DE19829713C1 - Therapeutisches System mit Zusatz von Perglanzpigmenten - Google Patents

Abstract

Ein Arzneimittelabgabesystem zur kontinuierlichen Abgabe von Wirkstoffen an die Haut und/oder Mucosa enthält neben dem Wirkstoff Perlglanzpigmente.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur kontrollier­ ten Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut.

Systeme zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die menschliche oder tierische Haut sind unter anderen als soge­ nannte transdermale therapeutische Systeme (TTS) oder "Trans­ dermal Delivery Systems" (TDS) hinreichend bekannt und be­ schrieben. Allgemein unterscheidet man bei diesen Systemen, bezogen auf den Aufbau und die Art der Wirkstofffreisetzung, zwischen sogenannten Beutel- oder Reservoir-Systemen und den sogenannten Matrix-Systemen.

Im ersten Fall bestehen solche Systeme aus einem den Wirkstoff enthaltenden flachen Beutel oder Sachet, dessen eine Seite un­ durchlässig ist und dessen gegenüberliegende Seite als Steuer­ membran ausgebildet ist, die zwecks Haftung auf der Haut mit einem Kleber beschichtet ist. Infolge seines komplizierten Aufbaus ist die Herstellung des Systems sehr aufwendig, da die Einzelkomponenten separat hergestellt und dann zu einem System zusammengefügt werden müssen. Weiterhin sind aufgrund der not­ wendigen Dicke des Systems die Trageeigenschaften beeinträch­ tigt. Bei dem Beutel-System besteht außerdem die Gefahr des sogenannten "Drug Dumping", d. h. der plötzlichen vollständi­ gen Freisetzung des Wirkstoffes an die Haut durch physikali­ sche Zerstörung der Membran bzw. des Beutels.

Matrix-Systeme bestehen allgemein aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen, der Haut abgewandten Rückschicht und einer Kleberschicht, in der Wirkstoff verteilt ist. Zum Schutz der Kleberschicht ist diese mit einer abhäsiv ausgestatteten Schutzfolie versehen, die vor der Applikation entfernt werden muß.

Die haftklebende Matrixschicht kann aus den dem Fachmann be­ kannten haftklebenden Systemen vom Typ der Acrylate, Polyiso­ butylene, Harze, Styrol-Kohlenwasserstoff-Copolymere oder Si­ likone bestehen. Dem System können niedermolekulare Substanzen z. B. als Weichmacher, Lösungsvermittler und Penetrationsver­ stärker beigefügt sein.

Die Haftkleber können Lösemittelhaftkleber sein, d. h. die Po­ lymerisation wird in geeigneten Lösemitteln durchgeführt und die resultierenden Kleberlösungen können durch Zusatz von Ver­ netzern modifiziert werden. Nach Zugabe von Wirkstoff allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen resultieren wirk­ stoffhaltige Haftkleberlösungen, aus denen transdermale thera­ peutische Systeme hergestellt werden können.

Die geeigneten Haftkleber können auch Dispersionshaftkleber sein. Zur Herstellung dieser Dispersionskleber werden die Mo­ nomeren in wässriger Phase polymerisiert.

Die Haftkleber können auch Schmelzhaftkleber sein. Diese wer­ den entweder durch Substanzpolymerisation in geeigneten Appa­ raturen wie z. B. Extrudern hergestellt bzw. werden durch Ab­ dampfen des Lösemittels von Lösemittelhaftklebern erhalten. Die resultierenden lösemittelfreien Haftkleber können nach Zu­ satz des oder der Wirkstoffe aus der Schmelze verarbeitet wer­ den. So ist es möglich, durch die Kombination von wasserlösli­ chen oder zumindest wasserquellbaren Polymeren mit wasserlös­ lichen, schmelzbaren Klebharzen unter Zusatz der abzugebenden Wirkstoffe druckempfindliche Haftschmelzkleber herzustellen, die den Anforderungen entsprechen, wobei wasserlösliche, schmelzbare, an sich niedrigviskose und fädenziehende klebrige Substanzen in Kombination mit hydrophilen Polymeren zusammen­ hängende Schichten von ausgezeichneter Kohäsion bilden, die zudem Klebkräfte aufweisen, welche denen herkömmlicher, aus Lösungen oder Dispersionen erhaltener Kleber durchaus ver­ gleichbar sind. Dieses Verfahren ermöglicht eine kostengünsti­ gere Produktion, da man mit höheren Maschinengeschwindigkeiten als bei Beschichtungen lösemittelhaltiger Haftkleber bzw. Dis­ persionskleber arbeiten kann.

Der Haftkleber kann klebrigmachende Harze in einer Menge von 0,5-50 Gew.-%, vorzugsweise 1-20 Gew.-%, enthalten. Diese sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der US 5,126,144 beschrieben.

Der wirkstoffhaltige Haftkleber kann mindestens einen Hilfs­ stoff aus der Gruppe der Alterungsschutzmittel, Weichmacher, Antioxidantien und Absorptionsverbesserer enthalten. Geeignete Weichmacher sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der DE 37 43 946 beschrieben.

Der wirkstoffhaltige Haftkleber (Matrix) kann ebenfalls anor­ ganische unlösliche Substanzen enthalten, die entsprechend den Angaben aus der Patentliteratur als Klebkraftverstärker die­ nen. So wird in der US 5 686 099 der Zusatz von hydratisiertem Aluminiumsilikat, Kaolinit, Montmorillonit, Atapulgit, Illit, Bentonit und Halloysit beschrieben. In der JP 9099050 wird Ma­ gnesiumsilikat angeführt. Die JP 7196481 beschreibt die Wir­ kung von anorganischen Pigmenten vom Typ des Kaolins und des Titandioxids. Die WO 95/05138 führt Zusätze von Silicagel, Calciumsilikat und Magnesiumsilikat auf.

Der wirkstoffhaltige Haftkleber kann aus einer einzigen oder mehreren Schichten bestehen. Die Dicke des wirkstoffhaltigen Haftklebers kann 0,02-1,0 mm betragen.

Die EP 0 275 716 beschreibt so z. B. ein zweischichtiges trans­ dermales System zur simultanen Verabreichung von einem oder mehreren Oestrogenen, die in der Polymerschicht gelöst oder mikrodispergiert sind. Die Haftschicht enthält dabei außer den Wirkstoffen Substanzen, die die transdermale Applikation ver­ bessern. Polymer- und Haftschicht können aus Polyacrylaten, Silikonen oder Polyisobutylenen bestehen.

Die Materialien für die undurchlässige Rückschicht, die wie­ derablösbare Schutzschicht und die wiederablösbare Zwischen­ schicht sind dem Fachmann ebenso bekannt (z. B. DE 38 43 239).

Die therapeutischen Systeme im vorliegenden Sinn sind nicht auf TTS beschränkt, sondern umfassen auch beispielsweise wirk­ stoffhaltige Polymere, die in der Lage sind, einen Wirkstoff an die Umgebung abzugeben.

Unter der Bezeichnung "Wirkstoffe" im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden chemische Elemente, organische und anorganische Verbindungen verstanden, die aus den sie ent­ haltenden Bestandteilen der gattungsgemäßen Vorrichtung her­ auswandern können und dadurch einen angestrebten Effekt her­ vorrufen. Unter den Anwendungsgebieten der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Human- und Tiermedizin, die kosmetische Anwendung sowie die Anwendung an Pflanzen von besonderer Be­ deutung.

Die abzugebenden Wirkstoffe dienen vorzugsweise der dermalen Behandlung lokaler Hauterkrankungen, der intra- und transder­ malen Behandlung von Erkrankungen, der Wundbehandlung oder der Pflege der Haut in kosmetischen Zubereitungen.

Zur dermalen Behandlung lokaler Hauterkrankungen werden Lokal­ anästhetika, Lokalantibiotika, Antiseptika, Antimykotika, An­ tihistaminika und juckreizstillendende Arzneistoffe, Keratoly­ tika und ätzende Arzneistoffe, Virustatika, Antiskabiesmittel, Steroide, sowie verschiedene Substanzen zur Behandlung von Ak­ ne, Psoriasis, Lichtdermatosen oder Präcancerosen verwendet. Zu den Wirkstoffen, die intradermal appliziert werden, gehören z. B. steroidale und nichtsteroidale Antirheumatika, Lokal­ anästhetika, durchblutungsfördernde Substanzen oder Vasopro­ tektoren und -Konstriktoren zur Behandlung von Gefäßerkrankun­ gen sowie Wirkstoffe zur Beeinflussung von Vorgängen im Unter­ hautfettgewebe. Zu den transdermal applizierten Wirkstoffen gehören z. B. Analgetika, Antiarrhythmika, Narkotika und de­ ren Antagonisten, Neuroleptika, Hormone bzw. Hormonersatzstof­ fe, Antidepressiva, Tranquillantien, Hypnotika, Psychostimu­ lantien, Antiparkinsonmittel, Ganglienblocker, Sympatomimeti­ ka, Alpha-Sympatholytika, Beta-Sympatholytika, Antisympathoto­ nika, Antiasthmatika, Antiemetika, Appetitzügler, Diuretika oder Wirkstoffe zur Gewichtsreduzierung etc.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Steroide wie Estradiol, Estriol, Progesteron, Norethisteron, Norethindron, Levonorgestrel und ihre Derivate sowie Ethynodioldiacetat, Norgestamat, Gestade­ ne, Desogestrel, Demegestron, Promegestron, Testosteron, Hy­ drocortisone und deren Derivate; Nitro-Verbindungen wie Amylnitrat, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat; Amin-Verbin­ dungen wie Nikotin, Chlorpheniramin, Terfenadin und Triproli­ din; Oxicam-Derivate wie Piroxicam; Mucopolysaccharidasen wie Thiomucase; Opioide wie Buprenorphin, Morphin, Fentanyl sowie deren Salze, Derivate oder Anologe, Naloxon, Kodein, Dihydroergotamin, Lysergsäurederivate, Pizotilin, Salbutamol, Terbutalin; Prostaglandine wie die der PGA, PGB, PGE und PGF- Serie, z. B. Misoprostol und Enprostil, Omeprazol, Imipramin; Benzamide wie Metoclopramine und Scopolamin; Peptide und Wachstumfaktoren wie EGF, TGF, PDGF etc.; Somatostatin; Cloni­ din; Dihydropyridine wie Nifedipin, Nitrendipin, Verapamil, Diltiazem, Ephedrin, Propanolol, Metoprolol, Spironolacton; Thiazide wie Hydrochlorothiazid und Flunarizin.

Zur Wundbehandlung werden blutstillende Wirkstoffe und wund­ reinigende Stoffe, wie beispielsweise Enzyme, Antiseptika, Desinfizientia und Antibiotika, schmerzstillende Mittel und anästhesierende Wirkstoffe sowie wundheilungsfördernde Wirk­ stoffe zur Anregung der Granulation, zur Induzierung der Ge­ fäßbildung oder zur Förderung der Epithelisierung eingesetzt.

Überwiegend werden haftklebende Schichten, die pharmazeutische Wirkstoffe oder andere Aktivsubstanzen enthalten, durch Be­ schichtung einer Lösung oder Dispersion mit anschließender Verdampfung des Löse- oder Dispersionsmittels gebildet. Arbeitet man eine größere Wirkstoffmenge in ein solches Pfla­ ster ein, als dem Sorptionsvermögen der filmbildenden Pfla­ sterbestandteile entspricht, so muß der Wirkstoff möglichst fein bis amorph in der Klebermatrix verteilt sein, um durch rasches Nachlösen über die Applikationsdauer den Sättigungszu­ stand des Haftklebers weitestgehend aufrechtzuerhalten und auf diese Weise den Grad der Abnahme der Geschwindigkeit der Frei­ setzung des Wirkstoffes aus dem Pflaster so klein wie möglich zu halten. Üblicherweise wird die Herstellung von Pflasterfil­ men so vorgenommen, daß Kleberbestandteile und Wirkstoff ge­ meinsam in einem organischen Lösemittel gelöst und nach Aus­ streichen auf großflächige Bahnen getrocknet werden.

Es hat sich jedoch gezeigt, daß haftklebende transdermale the­ rapeutische Systeme, die den Wirkstoff teilweise oder voll­ ständig gelöst enthalten, die potentielle Gefahr mit sich bringen, daß der Wirkstoff im Laufe der Zeit rekristallisiert. Dadurch sinkt die Wirkstofffreisetzung und das Pflaster ent­ spricht nicht mehr den therapeutischen Erfordernissen. Die Re­ kristallisation kann dabei durch in die Matrix eindiffundie­ rende Feuchtigkeit verstärkt werden.

Die Problematik der Rekristallisation des Wirkstoffes in transdermalen Systemen ist insbesondere für Systeme mit dem Wirkstoff Estradiol und einigen Gestagenen evident.

Lösungsansätze für ein geeignetes System findet man in folgen­ den Patentschriften.

Die EP 0 275 716 beschreibt ein transdermales System zur si­ multanen Verabreichung von einem oder mehreren Östrogenen, die in der Polymerschicht gelöst oder mikrodispergiert ist. Die Haftschicht enthält dabei außer den Wirkstoffen Substanzen, die die transdermale Absorption verbessern. Polymer- und Haft­ schicht können aus Polyacrylaten, Siliconen oder Polyisobuty­ len bestehen. Dem Dokument ist keinerlei Hinweis auf eine pe­ netrationsfördernde Wirkung von in Wasser quellbaren Polymeren zu entnehmen, ebenso fehlt ein Hinweis auf die vorteilhafte Wirkung von Stoffen, die die Kristallisation des Wirkstoffes verzögern oder verhindern.

Es sind weiterhin aus der EP 0 186 019 Wirkstoffpflaster be­ kannt, bei denen einer Kautschuk-/Klebeharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Freisetzung von Estradiol aus diesen Wirkstoffpflastern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht.

In der DE-OS 20 06 696 ist ein Pflaster oder ein Haftverband mit Systemwirkung beschrieben, bei dem empfängnisverhütende Substanzen in die Klebstoffkomponente oder den Klebstoffilm eingearbeitet sind. Aus dieser Schrift ist zu entnehmen, daß der Klebstoffilm ein Acrylat sein kann, es ergibt sich jedoch keinerlei Andeutung, daß der Kombination aus Acrylat und in Wasser quellbaren Polymeren eine penetrationsfördernde Wir­ kung für Estradiol zukommen könnte. Ebenso fehlt jeglicher Hinweis auf den Einsatz von die Kristallisation des Wirk­ stoffes verzögernden oder diese verhindernden Substanzen.

Die DE-OS 39 33 460 beschreibt ein oestrogenhaltiges Wirk­ stoffpflaster auf der Basis von Homo- und/oder Copolymeren mit mindestens einem Derivat der Acryl- oder Methacrylsäure in Kombination mit in Wasser quellbaren Substanzen.

Aus der EP 0 364 211 ist bekannt, daß sich Copolymere auf Acrylatbasis mit Vinylpyrrolidon besonders für TTS eignen, aus denen Estradiol freigesetzt werden soll. Die Anteile an Vinylpyrrolidon liegen dabei zwischen 13 und 42 Gew.-%, wenn 2-Ethylhexylacrylat der Copolymerisationspartner ist. Da ein nach dieser Zusammensetzung hergestellter Kleber über keine ausreichende Kohäsion verfügt, um für die trans­ dermale Applikation geeignet zu sein, muß als die Kohäsion verbessernde Komponente Hexamethylenglycoldimethacrylat einpolymerisiert werden. Dadurch resultiert ein Kleber mit einer sehr hohen Viskosität, der nach einem aufwendigen Po­ lymerisationsverfahren hergestellt wird. Andererseits ist aufgrund der hohen Konzentration an N-Vinylpyrrolidon die Löslichkeit für Estradiol derart erhöht, daß nur ca. 0,2% bei der Humananwendung verfügbar gemacht werden. Die unver­ tretbar hohe Konzentration an einzuarbeitendem Estradiol ist erforderlich, um überhaupt ein transdermales therapeu­ tisches System zu erhalten, das ausreichende Blutspiegel erzeugt.

Vinylpyrrolidon-Polymere und -Copolymere werden auch in der WO 93/08795 neben hochdisperser Kieselsäure als Kristalli­ sationsinhibitoren für transdermale Systeme mit Steroidhor­ monen und anderen Wirkstoffen genannt.

In der DE 39 10 543 wird ein transdermales System mit er­ höhtem Wirkstoffflux beschrieben.

Zur Vermeidung der Rekristallisation wird ein System ange­ führt, bei dem innerhalb der Matrix inselartige hydrophile Inseln beschrieben sind, in denen der Wirkstoff in übersät­ tigter Form vorliegt.

Eine große Anzahl von Patenten beschreibt den Vorteil des Zusatzes von anorganischen Füllstoffen zur haftklebenden Matrix.

So führt die US 5 686 099 (Gentile) einen 0,5%-3%igen Zu­ satz von Aluminiumsilikat, Montmorillonit, Bentonit z. B. zu einem Estradiol TTS auf und bemerkt allein die klebkraft­ verbessernde Eigenschaft dieses Zusatzes.

Es ist somit die Aufgabe der Erfindung, ein stabiles, d. h. rekristallisationsfreies, wirkstoffhaltiges System, insbe­ sondere Pflaster, zur Verfügung zu stellen, dessen Wirk­ stofffreisetzung sich durch Lagerung nicht ändert und des­ sen Wirkstoffkonzentration aus wirtschaftlichen und pharma­ zeutischen Gründen vertretbar ist.

Das zu diesem Zweck entwickelte erfindungsgemäße Arzneimit­ telabgabesystem zur kontinuierlichen Abgabe von Wirkstoffen an die Haut und/oder Mucosa ist im wesentlichen dadurch ge­ kennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige System zur Kristal­ lisationsverzögerung bzw. -verhinderung Perlglanzpigmente enthält.

Überraschenderweise wurde nämlich festgestellt, daß Zusätze von Perlglanzpigmenten die Rekristallisation von Estradiol und Gestagenen weitestgehend verhindern. Daneben gestatten sie eine steuerbare Abgabe des Wirkstoffes aus der Matrix. Es kann angenommen werden, daß ihr positiver Einfluß auf die Haftfähigkeit auf der Haut auf ihren Sperreffekt gegen­ über der Hautfeuchtigkeit zurückzuführen ist.

Perlglanzpigmente sind in dekorativen Kosmetik bekannte Zu­ satzstoffe für Lippenstifte, Kompaktpuder und Nagellack. Sie bewirken den bekannten Perlglanz-Effekt oder auch Perl­ mutt-Effekt. Wegen dieses Effekts werden sie auch in Auto­ lacken eingesetzt. Bekannt ist ebenfalls ihr Sperreffekt gegenüber Feuchtigkeit und Sauerstoff in den Umhüllungen von Elektroleitungen. Glimmer ist auch dem Nichtfachmann bekannt als Isolationsmaterial in der Elektroindustrie. Weiterhin wird ihre Feuerresistenz genutzt.

Perlglanzpigmente zeichnen sich durch ihren flächenförmigen Aufbau aus. Ihre flächenförmige Ausdehnung liegt im Bereich von 5 µm bis 1000 µm, ihre Schichtdicke im Bereich von 0,5 µm. Die handelsüblichen Perlglanzpigmente zum Einsatz in der Kosmetik weisen eine flächenförmige Ausdehnung von 5 µm bis 50 µm und eine Dicke von 0,5 µm auf.

In der wirkstoffhaltigen Matrix in Konzentrationen von 0,1% -20% eingesetzt (bezogen auf die Trockenmasse) bewirken sie einen lamellaren Aufbau der Matrixstruktur, bei der sie aufgrund ihrer Inertheit einen Sperreffekt gegenüber Wasser (Feuchtig­ keit) und Sauerstoff aufweisen. Aufgrund der durch das Be­ schichtungsverfahren bedingten lamellaren Ausrichtung der Perlglanzpigmente in der Matrixschicht und ihrer flächenförmi­ gen, gegenüber der Matrixschichtdicke relativ großen räumli­ chen Ausdehnung wirken sie unmittelbar auf die Diffusion der in der Matrix gelösten Wirkstoffmoleküle. Der Zwischenraum zwischen den lamellar ausgerichteten flächenförmigen inerten Partikeln besitzt Eigenschaften, die vergleichbar sind mit de­ nen dünner Kapillaren. Es ist dem Fachmann bekannt, daß die Kapillarität einen starken Einfluß auf die Kristallisation übersättigter Lösungen besitzt.

Die hier beanspruchten Perlglanzpigmente umfassen
Mica-Pigmente, wobei diese mit TiO₂ und/oder Fe₂O₃ beschichtet sein können,
Guanin - auch als Fischsilber bekannt -, und Wismutoxychlorid.

Fig. 1 zeigt den typischen Aufbau eines TTS aus Rückschicht 1 mit in der Matrix 2 vorhandenen Perlglanzpigmenten auf einer Schutzfolie 3.

Fig. 2 zeigt den Sonderfall des Aufbaus einer Matrixschicht aus einem Laminat, bestehend aus einer perlglanzpigmentfreien, wirkstoffhaltigen Matrixschicht 2a und einer Schicht mit Perl­ glanzpigment 2b, die zum Zeitpunkt der Herstellung wirkstoff­ haltig oder wirkstofffrei sein kann.

Diese Schicht 2b besitzt eine die Wirkstofffreisetzung steu­ ernde Funktion.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels erläutert:

In eine Lösung, bestehend aus 2 g Propandiol, 2 g Estradiol 15 g Essigsäureethylester und 30 g Ethanol werden 7 g Mica (z. B. Timiron) eingerührt.

Diese Dispersion wird in 150 g einer Acrylat-Kleber-Lösung (Durotak®) unter Homogenisieren eingerührt.

Diese Masse wird mit einer Streichrakel auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig mit Silikonisierungsmittel beschichtete 100 µm dicke Polyesterfolie (Schutzfolie) ausge­ strichen und 10 Minuten im Umlufttrockenschrank getrocknet, so daß ein wirkstoffhaltiger Klebefilm mit einem Flächengewicht von 80 g/m² resultiert. Dieses Laminat wird anschließend mit einer 15 µm dicken Polyesterfolie (Rück­ schicht) abgedeckt. Danach werden Einzelpflaster mit einer Fläche von 16 cm² ausgestanzt.

Im Vergleich zu Pflastern, bei denen anstelle von Perlglanz­ pigmenten z. B. Bentonit oder Siliciumdioxid (Aerosil) bzw. kein partikulärer Zusatz eingesetzt wurde, konnte eine Kri­ stallisationsverzögerung bzw. -verhinderung festgestellt wer­ den.

Claims (13)

1. Arzneimittelabgabesystem zur kontinuierlichen Abgabe von Wirkstoffen an die Haut und/oder Mucosa, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige System zur Kristal­ lisationsverzögerung bzw. -verhinderung Perlglanzpigmente enthält.

2. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die im System enthaltenen Perlglanzpig­ mente lamellar ausgerichtet sind.

3. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 1 oder 2 mit einer wirkstoffhaltigen Polymermatrix, dadurch gekennzeich­ net, daß die Konzentration der Perlglanzpigmente bezogen auf die Polymermatrix 0,1 Gew.-%-30 Gew.-%, vorzugsweise 1 Gew.-%-10 Gew.-%, beträgt.

4. Arzneimittelabgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Perlglanzpigment der Gruppe der Mica-Pigmente angehört.

5. Arzneimittelabgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Perlglanzpigment ein mit Titanoxid und/oder mit Eisen(III)oxid beschichtetes Mica-Pigment ist.

6. Arzneimittelabgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Perlglanzpigment Muscovit (Fuchsit), Biotit, Phlogopit oder Lepidolit ist.

7. Arzneimittelabgabesystem nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Perlglanzpigment Wismutoxychlorid (BiOCl) ist.

8. Arzneimittelabgabesystem nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Perlglanzpigment Guanin ist.

9. Arzneimittelabgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Perlglanzpigment eine flächenförmige Ausdehnung von 5 µm-100 µm, vorzugs­ weise von 5 µm-40 µm und in einer besonders bevorzugten Form von 5 µm-25 µm, bei einer Schichtdicke von 0,5 µm-­ 1 µm besitzt.

10. Arzneimittelabgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Estradiol enthält.

11. Arzneimittelabgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ei­ ne Kombination aus Estradiol und einem Gestagen enthält.

12. Arzneimittelabgabesystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mehreren Schichten besteht und daß die dem Akzeptorsubstrat zuge­ wandte Schicht Perlglanzpigmente enthält.

13. Arzneimittelabgabesystem nach Anspruch 12, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Perlglanzpigmente enthaltende Schicht eine abgabesteuernde Funktion ausübt.