CN1146721A - 通过指甲给药的全身药物输送系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种对受治疗者施以一种治疗活性物质的给药方法，该方法是将该物质涂敷在一个或多个手指甲和/或趾甲表面上，该物质被吸收并被全身转运至远离手指或趾甲的作用部位。

Description

通过指甲给药的全身药物输送系统

本发明涉及一种可达到药物和其它具有药理学或生理学作用的试剂的全身输送的新颖的输送系统，更确切地说，本发明涉及一种将治疗活性物质施于受治疗者的新颖方法。本文“治疗活性物质”一词也包括具有药理学、生理学或预防上的作用的物质。

在药理学的很多领域，人们迫切希望设计出治疗活性物质的给药新途径。在许多实例中，诸如经口或非胃肠道的正常给药途径是不方便或不适合的，例如要求长时间持续释放效果的或通过常规途径给药，治疗活性物质会迅速降解的。同时，在需要以低的持续剂量率施以治疗活性物质时(例如，以产生恒定的血浆浓度，没有峰和谷)时，现有的剂型通常不能达到预期的效果，或者治疗活性物质必须以不方便或使用危险的剂型给药，或该剂型生产成本昂贵。

虽然一次注射长效避孕剂和类固醇通常能起到令人满意的作用，但一旦服用了长效避孕剂或类固醇后，其作用不能较快和容易地被逆转。同样，通常很难制备这样的口服的缓释剂型，即，要求该剂型在长时间内使治疗活性物质能可靠地以控制量释放。再者，给定的缓释胶囊或丸剂以特定的速率释放其中的活性组分。因此，为了能提供改变剂量率的可能性，药物供应者须提供许多不同的剂型，各种剂型有不同的释放速率；或者，医生需要通过开出剂量单位不等的处方来控制释放速率。每种做法都附带有不足之处。

因此，治疗活性物质的给药方法和形式有待改进。这要求不仅要达到药物在局部产生作用，还要求药物能吸收入血液、淋巴和组织液，并转运全身，在远离给药位置的部位也能产生作用，对于后者这类作用目的药物传统上是以口服或胃肠外途径给药的。本发明尤其涉及在服用药物和具有生物活性试剂后，在远离给药位置的部位产生全身作用。

在此方面改进的必要只是给病人提供选择机会或方便，或者允许有较大的依从性。因此，有可能不使用经口、直肠、舌下或静脉给药。在一些例子中，需要克服药物的肝脏首过代谢降解，或在药物处理、浓度及剂量相关的动力学控制上的变化。而且，为达到最佳效果，需要保持剂量恒定，且避免血药浓度峰的出现，这种峰值在为了达到特定效果必须使用的剂量情况下以口服或胃肠外给药时会出现：峰的消失和保持恒定的血浆浓度将会降低某些要求的效果，并提高病人的顺从性。在口服或胃肠外给药中很难持续保持血药浓度稳定不变，因为峰浓度过后伴随的是浓度降低；长效注射可达到更加恒定的水平，但如果在服药过程中出现了不利的反应，又很难将药物去除。

为克服这些问题引入了长效缓释药贴，首先应用在莨菪胺(天仙子碱)上，现也用在其它物质上，如硝酸甘油、雌甾二醇、降压药可乐亭、镇痛药芬太尼和尼古丁(参见例如EP-A-0117027)。尽管它们具备上述的许多优点，但是药贴只能限于用在这些和其它为数不多的药物上，因为药贴的使用尚未解决皮肤角质层的不渗透性问题，并且还须有可接受的药贴尺寸。因此，每日只能以相对较小的剂量给药，通常为每天0.2到20毫克。更进一步地，由于皮肤角质层的渗透特性，能被药贴输送的药物的性质受分子大小(一般须小于1000道尔顿)和临界脂/水溶解度的严格限制。为提高透皮吸收，可使用水化试剂，如尿素，及各种增渗剂，如二甲亚砜及其类似化合物，吡咯烷酮，脂肪酸，月桂氮酮，表面活性剂，醇类，二元醇，芳香油，萜烯化合物，类萜及其衍生物和胺(参见“Skin Absorption Enhancers”，Williams，A.C.等人，CriticalRewiews in Therapeutic Drug Carrier Systems 9(3，4)：305-352(1992))，和一系列蛋白质分解酶，如木瓜蛋白酶。但是，虽然它们确能提高渗透性，不过除了雌甾二醇以外，用在其它药物透过皮肤角质层释放的新系统尚未允许上市。此外，还可能产生基于皮肤朗格尔汉斯(Langerhans)细胞的刺激和接触致敏反应，将导致频繁的有害的局部反应，这在使用尼古丁等药时尤为明显。(EP-A-0289342和CA-A-1273878给出了经皮给药尼古丁的制剂的实例，可作为帮助吸烟者减小对烟草的依赖的措施之一)。也有很多人反对在皮肤上使用显眼的药贴。看来，现有给药系统亟需进一步改进。

离子电渗疗法和电击穿(electroporation)的使用可以增大药物的透皮输送，但仍存在有关安全、便利和成本的许多问题。例如，GB-A-2206493描述了一种离子电渗装置，可将溶解的物质如药物通过皮肤或通过指/趾甲给药。使用时，将一副电极附在病人的皮肤或指/趾甲上，用电解质溶液的垫片隔开，施加一般为1.35至1.83伏的电动势。文中没有提示在不加电动势的情况下通过皮肤或通过指/趾甲给药任何物质，这也就是本发明的被动吸收的方法。

通过使用增渗剂，如二甲亚砜，可以增强治疗活性物质在通过皮肤角质层时的渗透作用，参见GB-A-2057263，不过，使用这类增渗剂一般限于液态组合物的形式，还会产生有关药物注册单位的注册问题。而且，二甲亚砜具有刺激性和毒性。

相形之下，有报道说可通过指/趾甲给抗真菌试剂或抗生素等治疗活性物质以治疗甲部感染。例如，EP-A-0515312公开了有关含有特宾那芬的制剂，特宾那芬设计成甲部涂剂的形式，可治疗甲癣。WO-A-87/02580叙述了进一步在人甲局部输送药物组合物的例子。不过，所有这些组合物仅限于在产生局部作用的部位使用，治疗活性物质不能转运至远离指/趾甲的部位，更谈不上全身组织了。Mayer，P.R.等人在“Skin Pharmacol.”，1992；5：154-159上发表的题为“恒河猴甲部涂敷羟基吡啶硫酮钠后的局部和全身吸收”的文章中描述了在恒河猴指和趾甲涂敷放射性标记的羟基吡啶硫酮的结果，并称“血浆中只检测到了微小的药物浓度”。而且，在人体上进行的平行研究称：“不到10％的病人定量检测到了2-甲磺酰吡啶的浓度(大于10ng/ml)，它是一种长效代谢产物，是全身接触到羟基吡啶硫酮衍生物的标志。”

Walters，K.A.等人在“International Journal of CosmeticScience”，5，231-246(1983)上发表的题为“人甲板的渗透特性”的文章中进一步讨论了皮肤和指甲对于不同物质，尤其是化妆品组分，在渗透性上的区别。文章的结论是，“药品制造商也许不久就能利用化学方法制造出在为治疗甲部感染而采取的有关处理措施中证明更有效的药物。美容学家不久也能谨慎地选择出一种指甲产品的原材料，将经皮吸收带来的不愉快的后果减少到最小程度”。(亦参见“人甲的物理化学表征：水和同类醇的渗透方式及其与角质层的区别”，Walters，K.A.等人，“J.Pharm.Pharmacol.”1983，35：28-33，及“药品在甲板上的渗透进入和渗透通过”，Walters，K.A.，“PharmacyInternational”1985年4月，86-89页)。上述出版物并未涉及在指甲应用而达到全身给药的内容。

具有药贴系统所有优点但没有缺点的本发明是基于一令人惊奇的发现：对广泛的治疗活性物质来说，简单地局部涂敷在指和趾甲上，是一条全身给药的有效途径。指甲还有一个优点，当药物通过它们输送时，并不象皮肤那样，由于毛囊和汗腺的存在而很复杂，也不象角质层那样，由于身体部位不同和个体差异而渗透上存在明显差异。

本发明提供了一种对受治疗者施以治疗活性物质的方法，该方法包括将上述物质涂敷在一个或更多指或趾甲表面，该物质在甲表面被吸收，并全身转运至远离指或趾甲的作用部位。

本发明进一步提供一种药学上可接受的载体在制造涂敷在指甲和/或趾甲上的药物组合物中的用途，其特征在于，该组合物包含至少一种治疗活性物质，该物质在甲表面被吸收，并被全身转运至远离指或趾甲的作用部位。

一种药学上可接受的载体在制造涂敷在指甲和/或趾甲上的药物组合物中的用途，其特征在于，该组合物包含至少一种治疗活性物质，该物质能从涂敷的组合物通过被涂敷的指甲进入到全身组织中。该用途也构成本发明的内容。

本发明在实施中，治疗活性物质以组合物的形式使用，包括一种或多种促进组合物在指甲中或表面上滞留的组分。例如，组合物可以包括一种成膜组分，或者组合物可以以涂剂、趾/指甲油、凝胶或溶液的形态使用。另一种方法是，治疗活性物质被制成甲部药贴。成膜组分的选择要能调节治疗活性物质的渗透速率。也就是说，它可以提高或限制渗透速率，或者它可以使指甲自身起到药库的作用。另外，组合物可以包括一种附加组分，该组分具有以同样方式调节治疗活性物质渗透速率的能力。再者，组合物可以自己进入指甲并调节药物的向内吸收。也可以加入减少配方中治疗活性试剂或组分引起的刺激性等局部反应的试剂。

本发明的方法无需象电泳或离子电渗疗法那样，在指或趾甲上使用电极以提供促进转运的电动势。相反，本发明的治疗活性物质被动转运通过指或趾甲。本文的术语“被动”  (及衍生词)仅指不使用电极电动势。本发明的被动转运可以是扩散转运，也可以是生理学过程或增渗剂媒介作用下的转运。

通常所有用于皮肤和头发的配方类型经适当调整也同样适用于指/趾甲。

如已指出，本发明的方法适用于各种不同治疗活性物质的给药，包括对中枢神经系统、心血管系统、内分泌系统或呼吸系统有治疗作用的物质，也可以是具有止痛或抗过敏作用的治疗活性物质。同样，本发明的方法可用于对胃肠道或生殖泌尿系统有治疗作用或者是有避孕活性的治疗活性物质的给药。治疗活性物质不仅可以是化学合成药物，也可以是来源于生物的分子，如生理物质，诸如生长因子、激素及其释放因子、酶及淋巴。被输送的物质可以作为疫苗或免疫调节剂。

治疗活性物质的其他例子包括抗感染试剂，如抗生素(包括抗菌剂和抗病毒药)、包括叶酸的影响诸如钙转运、铁离子代谢的代谢过程的药物，抑制细胞生长和抗肿瘤药物，补血药，和作用于肌肉/骨骼、神经及神经肌肉系统的药物。其它还有影响基因结构和功能的药物。治疗活性物质可以具备皮肤病学上的活性，虽然这种活性应理解为在远离甲部用药位置的部位发挥作用。治疗活性物质也可以是作用于口腔组织的药物，如治疗牙齿或牙龈病理学改变的药物。

用本发明方法输送的药物可针对单一或多个机体系统在病理学上的功能紊乱发挥作用，包括其中某些机理尚不清楚的系统。该药物还可用在预防学或生理学或社会目的上。本方法输送的药物可作用于机体健康或疾病状态下的任何系统、器官或组织。

必须理解，此处所用的术语“治疗活性物质”在含义上不仅包括本身具有治疗作用的物质，也包括了构成所谓“前体药物”的物质，也就是说，一经给药即转化为治疗活性形式的物质。同理，术语“治疗活性物质”不仅指具体治愈或改善疾病症状的物质，也指具有缓和作用的物质，以及用作所谓“再创的”药物的物质。这方面的一个例子是按本发明方法施用尼古丁，作为使吸烟者戒断他或她的烟瘾而采取的疗法的一部分。

下面结合附图将对本发明作进一步详细说明。

图1为经甲失水测定的实验结果。

图2为随条纹数增加(为正常曲线)失水测定的实验结果。

图3为将(³H)-尼古丁溶于0.1M的HEPES缓冲系，制成50％(v/v)、pH7.4的溶液，一次涂抹通过人甲上进行的累积渗透测定实验结果。

图4为将(³H)-可乐亭溶于0.1M的HEPES缓冲系，制成52.8mg/ml、pH7.4的溶液，一次涂抹在人甲上进行的累积渗透测定实验结果。

图5为将(³H)-DAGO溶于0.1M的HEPES缓冲系，制成8mg/ml、pH7.4的溶液，-次涂抹在人甲上进行的累积渗透测定实验结果。

图6为将(³H)-心得安溶于0.1M的HEPES缓冲系，制成pH7.4的饱和溶液，一次涂抹在人甲上进行的累积渗透测定实验结果。

图7为将(³H)-褪黑激素溶于0.1M的HEPES缓冲系，制成pH74的饱和溶液，一次涂抹在人甲上进行的累积渗透测定实验结果。

本发明的治疗活性物质转运至作用部位的准确机理尚未完全确定，是什么因素限制了治疗活性物质通过指甲的通道也不清楚。不过，可以相信，对本发明效果起主要作用的因素是甲板的高透水性。有实验表明，通过甲板的水转运速率可以达到通过正常表皮角质层的水转运速率的10倍(参见Waters，K.A.等人，J.Pharm.Pharmacol.1983，35，28-33页和图1及图2)。一份早期出版的文章(Johnson和Shuster 1974)讨论了角质层的透水性，稍近期的实验叙述了利用水流量证明和定量测量了角质层的透水性(Puttick&Shuster 1985，Brit.J.Dermatol.，113，775)。类似的方法后来用在指甲的体内和体外实验上(Johnson&Shuster，未公开)。因此发现，水透过甲和角质层的速率取决于它们的厚度。图1和图2分别阐明了这一点。这些皮肤角质层透水性方面的早期发现与指甲的透水性相比，结果是令人惊奇的，即尽管甲板的厚度是角质层的100倍以上，但甲的透水性却是皮肤的5至10倍。这样看来，单位厚度的指甲的透水性是皮肤的1000倍。更重要的是，利用较大的透过性向体内输送药物和前体药物，在本文中做到了这一点。进一步地，利用全部20个指甲，可实现药物在甲部的吸收比皮肤快100倍，如果将指甲按下述方法处理，吸收会更快。再者，由指甲的性质可知，脂溶性不象在皮肤角质层中那么关键，更重要的是，某些涂抹在甲部后能全身吸收的药物的限制的分子大小明显地比用在角质层上的药物分子增大了。最后，由于指甲100倍于角质层的厚度，可实现指甲巨大而有效的药库作用，该药库比起在角质层建立有关类固醇药库来，作用显著得多。从这些发现可以明显看出，由于指甲大得多的厚度，还由于全部指甲比起某些药物的传统药贴输送系统下的药物所提供的要大得多的总表面积，指甲的药库或存贮效果比传统药贴输送系统下的角质层高出几百倍。同时，与传统药贴输送系统相比，指甲也提供了更大的药库。

指甲用在多种药物的控释给药，现已是显而易见的了。所用的载体因不同的药物而异、因而可以是：指甲油，剥脱性涂抹剂，水溶性的干凝胶，稳定的乳剂，气溶胶或脂质体或类脂化合物或乳膏基质；相似地还可选用简单的醇溶液或水溶液，这取决于所输送药物的性质和所需剂量的大小。也可使用一种特殊的载体，将药物或前体药物溶解或悬浮于其中，然后，进行全部包封，包封材料有传统的指甲油，水溶性的可剥落的基质，或(在某些情况下)含有附加药库的封闭敷料或药贴(有无自己的膜均可)。因此，本发明的优点在于可使用多种载体基质，载体的选择使指甲本身的作用在作为药库和限制药物的输送体系(由药物在指甲和载体间的分配并随后从指甲的全身吸收)方面最佳化。除了这种方法控制始于甲部的全身吸收以外，还有改变甲部本身的吸收特性的方法：磨损和其它物理方法减小甲的厚度，及使用上文述及的增渗剂或促进输送的酶改变甲的透水性。在另一些实例中，通过使用高渗溶液等手段使甲部脱水，也能控制药物由甲部的全身吸收。有几种方式能调节吸收药物的甲部药库的作用。在用药物的饱和甚至过饱和溶液涂抹在指甲上以前使甲部药库迅速填满，然后通过进一步地表面用药(如上述)可实现持续恒定的吸收。此外，在甲表面涂抹适当的液体源(例如用含溶液的纱垫)能很快将药物吸取出来，这样药物的作用就终止了。这种涂抹方式的改变也会得到特定设计的脉冲式的药物吸收。

再者，由于输送速率与甲表面积有关，还由于每个指甲的表面积和厚度各不相同使之自始至终有不同的水流量(在一项研究中，手的第一指至第五指和足的第一趾至第五趾上的水流量从9g/m²/hr至13g/m²/hr不等)，因此，单独使用的或结合使用的指甲给药以控制药物吸收剂量在50倍左右的范围是可能的。本方法因而是一种独特的控制剂量释放的方法。

如文中指出，在进行本发明时，最初评述了对通过皮肤角质层的水转运提供的数据，并与通过指甲的水转运数据进行比较。虽然已经知道，抗真菌药能用于甲部疾病，并产生局部治疗作用，但还没有人提出使用指甲本身和除了药物局部输送到甲中(例如治疗真菌感染)以外的药库性质。因此，本发明通过这种途径的全身给药概念是全新和意料不到的。进一步地，正常表皮的角质层起作有效屏障的作用，防碍了大多数物质通过皮肤转运进入全身循环，但指甲对适合的药物有高得多的渗透性。再者，角质层对大约以50∶50分布在水相和脂相之间的物质或更加亲脂的物质有最好的吸收，而发现指甲能吸收比较亲水的治疗活性物质。

因此，本发明一个特殊的优点是，并非如角质层那样，在所能给药的治疗活性物质的种类范围上存在特定的脂/水间重要的溶解度分配特性的限制。并且，涂抹在指和趾甲上的组合物不必是油/水乳剂的形式，有效的组合物的制备可以基本上不含脂类。进一步地，人们发现分子量超过1000道尔顿的物质通过角质层的量不能令人满意，而按照本发明，即使更大分子量的物质也能经由指和趾甲给药。

本发明还有一个进一步的优点，就是治疗活性物质的给药剂量范围较宽。例如，如果给定组合物设计为在12小时内释放10毫克治疗活性物质，那么通过将组合物涂抹在1、2、3…20个指和趾甲上，可使剂量呈多倍增加。换句话说，仅仅是选择涂抹组合物的指甲数目，就能使剂量的变化范围达20倍。并且，因为不同的指甲有不同的表面积(大拇指甲和第一趾甲与第五指甲和第五趾甲比较)，所以本发明在不同的指和趾甲上涂抹的组合物甚至可能产生更宽范围的剂量比。结合使用增渗剂可进一步调节给药比例。

进一步地，按照本发明，涂抹在指或趾甲上的治疗活性物质能进入全身循环而无需首先通过肝循环。

按照本发明，可以使用常用的粘合剂和成膜材料以配制组合物。因此，通常用在甲部涂剂的任何聚合成膜材料都是可以使用的，只要它们是与治疗有效物质是相容的，其实例包括聚乙酸乙烯酯，丙烯酸和甲基丙烯酸酯，及硝酸纤维素。

同理，对于皮肤科和化妆品等用到的其它剂型的同样的辅剂也能用在指甲上，如乳化剂、表面活性剂、增稠剂、稳定剂、着色剂、缓冲系、抗氧化剂，等等。

治疗活性物质的浓度范围可以很大，不过，通常每毫升不超过100或200毫克。一般为每毫升10微克至100毫克，优选为每毫升0.1至50毫克，更优选为每毫升0.5至20毫克。

        药理学实验

1.体外实验

通过甲部的治疗活性物质的转运测定了十一种药物。它们包括用于常规药贴输送系统的药物和未知的能用于此方法的其它药物。药物的选择考虑到了不同的分子大小，化学性质-极性/非极性，脂/水溶解度和不同的药理作用。

方法

本实验用到了经修饰的Franz细胞，并将正常的大趾甲(大部分通过外科手术将长入肌肉或损伤的趾甲切除得到)固定在有对准的孔洞的两片特氟隆之间将供体药库与受体药库分开。趾甲在pH7.4的HEPES缓冲系中浸泡24小时后，供体药库涂抹1毫升体积药物于缓冲系中的溶液(见表1的剂量浓度)，然后在规定的时间间隔测定进入到受体药库中的药物的放射性同位素至36小时。最后将趾甲灰化，测定残余的同位素。全部药物的实验均照此进行。

结果见表1和图3至图7

表1总结了全部十一种药物经甲转运的研究资料，图3至图7的曲线表明经甲转运速率与渗透作用大致呈线性关系。这些实验没有对药物转运进行最优化处理，最大可能达到的速率有可能会明显大于已证明的速率。

                             表1

                通过人甲的渗透速率和甲中药库的大小

被测物质	甲厚度	1ml HEPES中给药剂量(mg)	速率(μg/cm2/h)	计算速率的时间(h)	甲中药物含量占给药剂量的百分比
						L-尼古丁*(游离碱)	1.43	510	97.8	12-36	1.08
β-雌甾二醇	1.53	0.003	9.6×10-3	8-36	2.61
						二苯乙醇酸奎宁环基酯*	1.00	1.95×10-4	7.0×10-6	2-24	7.31
盐酸异搏定	0.75	30	3.3	12-36	16.3
						消炎痛	1-05	0.32	0.028	12-36	2.76
DL-心得安盐酸盐	0.95	50	1.36	4-36	4.81
						褪黑激素	1.20	30	1.23	2-36	1.73
吗啡-β-D-葡糖苷酸	1.69	0.2	15.0×10-3	12-36	3.83
						乙酰水杨酸	1.70	3.3	0.037	4-36	7.64
盐酸可乐亭*	1.82	143	10.7	4-36	1.64
						DAGO*(脑啡肽类似物)	1.48	25	2.9	2-24	0.73

^*非饱和溶液

2.体内实验

在健康个体，即非吸烟者的不同指甲上涂抹不同浓度的尼古丁，并保持不与吸烟者接触，测量24小时内尿样中的尼古丁和可铁宁含量。结果见表2。样品不避光或置于冰箱，因此比最初收集的尿样中尼古丁和可铁宁的水平降低。虽然样品收集后尼古丁及其代谢产物的分解不能校正，但是尿样中仍可检测到显著的尼古丁及其代谢产物。而且，受试者即非吸烟者在白天排尿最多时，表现出了与服用尼古丁有关的症状。

结果列于下表2中：

                        表2

                         样品  尼古丁(μg/l) 可铁宁(ug/l)

1％“剥脱”尼古丁剂型     1    未检出        未检出

10％“剥脱”尼古丁剂型    2    未检出        未检出

“水基质”中10％尼古丁    3    未检出        ＜10

用2％指甲油包裹的10％     4    20            20

的“水基质”尼古丁

水液中10％尼古丁          5    ＜10          ＜10

体内实验结果证明了体外实验的发现，即药物能经甲吸收，其吸收的剂量足以产生全身治疗作用。体外实验使用了各种药物，具有不同亲脂性、水溶性、极性、分子大小等的多种药物都能被吸收。这些结果表明，若选用适当赋形剂，包括使用促进吸收的试剂(如果需要的话)，更多的药物将由于选择分配的原因能够通过指甲。因此，我们预言，经甲吸收还会进一步提高。在许多实例中，药物经甲吸收的剂量已足以产生全身治疗作用。有些药物，象尼古丁和可乐亭，在经皮的药贴系统吸收很好，那么甲部给药可作为一种替代系统，不过，其它如褪黑激素和具有5个氨基酸的脑啡肽等的药物的吸收量只是可接受的，甲部给药明显优于经皮系统。从脑啡肽分子的转运程度来看，相信肽、多肽、甚至小分子的蛋白质也能通过本系统吸收。这将给许多肽类药物、生物制剂，包括能由生物工艺技术生产的制剂的给药带来极大优越性。

结果也证明，指甲起到了产生药物全身吸收的巨大药库的作用。该药库可取代药贴系统的外部药库，或者的确能进一步用突出这样的药库以赞扬指的特定性质。因此，表1显示了甲中药库的重要性(由燃烧和放射性同位素测定证明，并以用在供体药库中的药物材料的百分数表示)。以毫克计，尼古丁为5.49，盐酸异搏定为4.89，盐酸DL-心得安为2.39，盐酸可乐亭为2.35，DAGO为0.14(DAGO为脑啡肽类似物，酪-丙-甘-苯丙-甘氨酸，由Sigma化学品公司商品目录第E7384可得)。

下面是用以说明本发明的实施例：

例1

将2％(重量)尼古丁溶于市售触变火棉胶(SNPE  Chimie销售，商名Suspension Base 320)制得含尼古丁的指甲漆。

例2

按例1所述制备了第二和第三种配方，但尼古丁含量为5％和10％(重量).

例3

制备了类似于例1和例2的配方，但改用树脂基的触变凝胶Thixotropic GEL 373，SNPE Chimie制造。

例4

制备了类似于例1-3所述的配方或其含水缓冲溶液，使用的药物列于表1中。

Claims (15)

1.一种对受治疗者施以治疗活性物质的给药方法，该方法是将该物质涂敷在一个或多个手指甲和/或趾甲表面上，该物质在甲表面上被吸收，并被全身转运至远离手指或趾甲的作用部位。

2.根据权利要求1的方法，其中所述治疗活性物质以组合物的形式应用，该组合物含有一种或多种促进该组合物在甲表面上或在甲表面中滞留的组分。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述组合物含有一种或多种增渗剂。

4.根据上述任一权利要求的方法，其中一种或多种组合物的组分包含在脂质体、niosomes或其它种囊泡中。

5.根据上述任一权利要求的方法，其中组合物的形态为一种涂剂、甲油、气溶胶、凝胶、水液、乳膏、软膏、不饱和溶液，饱和溶液，过饱和溶液或药贴。

6.根据上述任一权利要求的方法，其中治疗活性物质对中枢神经系统、心血管系统或呼吸系统有治疗作用。

7.根据上述任一权利要求的方法，其中治疗活性物质具有止痛作用、抗过敏作用、止呕作用或治疗精神病的作用。

8.根据上述任一权利要求的方法，其中治疗活性物质对胃肠道、生殖泌尿系统或内分泌系统有治疗作用。

9.根据上述任一权利要求的方法，其中治疗活性物质具有避孕活性，具有与激素替代疗法中活性试剂同样的活性，或者，对组织中内分泌系统或其功能具有调节作用。

10.根据权利要求1至5中任一项权利要求的方法，其中活性物质为抗原，由此组合物则起到疫苗的作用。

11.根据权利要求1至5中任一项权利要求的方法，其中治疗活性物质起到免疫调节剂的作用。

12.根据上述任一项权利要求的方法，其中治疗活性物质以一定剂量使用，该剂量足以使甲部保持一个随后进行释放的药库。

13.一种药学上可接受的载体在适用于手指甲和/或趾甲给药的药物组合物的制造中的用途，其特征在于所述组合物含有至少一种治疗活性物质，该物质被吸收并被全身转运至远离指或趾甲的作用部位。

14.一种药学上可接受的载体在适用于手指甲和/或趾甲给药的药物组合物的制造中的用途，其特征在于所述组合物含有至少一种治疗活性物质，该物质能从涂敷的组合物通过被涂敷的指甲，进入到全身的一个组织部位中去。

15.根据权利要求13或14的用途，其中药物组合物和/或治疗活性物质如权利要求1至12中的任一项权利要求所定义。

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