JPH09509676A - ツメを使用する系統的な薬品配送システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療活性物質を１以上の手指のツメおよび／または足指のツメの表面に付与し、それによって該物質を手指のツメおよび／または足指のツメから離れた作用位置に吸収させ系統的に移動させることを特徴とする、治療活性物質を対象体に投与する方法、が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 ツメを使用する系統的な薬品配送システム 本発明は薬理学的または生理学的作用をもつ薬物および他の試剤の系統的な配 送を達成するための新規な配送システムに関し、更に詳しくは治療活性物質を対 象体に投与する新規な方法に関する。「治療活性物質」なる用語は生理学的、薬 理学的または予防の効果をもつ物質をも含む。 薬理学の多くの分野において、治療活性物質の新しい投与ルートを考察すると こが望ましい。すなわち、たとえば、多くの場合、正常の投与ルートたとえば経 口または非経口の投与は、長い持続的放出効果を必要とする場合には不便である か又は不適切であり、あるいは治療活性物質は通常のルートによる投与の場合迅 速に劣化しやすい。また、治療活性物質が低い然し持続する薬量で投与される必 要がある場合には（たとえばピークおよびトラフ（谷）のない一定のプラズマ濃 度を与えるためには）、利用しうる薬量は所望の効果を達成しないか、あるいは 治療活性物質は使用に不便な又は危険な形体で又は製造が高価な形体で投与する ことが必要である。 すなわち、たとえば、単一発射蓄積避妊薬およびステロイドは多くの場合満足 に機能するけれども、ひとたび蓄積避妊薬またはステロイドが投与されると、そ の作用は迅速且つ容易には反転しない。同様に、長時間にわたって治療活性物質 の制御された量を信頼性良く放出しうる経口投与の持続性放出調剤形体を製造す ることは多くの場合困難である。その上、ある与えられた持続性放出カプセルも しくはピルはその活性成分を特定の速度で放出する。従って、調剤速度を変える 可能性を与えるためには、医薬供給者が、それぞれが異なった放出速度をもつ多 数の異なった調剤形体を与えねばならな いか、あるいは医者が異なった数の調剤単位を処方することによって放出速度を 制御しようと試みる必要がある。これらの試みのそれぞれは付随する欠点をもつ 。 従って、治療活性物質の投与形体および投与方法の改良が必要であることが一 般に認められる。これは局所的に作用する薬剤の効果ならびに血液、リンパ液お よび組織液に吸収される薬剤の効果の双方に適用され、適用点から離れた場の作 用に系統的に移される。後者の目的の薬剤は伝統的に経口的に又は非経口的に与 えられる。本発明は特に、適用点から離れた場での系統的作用のために投与され た薬剤および生理学的活性剤に関する。 この分野の改良は、たとえば、患者の好み又は便宜に利用しうる又は大きな同 意をうる別法を与えることが単に必要であるかも知れない。すなわち経口、直腸 、舌下または静脈の投与ルートの拒絶でありうる。ある場合には肝臓での薬剤の 代謝劣化、または薬剤の取扱いの変化、その結果としての濃度の変化、または調 剤関連動力学の第１パスを克服することが必要でありうる。ここでもまた、最適 の効果を達成するためには、調剤量を一定に保つ必要があり、ならびに薬剤を特 定の効果の効果を達成するに必要な薬量で経口的に又は非経口的に与えるときに 起こるような、薬剤の血液濃度のピークを避けることが必要である。ピークの廃 止および一定のプラズマ濃度の保持は、若干の欲する効果を減少させ、患者の同 意を増大させる。安定な血中濃度によって一定の効果を保持することは経口また は非経口の投与によって支えることは困難である。ピーク濃度の後に低下がある からである。蓄積−注射によりより一定のレベルを達成しうるが、たとえばこの ような投与過程で望ましく作用に遭遇するとき、その薬剤を除去することは困難 である。 これらの問題のいくつかを克服するために、持続性のある薬剤放出パッチが、 始めにスコポラミン（瞳孔拡散剤）について、今では 他の物質たとえばニトログリセリン、オエストラジオール、クロニジン、フェン タニルおよびニコチンについて導入された（たとえばＥＰ−Ａ−０１１７０２７ 参照）。これらは上記の利点の多くをもつけれども、その使用はこれらの及び少 数の他の薬剤に限られた。それはパッチの使用は皮膚の角質層への不浸透性の問 題を克服せず、許容しうる寸法のパッチを使用する必要があるためである。すな わち比較的少量の毎日の薬剤は通常０．２〜２０ｍｇ／日の程度の量で投与しう る。その上、皮膚の角質層の浸透特定のために、パッチによって配送しうる薬剤 の性質は、分子の大きさ（一般に１０００ダルトン以下である必要がある）と臨 界的な脂質／水溶解度の必要性との双方によってひどく制限される。皮膚からの 吸収を増大させる試みが、水和剤たとえば尿素、種々の浸透増強剤たとえばジメ チルスルホキシドおよび同様の化合物、ピロリジノン、脂肪酸、アゾン、界面活 性剤、アルコール、グリコール、エッセンシアルオイル、テルペン、テルペノイ ド、およびそれらの誘導体、およびアミン（たとえばウイリアム・エイ・シーら の「Ｓｋｉｎ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ」，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，９（３，４）：３０５−３５２（１９９２）参照）およびあ る範囲のタンパク質分解酵素たとえばパパイン、を使用して行われたが、これら は浸透を増大させるけれども、それらは皮膚の層を通してオエストラジオール以 外の薬剤の配送の新しい系のマーケッティングを許さなかった。また、皮膚のラ ンゲルハンス細胞を通して開始される刺激および接触感受性のリスクがあり、望 ましくない局所効果とくにニコチンのような薬剤による局所効果の比較的高い浸 入をもたらす。（喫煙者のタバコ依存症の減少を助ける分野の一部としてのニコ チン投与の予備処方の例はＥＰ−Ａ−０２８９３４２およびＣＡ−Ａ−１２７３ ８７８に与えられている。） また皮膚へのパッチの使用の多くの目的も記載されている。従って実在する系へ の更なる改良が望ましいと思われる。 イオン泳動および電気泳動が、皮膚を通る薬剤の配送を増大させるために提案 されたが、安全、便宜および経費に付随する多くの問題がある。たとえば、ＧＢ −Ａ−２２０６４９３は溶解物質たとえば薬剤の投与のためのイオン泳動装置を 記載している。使用において、一対の電極を電解液パッドで分離されている患者 の皮膚またはツメに取り付ける。代表的に１．３５〜１．８３ボルトのｅ．ｍ． ｆ．を加える。そこには本発明のような印加ｅ．ｍ．ｆ．の不在において、すな わち受動吸収によって、物質を投与するとの示唆はない。 ジメチルスルホキシドのような浸透増強剤を使用することによって、コルネウ ム層を通る治療活性物質の浸透を増大させる試みがなされたが（ＧＢ−Ａ−２０ ５７２６３）、このような浸透増強剤の使用は液体の形体の組成物に一般に限定 され、薬剤を受け入れるボディとの一致に関して問題を提供する。更に、ジメチ ルスルホオキシドは刺激性で毒性がある。 これとは対照的に、治療活性物質の手指および足指のツメへの付与（アプリケ ーション）が、ツメの感染の治療に適した抗菌剤または抗生物質の利用という特 定の目的のために報告された。すなわち、たとえば、ＥＰ−Ａ−０５１５３１２ はオニコミコシス治療に考案されたツメマニキュアの形体のテルビナフィン含有 の局所処方物を開示している。ＷＯ−Ａ−８７／０２５８０はヒトのツメに薬剤 を局所的に配送するための組成物の例を更に記載している。然しこのような組成 物のすべては、組成物が手指または足指のツメから離れた場所に治療活性物質を はこぶことなしに、とくに系統的な組織にはこぶことなしに、局所作用のために 意図されたものである。かくて“Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｂｓｏｒｐｔ ｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｔ ｏｐｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｎａｉｌｓ ｏｆ ｔ ｈｅ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍｏｎｋｅｙ”と題するメイヤー，ピー・アールらのＳｋ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２：５：１５４−１５９の報文には、ｒｈｅ ｓｕｓモンキーの手指のツメおよび足指のツメに加えた放射ラベルのピリシオン の死が記載されており、“僅かな薬剤濃度のみがプラズマ中で測定可能であった ”と述べられている。更に平行のヒトの研究の記述おいて、“１０％未満の患者 が定量しうる濃度の（１０ｎｇ／ｍｌ以上の）２−メチルスルホニルピリジンを もっていた。・・・ピリシオン誘導体への系統的露出のマーカーである長寿命の 代謝産物”と述べられている。 “Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｎａｉｌ ｐｌａｔｅ”と題するウオルター・ケー・エイらのＩ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉ ｅｎｃｅ ５，２３１−２４６の報文には、種々の物質とくに化粧品成分への皮 膚とツメの浸透度の相違が論じられている。この報文は「ツメ感染の局所調節に より有効であることのわかる薬品を化学的に調製することが製薬業者にとって間 もなく可能になるかも知れない。更に化粧科学者は注意深い吸収の面倒な結果を 最小にするためにツメ用品の原料物質をより注意深くえらぶことが間もなくでき るであろうと思われる」と結論している。（また“Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃ ａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｎａｉ ｌ：ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎ ｆｏｒ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｔ ｈｅ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃ ｅｓ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｅｃｔ ｔｏ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅ ｕｍ”，Ｗａｌｔｅｒｓ， Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５ ：２８−３３および“Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｉ ｎｔｏ，ａｎｄ ｔｈｒｏｕｇｈ，ｔｈｅ ｎａｉｌ ｐｌａｔｅ”，Ｗａｌｔ ｅｒｓ，Ｋ．Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ａｐｒｉｌ １９８５，ｐｐ８６−８９も参照されたい。）このような刊行物の教示は、薬 剤の系統的投与のためのツメの使用から離れた教示である。 本発明はパッチ系の利点のすべてをもつが欠点のないものであり、手指のツメ および足指のツメが、単なる局所塗布によって広範囲の治療活性物質の系統的投 与の有効ルートを提供するという驚異的発見にもとづくものである。ツメはまた 、そこを通る薬剤の配送が皮膚におけるように毛髪および汗腺の存在に煩わされ ることがなく、また異なった体位および異なった個人の角質層の浸透度の非常に 広い変動もないという利点をもつ。 従って本発明によれば治療活性物質を対象体に投与する方法が提供され、その 方法は１以上の手指のツメまたは足指のツメに治療活性物質を付与し、それによ って該物質を手指のツメまたは足指のツメから離れた使用位置（サイド）に系統 的に吸収させ配送することからなる。 本発明は更に手指のツメおよび／または足指のツメに付与するに適した医薬組 成物の製造において医薬上許容しうる相体を使用することを提供し、該組成物が 少なくとも１の治療活性物質を含み、それによって使用時に該物質が手指のツメ または足指のツメから離れた作用位置に系統的に吸収され配送されることを特徴 とする。 組成物が少なくとも１の治療活性物質を含み、この物質が組成物から出てツメ を通り系統的組織に入ることを特徴とする手指のツメおよび／または足指のツメ に付与するのに適した医薬組成物の製造における医薬上許容しうる担体の使用も 本発明の一面を形成する。 本発明の実施において、治療活性物質は、ツメの中に又はツメ表面に組成物の 保持を促進するための１以上の成分からなる組成物の形体で付与することができ る。すなわち、たとえば、組成物はフィルム形成成分を含むことができ、または それはワニス、ラッカー、ゲルまたは溶液の形体であることもできる。あるいま た、該物質はパッチの形体でツメに付与することもできる。フィルム形成性成分 は治療活性物質の浸透速度を調節するようにえらばれる。すなわち、それは浸透 速度を増強または制限することができ、あるいはそれはツメ自体を貯槽として働 かせることもできる。あるいはまた又は付加的に、組成物は治療活性物質の浸透 速度を調節する能力をもつ追加成分を含むこともできる。ここでもまた組成物は それ自体ツメに入って薬剤の内側吸収を調節することもできる。試剤を加えて、 処方物の治療活性剤または成分から生じる刺激のような局所効果を減少させるこ ともできる。 本発明の方法は、電気泳動またはイオン泳動による輸送を促進するｅ．ｍ．ｆ ．を与えるために手指のツメまたは足指のツメに電極を付けることを必要としな いことが理解されるべきである。それとは対照的に、治療活性物質は本発明によ り手指のツメまたは足指のツメを通して受動的に輸送される。ここに使用する「 受動的に」なる用語（およびその誘導用語）はここでは単に電極に加えるｅ．ｍ ．ｆ．の不在のことを意味する。本発明による受動輸送は拡散による輸送、なら びに生理学方法または浸透増強剤の付与を介して行われる輸送を含むことができ る。 皮膚および毛髪の手段で一般に加えられたすべての種類の処方物は好適な付与 でツメに利用される。 上記のように、本発明の方法は、たとえば中枢神経系、心臓血管系、内分泌系 または呼吸器系に治療効果をもつものを含めた広範囲の種類の治療活性物質、な らびに鎮痛効果または抗アレルギー効果 をもつ治療活性物質、の投与に適用しうる。同様に、本発明の方法は胃腸系また は泌尿器系に治療効果をもつ又は収縮活性をもつ治療活性物質の投与にも適用し うる。治療活性物質は化学合成薬剤のみならず生物学的に誘導された分子たとえ ば生成因子、ホルモンおよびそれらの放出因子、酵素およびリンパ液のような生 理学的物質をも包含する。配送させようとする物質はワクチンまたは免疫調節剤 として作用しうる。 他の物質として抗感染剤たとえば抗生物質（抗菌剤および抗ウイルス剤）、代 謝過程たとえばカルシウム輸送、鉄代謝および代謝過程に影響する薬剤があげら れ、これらには葉酸、細胞毒素および抗腫瘍剤、造血剤および筋肉／骨格、中枢 および神経筋肉系が包含される。他の治療活性物質として遺伝の構造と機能に影 響するものがあげられる。治療活性物質は皮膚学的活性をもちうるが、このよう な活性はツメに付与する場から離れた位置にあるべきであるということが理解さ れるべきである。経口組織に作用する薬剤、たとえば歯または歯肉炎を治療する 薬剤も含まれる。 本発明の方法によって配送されるべき物質は、そのメカニズムが依然として不 明であるものを含めて単一の又は多くの人体系を包含する病理学的疾患に効果を もちうる。それはまた予防的に又は生理学的もしくは社会的目的のために使用す ることもできる。本発明の方法は、健康な又は疾患のある人体系、器官または組 織に作用する物質の配送に使用することができる。 ここに使用する「治療活性物質」なる用語は、それ自体治療作用をもつ物質の みならず、いわゆる前駆薬剤を含む物質すなわち投与の際に治療活性形体に変わ る物質をも包含することが理解されるべきである。同様に、「治療活性物質」な る用語は疾患の症候を養生または軽減するのに特に適した物質のみならず、緩和 効果をもつ物質ならびにいわゆるリクリエーション薬剤として使用される物質を も包含する。この点での一例は喫煙者のニコチン中毒を弱めるように設計された 治療の一部としてニコチンを投与するための本発明の方法の使用である。 本発明を添付図面を参照して更に詳細に説明する。 図１はツメを通しての水損失を測定する実験の結果を示す。 図２は剥離を増大させたときの水損失を測定する実験の結果を（正常カーブと して）示す。 図３は０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ バッファー、ｐＨ７．４中の５０％（ｖ／ｖ） 溶液の単一付与に従うヒトのツメを通しての（³Ｈ）−ニコチンの累積浸透を測 定する実験の結果を示す。 図４は０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ バッファー、ｐＨ７．４中の５２．８ｍｇ／ｍ ｌの単一付与に従うヒトのツメを通しての（³Ｈ）−クロニジンの累積浸透を測 定する実験の結果を示す。 図５は０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ バッファー、ｐＨ７．４中の８ｍｇ／ｍｌ溶液 の単一付与に従うヒトのツメを通しての（³Ｈ）−ＤＡＧＯの累積浸透を測定す る実験の結果を示す。 図６は０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ バッファー、ｐＨ７．４中の飽和溶液の単一付 与に従うヒトのツメを通しての（³Ｈ）−プロプラノロールの累積浸透を測定す る実験の結果を示す。 図７は０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ バッファー、ｐＨ７．４中の飽和溶液の単一付 与に従うヒトのツメを通しての（³Ｈ）−メラトニンの累積浸透を測定する実験 の結果を示す。 治療活性物質が本発明により作用の場所に移送される正確なメカニズムは決定 されておらず、また如何なる因子が治療活性物質をツメを通して通過するのを限 定しているのかも知られていない。然し本発明の効力に寄与する主要因子はツメ 枝の高い水浸透度であると信ぜられる。すなわち実験はツメ枝を通る水輸送速度 が正常の上皮層の角質層を通る対応する速度の１０倍まででありうることを示し た（Ｗａｔｅｒｓ Ｋ．Ａ． ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．１９８３，３５，２８−３３および図１および２を参照されたい。）。初 期の報文（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｓｔｅｒ １９７４）は水に対する 角質層の浸透度を論じ、そしてより最近の実験は水フラックスを使用して角質層 の浸透特性を示し定量化した（Ｐｕｔｔｉｃｋ ＆ Ｓｈｕｓｔｅｒ １９８５ ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１３，７７５）。同様の方法を生体内の 及び試験管内のツメに適用した（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｓｈｕｓｔｅｒ−未刊行 ）。すなわちツメおよび角質層を通る水移動速度はその厚さに依存することを見 出した。これは図１および２にそれぞれ示されている。皮膚の角質層の水浸透度 についての発見をツメのそれらと比較するとき、角質層よりも１００倍以上の厚 さのツメ枝にもかかわらず、ツメは皮膚よりも５〜１０倍以上水に対して浸透性 であることが驚異的に観察された。すなわち厚さ単位当たりで表現したとき、ツ メは皮膚よりも１０００倍以上浸透性である。本発明において更に重要なことに は、この大きな浸透度は薬剤および前記薬剤のような物質の内側に加えうるとい うことが実現された。更に２０本のツメのすべてを使用することによって、ツメ は皮膚よりも１００倍以上迅速な速度で薬剤を吸収しうる、そしてツメを下記の ように処理するならば更に迅速に薬剤を吸収しうることが実現された。更に、ツ メの性質についての知識から、脂質の溶解度は皮膚の角質層におけるよりも実用 性は少なく、そしてより重要なことにはツメへの適用後に系統的に吸収されうる 若干の薬剤の分子寸法の限定は角質層よりも明らかに大きいということが結論さ れた。最後に、１００倍以上の厚さのツメのために、ツメは大きくて有効な薬剤 貯蔵所として役立つことができ、最も注目すべき効果は局所コルテイコステロイ ドのための角質層において確立された。これらの発見から、通常のパッチ配送系 により薬剤に与えられるもの よりもより大きな厚さのツメのために及びすべてのツメの大きな全表面積のため に、貯蔵効果は通常のパッチ配送系下の角質層下においてよりもツメにおいて数 百倍大きくなるであろう。また大きな貯槽は通常のパッチ配送系においてよりも 提供されるであろう。 ツメが非常に大きな範囲の薬剤の制御された配送のために使用しうるというこ とが今や明らかになった。使用されるべき担体は種々の薬剤につれて変化しうる 。すなわちそれはたとえば通常のツメ・ラッカー、剥離アプリケーター、水溶性 乾燥ゲル、安定エマルジョン、エアロゾルまたは脂質またはクリームベースの形 体でありうる。同様に単純アルコールまたは水性溶液を使用することもできる。 配送すべき薬剤の特性および必要な薬量に応じて選択が行なわれる。同様に、薬 剤の応用は薬剤または前駆薬剤を溶解または懸濁させうる特定の担体において行 なわれ、次いで更なる物質によって全体がカバーされる。たとえばそれ自身の膜 をもつ又は膜のない、通常のラッカー、水溶性剥離性ベース、またはある場合に は追加の貯蔵の薬剤を含む吸蔵ドレッシングまたはパッチがあげられる。従って 本発明の利点は、大きな範囲の担体ベースを使用しえらぶことができ、ツメ自体 の効果を最適化して、担体とツメと爾後のツメからの系統的吸収との間の分配を 使用することによって、使用薬剤の貯蔵と速度限定配送系の双方を働かせるよう にする。ツメからの系統的吸収を制御するこの方法の他に、ツメ自体の吸収特性 それ自体を変性させることができる。すなわちツメの厚さをたとえば摩耗および 他の物理的方法によって減少させることができ、そして浸透度変性剤を使用する ことができる。たとえば前記の浸透度増強剤または酵素を使用して配送を増強さ せる。他の場合において、ツメからの薬剤の系統的吸収はツメの脱水を保持する ことによって、たとえば高張溶液を使用することによって限定することができる 。吸収薬剤の貯槽としてのツメの使用はいくつかの方法で調節することができる 。飽 和の又は過飽和の薬剤溶液の爾前の付与によってツメの貯槽は迅速に満たされ、 その後に一定の吸収の継続が前述の更なる表面への付与によって達成される。ま た、好適な流体源のツメ表面への（たとえばパッドでの）付与によって、薬剤を 迅速にツメから抽出してその効果を終らせることができる。このような適用の変 化は薬剤の特別に設計されたパルス吸収をも可能にする。 その上、配送の速度はツメの表面積に比例するので、及びそれぞれのツメは異 なった表面積と厚さをもつので、一貫して異なった水フラックス（たとえば手指 の第１番目から第５番目までを行く１つの研究において９〜１３ｇ／ｍ²／ｈｒ に変わる、そして足指についても同様である）が可能であり、５０倍の単位の範 囲によって吸収薬剤の量を制御するためにツメを単独に又は組合せて使用するこ とが可能である。従って本発明の方法は薬剤量配送の独特の制御を与える。 前記のように、本発明の実施において、皮膚の角質層を通る水輸送についてえ られるデータを始めに検討してこれをツメを通る水輸送に関するデータと比較す る。抗菌剤を疾患のツメに塗ること及び局所的治療効果がある場合には誘発され るということは既に知られていたけれども、たとえば局所の菌疾患の治療のため にツメへの薬剤の局所輸送以外のツメ自体の使用およびその貯槽としての性質を 提案する者はいなかった。このルートによって薬剤の系統的な投与を行なうとい う本発明の概念は従って全く新規であり予期しえないことである。その上、正常 の皮膚の角質層は皮膚から系循環への殆どの物質の輸送を阻止する有効なバリヤ ーとして働くのに対して、手指のツメおよび足指のツメはこれとは対照的に好適 な薬剤に対してずっと高い透浸度をもつ。更に、角質層は物質を最も良く吸収す ることができ、水性相と脂質相との間に約５０：５０の分布を示すか又はこれよ りもより油性であるのに対して、手指のツメおよび足 指のツメはより親水性の治療活性物質を吸収しうることが見出された。 それ故に、投与しうる治療活性物質の範囲が、角質層と同様に特定の臨界的な 脂質／水の溶解度分配特性に限定されないということが本発明の特定の利点であ る。また、手指および足指のツメに付与される組成物は、油／水エマルジョンの 形体である必要はなく、有効な組成物は実質的に脂質のないものから製造するこ とができる。その上、１０００ダルトン以上の分子量をもつ物質は満足な量で角 質層を通常は通過しえないけれども、より高分子量の物質も本発明により手指お よび足指のツメから投与しうる。 本発明による治療活性物質の利用は、活性物質が広範囲の薬剤量で投与しうる という更なる利点をもつ。すなわち、たとえば、ある与えられた組成物が１２時 間にわたって放出される１０ｍｇの治療活性物質の調剤量を与えるように設計さ れた場合、薬剤量は手指および足指のツメ１、２、３・・・２０に付与すること によってその倍数で増大させることができる。換言すれば、薬剤量の範囲は組成 物を付与するツメの数を単にえらぶことによって２０倍まで変えることができる 。また、種々のツメは種々の表面積をもつ（たとえば親指のツメと第１の足指の ツメは第５番目の手指のツメと第５番目の足指のツメである）ので、更に広範囲 の可能な薬量速度を、本発明の組成物を、異なった手指のツメおよび足指のツメ に付与することによって達成させることができる。この投与速度は浸透増強剤を 配合することによって更に調節することができる。 その上、治療活性物質を本発明により手指のツメまたは足指のツメに付与する ことによって、治療活性物質は始めに肝臓循環に入ることなしに系統的循環に入 ることができる。 本発明のより使用するための組成物を処方するに当り、通常の結合剤およびフ ィルム形成物質を使用することができる。すなわち、 たとえば、ツメ・ワニスに通常されるポリマー・フィルム生成物質のいづれかを 使用することができる。ただしそれらは治療活性物質と相溶性でなければならな い。例としてポリビニルアセテート、アクリレート、およびメタクリレートエス テル、およびニトロセルロースがあげられる。 同様に、他の調剤形体たとえば皮膚および化粧の用途に使用するものについて 、同じ範囲の助剤をツメへの適用のために使用することができ、その助剤の例と して乳化剤、界面活性剤、増粘剤、安定剤、着色剤、緩衝剤、酸化防止剤などが あげられる。 治療活性物質の濃度は広い範囲にわたって変えることができるが、通常は約１ ００または２００ｍｇ／ｍｌを越えない。通常は１０μｇ〜１００ｍｇ／ｍｌ最 も好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｍｌ、とくに０．５〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲の 濃度が使用される。 薬理学的試験 １．試験管内実験 ツメ組織を通る治療活性物質の輸送を１１種の薬品について試験した。薬品は 、通常のパッチ配送系およびこの方法で配送されることの知られていない他の系 において他のものを含んでいた。これらの薬品を分子の大きさの範囲の、化学特 性、極性／非極性、脂質／水溶解度、および種々の薬理学的効果を含むようにえ らんだ。 方 法 変性したフランツ細胞を使用した。通常の大きい足指ツメ（殆どは食い込んだ ツメまたは傷害の外科的除去後にえられた）を整列した孔をもつ２枚のテフロン シートの間に固着し、ドナーをレセプター貯槽から分離した。ツメをＨＥＰＥＳ バッファーｐＨ７．４に２４時間浸漬し、ドナー貯槽を次いでバッファー中に薬 剤１ｍｌ溶液とし（薬剤の濃度については下記の表１参照）、レセプター貯槽へ の薬剤のラジオ−アイソトープの通過を３６時間までの間隔で測定 した。実験が完了したとき、残存アイソトープを焼却後のツメで測定した。反復 実施を試験した薬剤のすべてについて行なった。 これらの結果を表１および図３〜７に示す。 図１は試験した１１種の薬剤のツメを通る輸送の証拠を要約したものであり、 図３〜７は実施例をプロットしたものであり、ツメを通る輸送速度がほぼ線状の 浸透であったことを示している。これらの実験によって薬剤の輸送を最適化する 試みは行なわれなかった。最大速度は上記に示したよりもかなり大きいようであ る。 ２．生体内の実験 種々の濃度のニコチンを、喫煙者と接触していない非喫煙者である健康な個人 の種々のツメに付与し、ニコチンとコチニンの産出量を２４時間の尿試料中で測 定した。その結果を表２に示す。試料は 光保護または凍結しなかった、それ故、収集した尿試料中に始めに存在したもの よりも低水準のニコチンおよびコチニンを示す。これらは収集後にニコチンおよ びその代謝物の破壊のために補正しえないけれども、それにもかかわらず著しい 量のニコチンとその代謝物が尿中に見出されたことを理解することができる。そ の上、最高の尿産出に相当する日に、対象体である非喫煙者はニコチン投与に付 随する症候を経験した。 これらの結果を次の表２に示す。 生体内の研究からの結果は、薬剤のツメからの吸収が起こり系統的治療作用に 十分な多量の薬剤を提供しうるという試験管内での発見を確認している。試験管 内の研究は、種々の水準の親油性、水溶解度、極性、分子サイズをもつある範囲 の薬剤を使用して吸収を起こした。これらの結果は、必要ならば増強剤を含めて 好適に調節された担体を用いれば、遙かに多い薬剤を選択的分割によりツメを通 して通過させうるということを示している。すなわち、ツメによる吸収を更にな お増大させることを我々は予言しうる。それにもかかわらず、ツメを通して吸収 された量は多くの場合、系統的治療効果 を与えるのに適当である。ニコチンおよびクロニジンのような若干の物質は経皮 パッチ系によりよく吸収される、ツメの利用は別の系を提供するが、他の物質た とえば許容しうる量で吸収されたメラトニンおよび５−アミノ酸ペプチドエンケ ファリンはツメ利用により経皮系よりもすぐれた別の利点を与える。エンケファ リン分子の輸送度から、我々はペプチド、ポリペプチド、および恐らく小タンパ クがこの系によって吸収されうると信ずる。これはバイオ技術によって生産され うるものを含めて多数のペプチド薬品およびバイオ試剤の投与にとって大きな利 点を与える。 これらの結果はまた、ツメが薬剤の系統的吸収を進めうる著しく大きな貯槽を 提供することを実証している。このような貯槽はパッチ系のような外部貯槽の使 用にとって代ることができ、あるいはツメの特定の特性を利用するように設計さ れたこのような貯槽を更に増幅するように使用することができる。すなわち、表 １はツメ中の貯槽の程度を示す（燃焼およびラジオアイソトープ測定により示さ れ、ドナー貯槽に加える薬剤物質の％として表示される）。ｍｇ数で表示して、 図はニコチンについて５．４９、ベラパミルＨＣｌについて４．８９、ＤＬ−プ ロプラノロールＨＣｌについて２．３９、クロニジンＨＣｌについて２．３５、 およびＤＡＧＯ（エンケファリン類縁体、Ｔｙｒ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇ ｌｙ；シグマケミカル カンパニーからカタログＥ７３８４のもとに入手しうる ）について０．１４であった。 次の実施例により本発明を説明する。実施例１ ＳＮＰＥシミーによってサスペンジオン ベース３２０なる商品名で販売され ている商業的に入手しうるチキソトロピー性ニトロセルロースに２ｗｔ％のニコ チンをとかすことによってニコチン含有ツメ・ワニスを製造した。実施例２ ５ｗｔ％および１０ｗｔ％のニコチンを含む第２および第３の処方物を実施例 １に述べたようにして製造した。実施例３ ＳＮＰＥシミーによって製造されチキソトロピー性ＧＥＬ ３７３と呼ばれる 樹脂基材チキソトロピー性ゲルを使用して実施例１および２に述べたのと同様の 処方物を製造した。実施例４ 実施例１〜３に述べたのと同様の処方物、あるいは水性バッファー溶液中の処 方物を表１に示す薬剤を使用して製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療活性物質を１以上の手指のツメおよび／または足指のツメの表面に付与 し、それによって該物質を手指のツメおよび／または足指のツメから離れた作用 位置に系統的に吸収させ移動させることからなることを特徴とする対象体に治療 活性物質を投与する方法。 ２．ツメ表面上のおよび／またはツメ中の組成物の保持を促進する１以上の成分 を含む組成物の形体で治療活性物質を付与する請求項１の方法。 ３．組成物が１以上の浸透増強剤を含む請求項１または２の方法。 ４．組成物の１以上の成分がリポソーム、ニオソームまたは他のビイクル中に含 まれる請求項１〜３のいづれか１項の方法。 ５．組成物がワニス、ラッカー、エアロゾル、ゲル、ローション、クリーム、軟 膏、準飽和溶液、飽和溶液、過飽和溶液またはパッチの形体にある請求項１〜４ のいづれか１項の方法。 ６．治療活性物質が中枢神経系、心臓血管系、または呼吸器系に治療効果をもつ 請求項１〜５のいづれか１項の方法。 ７．治療活性物質が鎮痛、抗アレルギー、抗催吐、または向精神性の効果をもつ 請求項１〜６のいづれか１項の方法。 ８．治療活性物質が胃腸組織、泌尿器系、または内分泌系に治療効果をもつ請求 項１〜７のいづれか１項の方法。 ９．治療活性物質が避妊活性をもつか、ホルモン交換治療の活性剤としての活性 をもつか、または内分泌系もしくは組織のその効果を調節しうるものである請求 項１〜８のいづれか１項の方法。 １０．活性物質が抗原性であり、それによって組成物がワクチンとして働く請求 項１〜５のいづれか１項の方法。 １１．治療活性物質が免疫調節剤として働く請求項１〜５のいづれ か１項の方法。 １２．ツメが爾後の放出用の物質の貯槽を保持するような量で治療活性物質を付 与する請求項１〜１１のいづれか１項の方法。 １３．組成物が少なくとも１の治療活性物質を含み、それによって使用の際に活 性物質が手指のツメまたは足指のツメから離れた作用場所に吸収され系統的に輸 送されることを特徴とする、手指のツメおよび／または足指のツメに付与するの に適した医薬組成物の製造における医薬的に許容しうる担体の使用方法。 １４．組成物が付与された組成物からツメを通して系統的組織小室に入りうる少 なくとも１の治療活性物質を含むことを特徴とする、手指のツメおよび／または 足指のツメに適用するのに適した医薬組成物の製造における医薬的に許容しうる 担体の使用方法。 １５．医薬組成物および／または治療活性物質が請求項１〜１２のいづれか１項 に定義したものである請求項１３または請求項１４の使用方法。