供所述活性剂的第一峰值浓度，并且在局部喷雾施加于人受试者的皮肤上后约3小时至约24小时提供所述活性剂的第二峰值浓度。
2.根据权利要求1所述的局部喷雾制剂，其中，所述亲水成膜聚合物和所述药物晶体沉淀抑制剂包括聚维酮。
3.根据权利要求1所述的局部喷雾制剂，其中，所述活性剂选自由布比卡因碱、布比卡因盐酸盐及其组合所组成的组。
4.根据权利要求1所述的局部喷雾制剂，其中，所述活性剂选自由麻醉剂、类固醇、阿片样物质、非甾体抗炎剂(NSAID)、中枢神经系统兴奋剂、抗菌剂以及任何前述物质的组合所组成的组。
5.根据权利要求1所述的局部喷雾制剂，其中，所述制剂的2％至约20％由所述药物晶体沉淀抑制剂组成，并且所述药物晶体沉淀抑制剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVPVA)或任何前述物质的混合物，并且所述亲水聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、水溶性树胶、水溶性纤维素、葡聚糖、透明质酸、环糊精、多糖聚合物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及任何前述物质的组合所组成的组。
6.根据权利要求1所述的局部喷雾制剂，其中，单位剂量包括多个喷雾小滴，其中所述单位剂量中10％的所述喷雾小滴具有约26μm±20μm的平均直径，所述单位剂量中约50％的所述喷雾小滴具有约55μm±20μm的平均直径，并且所述单位剂量中约90％的所述喷雾小滴具有约116μm±40μm的平均直径。
7.根据权利要求1所述的局部喷雾制剂，所述局部喷雾制剂在2小时后提供约10ug/cm2至约500ug/cm2的体外累积药物渗透，并且在24小时后提供从10μg/cm2至6500μg/cm2的累积药物渗透，或体外2小时后在人皮肤上提供约10ng/cm2至约500ng/cm2的体内累积药物渗透，并且在24小时后提供10ng/cm2cm2至6500ng/cm2的累积药物渗透。
8.一种局部喷雾药物制剂的单位剂量，所述局部喷雾药物制剂包括亲水聚合物的聚合物溶液、乳液或悬浮液、药物晶体沉淀抑制剂、治疗有效量的活性剂以及药学上可接受的渗透促进剂，分散在药学上可接受的水醇溶剂中，所述单位剂量包括多个喷雾小滴，其中所述单位剂量中10％的所述喷雾小滴具有约26μm±20μm的平均直径，所述单位剂量中约50％的所述喷雾小滴具有约55μm±20μm的平均直径，以及所述单位剂量中约90％的所述喷雾小滴具有约116μm±40μm的平均直径，所述单位剂量局部喷雾提供每喷约1cm2至约40cm2的膜表面积，并且当水醇溶剂蒸发时凝固成微孔、透气且生物粘附性的膜，并提供所述活性剂的双阶段释放。
9.根据权利要求8所述的单位剂量，其中，所述亲水成膜聚合物和药物晶体沉淀抑制剂包括聚维酮。
10.根据权利要求8所述的单位剂量，其中，所述活性剂包括约0.5mg至约40mg布比卡因盐酸盐。
11.根据权利要求8所述的单位剂量，其中，所述双阶段释放在施加所述单位剂量在人皮肤上之后在约0.5小时至约3小时提供所述活性剂的第一峰值浓度，并且在约3至约15小时提供所述活性剂的第二峰值浓度。
12.根据权利要求10所述的单位剂量，其中，所述双阶段释放在所述单位剂量施加于人的皮肤上之后在约0.5小时至约3小时提供第一峰值并且在约3小时至约7小时提供第二峰值。
13.根据权利要求8所述的单位剂量，其中，所述亲水聚合物按重量计占所述制剂的约2％至约50％，并且所述药物晶体沉淀抑制剂按重量计占所述制剂的约0.01％至约50％。
14.根据权利要求14所述的单位剂量，其中，所述药物晶体沉淀抑制剂按重量计占所述制剂的约2.5％至约10％。
15.根据权利要求10所述的单位剂量，其中，所述亲水聚合物按重量计占所述制剂的约2％至约50％，并且所述药物晶体沉淀抑制剂按重量计占所述制剂的约0.01％至约50％，并且其中在所述制剂中所述布比卡因浓度是过饱和的并且过饱和药物浓度在体内持续约1小时至约24小时的时间段以实现增加的生物利用度。
16.根据权利要求8所述的单位剂量，其中，所述单位剂量中10％的所述喷雾小滴具有约26μm±1.82μm的平均直径，所述单位剂量中约50％的所述喷雾小滴具有约55μm±2.39μm的平均直径，并且所述单位剂量中约90％的所述喷雾小滴具有约116μm±4.9μm的平均直径。
17.根据权利要求11所述的单位剂量，其中，所述第一峰值浓度出现在将所述单位剂量喷雾至所述人类受试者上之后约0.17小时至约0.67小时，并且所述第二峰值浓度出现在将所述单位剂量喷雾至所述人类受试者上之后约4小时至约24小时。
18.根据权利要求19所述的单位剂量，其中，所述单位剂量提供约29pg/ml至约380pg/ml的布比卡因的第一峰值血浆浓度和约864pg/ml至约3463pg/ml的布比卡因的第二峰值血浆浓度。
CN201680079483.6A 2015-11-23 2016-11-23 形成局部膜的喷雾剂 Active CN108738309B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562258672P 2015-11-23 2015-11-23
US62/258,672 2015-11-23
PCT/US2016/063618 WO2017091739A1 (en) 2015-11-23 2016-11-23 Topical film-forming spray

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108738309A true CN108738309A (zh) 2018-11-02
CN108738309B CN108738309B (zh) 2021-08-27

Family

ID=60039304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680079483.6A Active CN108738309B (zh) 2015-11-23 2016-11-23 形成局部膜的喷雾剂

Country Status (16)

Country Link
US (4) US20170296484A1 (zh)
EP (1) EP3380080B1 (zh)
JP (1) JP7145363B2 (zh)
KR (1) KR20180088415A (zh)
CN (1) CN108738309B (zh)
AU (1) AU2016359706B2 (zh)
BR (1) BR112018010234A2 (zh)
CA (1) CA3005150C (zh)
DK (1) DK3380080T3 (zh)
EA (1) EA201891225A1 (zh)
ES (1) ES2901481T3 (zh)
IL (1) IL259487A (zh)
PH (1) PH12018550062A1 (zh)
PL (1) PL3380080T3 (zh)
WO (1) WO2017091739A1 (zh)
ZA (1) ZA201804162B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113631159A (zh) * 2019-11-19 2021-11-09 科笛生物医药(无锡)有限公司 带有局部麻醉剂的自固化局部制剂
CN114144200A (zh) * 2019-05-17 2022-03-04 多伦多大学管理委员会 缓释局部麻醉水凝胶组合物
WO2022133629A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏奇力康皮肤药业有限公司 一种喷雾型液体创可贴及其制备方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018200014A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Levine Joshua D Thixotropic bingham plastic fluid contraceptive method
US20210228556A1 (en) * 2018-05-08 2021-07-29 University Of Connecticut Long-acting local anesthetic formulation
JP7133981B2 (ja) * 2018-05-29 2022-09-09 小林製薬株式会社 外用組成物
US20210236514A1 (en) * 2018-07-05 2021-08-05 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone and estradiol transdermal spray
GB201918617D0 (en) * 2019-12-17 2020-01-29 Reckitt Benckiser Health Ltd Personal lubricant composition
US20210290801A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 Rachel Hankerson Systems and methods for applying antimicrobial hand barrier
DE202020003998U1 (de) * 2020-07-21 2021-10-25 Inclusion Gmbh Filmbildende Sprühpflaster zur dermalen und transdermalen Applikation von Stoffen enthaltend funktionale Hilfsstoffe zur molekularen Komplexierung
CN113398100B8 (zh) * 2021-07-09 2022-11-22 临沂职业学院 一种油酸钠修饰的芍药苷壳聚糖纳米颗粒喷雾膜剂及其制备方法
WO2023250369A2 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Topical naftifine compositions

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000045795A2 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 Cipla Limited Topical sprays comprising a film forming composition
WO2008088756A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Bridge Pharma, Inc. Dermal compositions of substituted amides and the use thereof as medication for pain and pruritus
CN101304730A (zh) * 2005-09-14 2008-11-12 美地医药有限公司 局部剂型
CN101374488A (zh) * 2005-12-14 2009-02-25 扎尔斯制药公司 用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法
CN103179955A (zh) * 2010-09-14 2013-06-26 纳诺洛吉卡股份公司 用于不良水溶性的药物和化妆活性成分的过饱和释放赋形剂
CN103933018A (zh) * 2013-01-18 2014-07-23 江苏康倍得药业有限公司 一种透皮给药系统
WO2015120412A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 The Johns Hopkins University Compositions and methods for controlling fungal growth

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431092B (sv) 1979-07-10 1984-01-16 Thuresson Af Ekenstam Bo Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider
US5632727A (en) 1988-10-03 1997-05-27 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
EP0560014A1 (en) 1992-03-12 1993-09-15 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
EP0954301A4 (en) * 1996-06-24 2006-03-08 Euro Celtique Sa SAFE METHODS OF LOCAL ANESTHESIA
AU768283B2 (en) 1998-08-20 2003-12-04 3M Innovative Properties Company Spray on bandage and drug delivery system
DE60029954T2 (de) 1999-06-10 2007-03-08 Bridge Pharma, Inc., Sarasota Dermale anästhetika
US6899897B2 (en) 2001-06-18 2005-05-31 Jaleva, Inc. Gum resin as a carrier for topical application of pharmacologically active agents
KR20070000397A (ko) * 2003-10-23 2007-01-02 씨아이피엘에이 엘티디. Ｖｐ／ｖａ 공중합체 및 비-수성 부형제를 포함하는 경피용약학적 스프레이 제제들
US20050106214A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
CA2613107A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Delayed release or extended-delayed release dosage forms of pramipexole
US8337883B2 (en) * 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
WO2009064442A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Viscous terpolymers as drug delivery platform
EP3141246A1 (en) * 2009-08-31 2017-03-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Topical formulations comprising a steroid
ES2745113T3 (es) * 2010-04-09 2020-02-27 Pacira Pharmaceuticals Inc Método para formular liposomas multivesiculares
WO2013049272A2 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Theraceutix, Llc Composition and method for treatment of symptoms associated with various skin conditions
RU2015103911A (ru) * 2012-07-06 2016-08-27 Лео Фарма А/С Композиция для местного применения, содержащая пленкообразующий полимер, для доставки активного ингредиента на кожу
WO2014130846A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Seungpyo Hong Transdermal drug delivery using amphiphilic dendron-coil micelles
CA2903020C (en) * 2013-02-28 2019-06-18 Mira Pharma Corporation Injectable long-acting local anesthetic semi-solid formulations and its compostions
CA2943075C (en) * 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
CN104013574B (zh) * 2014-05-04 2017-04-12 莱普德制药有限公司 可温变性无痛纳米磺胺嘧啶金属化合物透明质酸的混悬制剂

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000045795A2 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 Cipla Limited Topical sprays comprising a film forming composition
CN101304730A (zh) * 2005-09-14 2008-11-12 美地医药有限公司 局部剂型
CN101374488A (zh) * 2005-12-14 2009-02-25 扎尔斯制药公司 用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法
WO2008088756A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Bridge Pharma, Inc. Dermal compositions of substituted amides and the use thereof as medication for pain and pruritus
CN103179955A (zh) * 2010-09-14 2013-06-26 纳诺洛吉卡股份公司 用于不良水溶性的药物和化妆活性成分的过饱和释放赋形剂
CN103933018A (zh) * 2013-01-18 2014-07-23 江苏康倍得药业有限公司 一种透皮给药系统
WO2015120412A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 The Johns Hopkins University Compositions and methods for controlling fungal growth

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.D. BLANCO ET AL: "Transdermal application of bupivacaine-loaded poly(acrylamide(A)-co-monomethyl itaconate) hydrogels", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
WANGDING LU ET AL: "Preparation andcharacterizationofametereddose transdermalsprayfortestosterone", 《ACTA PHARMACEUTICASINICAB》 *
俞振伟等: "雌二醇透皮喷雾成膜剂的研制及其体外评价", 《药学学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114144200A (zh) * 2019-05-17 2022-03-04 多伦多大学管理委员会 缓释局部麻醉水凝胶组合物
CN113631159A (zh) * 2019-11-19 2021-11-09 科笛生物医药(无锡)有限公司 带有局部麻醉剂的自固化局部制剂
WO2022133629A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 江苏奇力康皮肤药业有限公司 一种喷雾型液体创可贴及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK3380080T3 (da) 2021-12-13
JP7145363B2 (ja) 2022-10-03
ZA201804162B (en) 2019-09-25
US20220133642A1 (en) 2022-05-05
EP3380080A1 (en) 2018-10-03
PL3380080T3 (pl) 2022-03-07
AU2016359706B2 (en) 2022-07-28
US20220133641A1 (en) 2022-05-05
CA3005150C (en) 2022-08-30
PH12018550062A1 (en) 2018-11-12
EP3380080A4 (en) 2019-08-07
IL259487A (en) 2018-07-31
AU2016359706A1 (en) 2018-05-31
US20170296485A1 (en) 2017-10-19
BR112018010234A2 (pt) 2018-11-27
EP3380080B1 (en) 2021-09-22
WO2017091739A1 (en) 2017-06-01
CA3005150A1 (en) 2017-06-01
KR20180088415A (ko) 2018-08-03
ES2901481T3 (es) 2022-03-22
CN108738309B (zh) 2021-08-27
EA201891225A1 (ru) 2018-11-30
WO2017091739A8 (en) 2018-10-18
US20170296484A1 (en) 2017-10-19
JP2019501215A (ja) 2019-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108738309A (zh) 形成局部膜的喷雾剂
DE69822199T2 (de) Arzneimittel und verfahren zur behandlung von aufmerksamkeitsstörungen und aufmerksamkeits-/hyperaktivitätsstörungen mit methylphenidat
AU2017250267A1 (en) Compositions for topical application of compounds
CN103491778B (zh) 1‑甲基‑n‑(2，6‑二甲苯基)‑2‑哌啶甲酰胺的皮肤用药物组合物及其使用方法
DD243856A5 (de) Wirkstoffpflaster
WO2015172872A1 (de) Verwendung von semifluorierten alkanen in transdermalen therapeutischen systemen
DE112014002664T5 (de) Transdermales Verabreichungssystem
WO2007120868A2 (en) Bioavailability enhancement of lipophilic drug by use solvent system
WO1993009768A1 (en) Fomentation containing ketorolac
BR112015024271B1 (pt) Sistema de fornecimento transdérmico
JP3207212B2 (ja) 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
WO2000064434A1 (fr) Preparations percutanees contenant de l'oxybutynine
ES2373401T3 (es) Parche transdérmico.
JP3715361B2 (ja) 経皮用粘着剤組成物及びその製法
Das et al. Design and characterization of transdermal patches of phenformin hydrochloride
EP1686969A1 (en) Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a vp/va copolymer and a non-aqueous vehicle
JPH0640947A (ja) 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤
CN106361728A (zh) 经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法
EA007351B1 (ru) Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки физиологически активных агентов
CN115006379B (zh) 一种trpv1激动剂原位膜剂组合物，及其制备方法和用途
JPH09509676A (ja) ツメを使用する系統的な薬品配送システム
Al-Jarsha et al. A Review on Film Forming Drug Delivery Systems
DE19829713C1 (de) Therapeutisches System mit Zusatz von Perglanzpigmenten
kumar Sharma et al. NEW DEVELOPMENTS IN SUBCUTANEOUS SYSTEM OF DELIVERY OF DRUGS
RU2273480C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний микробной и паразитарной этиологии

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220117

Address after: New jersey, USA

Patentee after: Grace therapy

Address before: New jersey, USA

Patentee before: Nordic Holding

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220708

Address after: new jersey

Patentee after: Acasti pharmaceutical USA Inc.

Address before: new jersey

Patentee before: Grace therapy

TR01 Transfer of patent right