CN114144200A - 缓释局部麻醉水凝胶组合物 - Google Patents

缓释局部麻醉水凝胶组合物 Download PDF

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Abstract

一种生物可吸收的、缓释药物组合物，包含：呈凝胶聚合物基质形式的1.8wt％至3.0wt％的甲基纤维素和0.1wt％至3.0wt％的透明质酸、以及至少一种局部麻醉剂，适合地是罗哌卡因，其可以通过注射来施用。

Description

缓释局部麻醉水凝胶组合物
本申请要求于2019年5月17日提交的美国申请第62/849671号的优先权，其通过引证并入本文。
技术领域
本发明涉及局部麻醉药物组合物和施用局部麻醉化合物的方法。
背景技术
术后疼痛是难以控制的，通常需要阿片类药物。局部麻醉剂(即，利多卡因、布比卡因、罗哌卡因)的延长释放提供了使用阿片类药物的替代方案；然而，目前没有有效的长效局部麻醉剂。
发明内容
在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，包含：呈凝胶聚合物基质(gelpolymer matrix，凝胶聚合物基体)形式的1.8wt％至3wt％的甲基纤维素和0.1wt％至3wt％的透明质酸、以及至少一种局部麻醉剂。
在一个实施方式中，甲基纤维素具有在2,000g/mol与500,000g/mol之间的分子量，并且透明质酸具有在100,000g/mol与3,000,000g/mol之间的分子量。
在一个实施方式中，该药物组合物包含在1.8wt％与2.2wt％之间的甲基纤维素和在1.0wt％与2.0wt％之间的透明质酸。
可以注射该药物组合物。
局部麻醉剂可以是酰胺局部麻醉剂，其可以是利多卡因、布比卡因、罗哌卡因或其药学上可接受的盐。局部麻醉剂可以是疏水性的。
甲基纤维素可以具有等于或大于400cP的粘度。
在一些实施方式中，在施用24小时内、在施用48小时内或在施用72小时内，少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％或少于5％的局部麻醉剂从药物组合物释放。
在一些实施方式中，在1天后、2天后、3天后或7天后，20％或更少、30％或更少、40％或更少、50％或更少、60％或更少、70％或更少、80％或更少、90％或更少、或95％或更少的药物组合物保留在施用部位。
在一个实施方式中，局部麻醉剂具有酸性形式(acidic form)和碱性形式两者，并且当通过注射局部施用时，药物组合物中的局部麻醉剂的Cmax不大于相应剂量的溶液形式的局部麻醉剂的Cmax。
在一个实施方式中，局部麻醉剂具有酸性形式和碱性形式两者，并且基于局部麻醉剂的总重量，呈酸性形式和碱性形式的局部麻醉剂的百分比在0％至40％酸性形式和60％至100％碱性形式之间，在一个实施方式中，在0.1％至27％酸性形式和73％至99.9％碱性形式之间。
在一个实施方式中，药物组合物由以下组成或基本上由以下组成：0.4wt％至2.4wt％的透明质酸、1.8wt％至3.0wt％的甲基纤维素、0.5wt％至1.5wt％的局部麻醉剂的酸加成盐、以及10wt％至40wt％的局部麻醉剂的游离碱颗粒；组合物的剩余部分为水和生物相容性缓冲剂和/或盐。
还提供了在1mL与100mL之间的如本文所描述的药物组合物的剂型。该剂型可以包含在100mg与2000mg之间(更确切地说在350mg与2000mg之间或在750mg与1500mg之间)的局部麻醉剂。
还提供了一种药物贮库(drug depot，长效药物)，包含：(i)水性载体(aqueouscarrier，含水载体)，(ii)0.50至1.50wt％(例如，0.8±0.2wt％、1.0±0.2wt％、或1.2±0.2wt％)的溶解于水性载体中的选自利多卡因、布比卡因和罗哌卡因的麻醉剂的酸加成盐，以及(iii)10至50wt％(例如，15±5wt％、25±5wt％、或35±5wt％)的悬浮于水性载体中的选自利多卡因、布比卡因和罗哌卡因的麻醉剂的游离碱颗粒。在一些实施方式中，水性载体是生物相容性含水凝胶(biocompatible aqueous gel，生物相容性水性凝胶)。在特定的实施方式中，在向受试者施用后，药物贮库提供局部麻醉作用持续超过48小时、超过72小时或超过96小时的时间。
在某些实施方式中，药物贮库包括如本文所描述的药物组合物。在一些实施方式中，药物贮库包含：(i)包含在1.8wt％与2.2wt％之间的甲基纤维素和在1.0wt％与2.0wt％之间的透明质酸的生物相容性含水凝胶，(ii)0.80至1.20wt％的溶解于生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因的酸加成盐，以及(iii)14至18wt％的悬浮于生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因游离碱颗粒。在其他实施方式中，药物贮库包含：(i)包含在1.8wt％与2.2wt％之间的甲基纤维素和在1.0wt％与2.0wt％之间的透明质酸的生物相容性含水凝胶，(ii)0.80至1.20wt％的溶解于生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因的酸加成盐，以及(iii)30至36wt％的悬浮于生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因游离碱颗粒。
药物贮库的剩余部分可以由水和生物相容性缓冲剂和/或盐组成。
游离碱颗粒可以具有其中中值直径D(50)是在5μm与100μm之间(例如，10±5、20±10、或80±20μm)的尺寸分布。
还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含生物相容性凝胶和活性成分，该活性成分以在该生物相容性凝胶中较易溶(more soluble)的第一形式和在该生物相容性凝胶中较不易溶(less soluble)的第二形式存在，其中，在生理条件下，第一形式比第二形式更快地从生物相容性凝胶释放，第二形式具有更延长的释放(more extended release)。在一个实施方式中，生物相容性凝胶包含呈凝胶聚合物基质形式的甲基纤维素和透明质酸。在一个实施方式中，第一形式是活性成分的酸性形式并且第二形式是活性成分的碱性形式，并且基于活性成分的总量，该药物组合物包含在0.1％与40％之间的酸性形式和在60％与99.9％之间的碱性形式。该组合物可以是可注射的并且该活性成分可以是局部麻醉剂。
还提供了通过向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文提供的药物组合物、剂型或药物贮库来治疗或预防疼痛的方法。
在一个实施方式中，疼痛与微创手术相关，并且药物组合物、剂型或药物贮库的治疗有效量小于或等于20mL。在一个实施方式中，小于10mL。
可以施用药物组合物、剂型或药物贮库用于手术麻醉、用于治疗术后疼痛、作为神经阻滞剂(nerve block，神经阻滞)或用于治疗烧伤后疼痛。受试者可以经历囊炎切除术、矫形手术或疝气手术。
可以向手术部位或切口部位进行施用。
不限制前述内容，受试者可以在分娩中，可以正在经历活组织检查，或可以正在捐献或接受皮肤移植物。
还提供了预填充有如本文所描述的药物组合物、剂型或药物贮库的无菌注射器。
附图说明
图1是示出HAMC的某些组合物的最小溶胀的图。实线表示溶胀比(swellingratio)为1。1.4:3 HAMC证明了最小的溶胀。
图2示出不同HAMC制剂的可注射性(injectability，注射能力)。1.4:3HAMC通过各种针规可注射。
图3是示出改变HAMC中的HA浓度对麻醉剂释放动力学的影响的图。改变HA浓度对来自HAMC的释放动力学没有影响。
图4是示出改变HAMC中的MC浓度对麻醉剂释放动力学的影响的图。改变MC浓度对来自HAMC的释放动力学没有影响。
图5是示出改变HAMC中的MC粘度对麻醉剂释放动力学的影响的图。改变MC粘度对来自HAMC的释放动力学没有影响。
图6是示出改变药物浓度对来自HAMC的释放动力学的影响的图。改变罗哌卡因的浓度对来自HAMC的释放动力学具有最小的影响。
图7示出药物的酸:碱比对HAMC体内释放动力学的影响。该表示出了在特定时间点的血浆浓度的值。溶液是罗哌卡因HCl溶液。尽管HAMC与罗哌卡因碱组合提供缓释，但初始释放速率较低。通过改变罗哌卡因HCl的量，控制初始释放速率。增加制剂中罗哌卡因HCl的百分比增加了初始释放速率。
图8A示出在施用罗哌卡因溶液(24mg/kg)或HAMC-罗哌卡因(30、60、90、120mg/kg)之后罗哌卡因的血浆浓度。通过增加HAMC-罗哌卡因中罗哌卡因的剂量，曲线下面积(AUC)增加，而Cmax维持低于罗哌卡因溶液。
图8B示出了HAMC-罗哌卡因显示线性药代动力学。AUC是HAMC-罗哌卡因剂量的函数。
图9A是冯·弗雷(von Frey)测定，示出了从HAMC释放的罗哌卡因增加感觉阻滞的长度。通过增加HAMC-罗哌卡因中罗哌卡因的剂量，效力持续时间增加。
图9B是哈格里夫斯(Hargreaves)测定，示出了从HAMC释放的罗哌卡因增加了感觉阻滞的长度。通过增加HAMC-罗哌卡因中罗哌卡因的剂量，效力持续时间增加。
图10是示出降低MC浓度对降解速率的影响的图。通过减少MC的浓度，增加了降解速率。
图11是示出MC浓度对HAMC中罗哌卡因体外释放的影响的图。虽然减少HAMC中的MC浓度增加了降解速率(图10)，但观察到对HAMC的释放动力学的最小影响。
图12A-12D是描绘了下述的药代动力学(PK)性能的一系列图：在38mg/kg下的HAMC低强度(strength，浓度)HAMC罗哌卡因制剂(图12A)、在76mg/kg下的HAMC高强度HAMC罗哌卡因制剂(图12B)、在152mg/kg下的HAMC高强度HAMC罗哌卡因制剂(图12C)、以及在30mg/kg下的1％
Figure BDA0003470743690000051
(图12D)，如实施例11所描述的(雌性大鼠□、雄性大鼠■)。
具体实施方式
术后疼痛的管理仍然是次优的，因为当前的治疗策略不能充分地解决患者需要。当前的护理标准是直接注射局部麻醉剂到切口中或神经周围以提供局部镇痛或局部神经阻滞。通常施用的镇痛剂包括局部麻醉剂，其是电压门控钠通道阻滞剂并且用于阻断动作电位，从而防止疼痛刺激的神经传输。然而，局部麻醉剂通常以液体快速浓注(liquidbolus injection)递送，导致从注射部位快速清除并在全身快速分散。
从施用部位的快速清除导致短暂的疼痛缓解，从而需要连续输注和/或随后使用全身性镇痛剂诸如阿片类药物来充分缓解疼痛。连续递送系统(诸如泵)具有长的持续时间长度，但是需要插入导管，该导管是侵入性的并且有感染的风险。全身性阿片类药物在提供疼痛缓解方面是有效的，但被许多不良副作用困扰，这些不良副作用包括成瘾、呼吸抑制、痛觉过敏、以及恶心、便秘和呕吐。
Kang等人先前研究了体内2％HA至7％MC凝胶的再吸收(Kang et al.A NewParadigm for Local and Sustained Release of Therapeutic Molecules to theInjured Spinal Cord for Neuroprotection and Tissue Repair,TISSUE ENGINEERING:Part A,第14卷,第3期,2009)。简言之，将HA缀合至BODIPY-荧光素(BODIPY-FL)酰肼，并且将MC缀合至德克萨斯红酰肼，用于在大鼠中的鞘内(IT)空间内进行可视化。发现HA快速降解，在24h后在荧光区域中表现出～95％的损失。相反，MC在24h之后显示出～65％的初始降解并且然后在IT空间内继续存在至少4天。7天后，没有检测到HA和MC的痕迹。鉴于这个结果，如实施例中鉴定的具有一定浓度的HAMC的水凝胶在体内数天内增加感觉阻滞的长度的能力是令人惊讶和出乎意料的。
在一个实施方式中，提供了包含水凝胶和局部麻醉剂的缓释药物组合物。在优选的实施方式中，局部麻醉剂是罗哌卡因。在一个实施方式中，剂型包含呈碱性形式和呈盐形式的局部麻醉剂，并且在优选的实施方式中，该剂型包含呈碱性形式的罗哌卡因与罗哌卡因的药学上可接受的盐(例如盐酸罗哌卡因)的混合物。在一个实施方式中，组合物是可注射的。
在一个实施方式中，“缓释”是指释放局部麻醉剂的药物组合物，使得当经由注射局部施用时，该药物组合物中的局部麻醉剂的Cmax不大于相应剂量的溶液形式的局部麻醉剂的Cmax。
在一个实施方式中，单次施用剂量的如本文所描述的缓释药物组合物提供局部麻醉作用持续至少12小时的时间；在其他实施方式中，至少24小时、至少48小时、至少72小时、持续12小时与7天之间、或持续24小时与5天之间。
在一个方面，提供了一种药物组合物，包含：呈凝胶聚合物基质形式的0.1wt％至3wt％的透明质酸(HA)和1.0wt％至3wt％、优选1.8wt％至3wt％的甲基纤维素(MC)；以及至少一种局部麻醉剂。在一个实施方式中，该药物组合物包含1.0至2.0wt％HA和1.8至2.2wt％MC。一个实施方式包括1.3至1.5wt％HA和1.8至2.2wt％MC，该组合物是可被注射并且在28天内基本上从施用部位消除的生物可吸收的缓释组合物。
在一个实施方式中，药物组合物包含约1.4wt％HA和约2.0wt％MC。
如本文所用，“生物相容性”是指对生命系统或组织基本上没有有害影响。在手术环境中，“生物相容性”是指基本上不会引起严重的排斥反应。
在各个实施方式中，在施用24小时内，少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％或少于5％的局部麻醉剂从药物组合物释放。在各个实施方式中，在施用48小时内，少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％或少于5％的局部麻醉剂从药物组合物释放。在各个实施方式中，在施用72小时内，少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％或少于5％的局部麻醉剂从药物组合物释放。
玻尿酸(或透明质酸)(HA)是一种线性多糖，由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸的重复二糖单元组成。HA被(可以通过细胞产生的)透明质酸酶以酶促方式降解。其聚合物链长度为10,000-15,000个二糖，形成具有直径至高达400-500nm的大球形水合体积的无规卷曲。当N-乙酰基被去除时，反应可以在HA的羧基或羟基上发生，也可以在氨基上发生。
药物级HA以多种分子量可获得，在约100,000与约3,000,000g/mol之间的范围内。在一个实施方式中，组合物包含的HA在500,000与2,500,000g/mol的范围内，在一个实施方式中，在1,000,000至2,000,000g/mol的范围内，在优选的实施方式中，在1,400,000至1,600,000g/mol的范围内。
未改性的HA与胶凝聚合物的共混物在向注射器施加力时是可注射的，因为HA的剪切稀化特性致使聚合物链变直并且对齐自身，从而允许流动穿过针。然后，随着聚合物链再次在它们自身之间变得缠结，HA在离开针后返回其高粘度、零剪切结构。
水凝胶的其他聚合物组分是甲基纤维素(MC)。MC是在温度升高后胶凝的温度敏感凝胶或热可逆凝胶的实例。当羟基被甲基取代的程度是在每个单体单元1.4与1.9之间时，MC具有逆热胶凝特性。随着温度升高，MC的甲基形成疏水相互作用，并且水分子从与MC的相互作用中释放，从而形成凝胶。
MC可以具有在约2,000与约1,000,000g/mol之间的范围内的分子量。在一个实施方式中，组合物包含的MC在10,000至500,000g/mol的范围内，在一个实施方式中，在100,000至400,000g/mol的范围内，并且在一个实施方式中在200,000至300,000g/mol的范围内。
如本文所用，“生物可吸收的组合物”是可以通过生物过程分散的组合物，使得该组合物或其百分比不能在施用部位被检测到。
在不同的实施方式中，生物可吸收的组合物是指一种组合物，其中，在施用后28天，在施用部位不能检测到>50％、>60％、>70％、>80％、>90％或>99％的组合物。在一个实施方式中，在施用后28天，在施用部位不能检测到该组合物。
在不同的实施方式中，生物可吸收的组合物是指一种组合物，其中，在施用后14天，在施用部位不能检测到>50％、>60％、>70％、>80％、>90％或>99％的组合物。在一个实施方式中，在施用后14天，在施用部位不能检测到该组合物。
在不同的实施方式中，生物可吸收的组合物是指一种组合物，其中，在施用后7天，在施用部位不能检测到>50％、>60％、>70％、>80％、>90％或>99％的组合物。在一个实施方式中，在施用后7天，在施用部位不能检测到该组合物。
在不同的实施方式中，生物可吸收的组合物是指一种组合物，其中，在施用后3天，在施用部位不能检测到>50％、>60％、>70％、>80％、>90％或>99％的组合物。在一个实施方式中，在施用后3天，在施用部位不能检测到该组合物。
在不同的实施方式中，生物可吸收的组合物是指一种组合物，其中，在施用后1天，在施用部位不能检测到>50％、>60％、>70％、>80％、>90％或>99％的组合物。在一个实施方式中，在施用后1天，在施用部位不能检测到该组合物。
在施用部位的组合物的量可以按质量检测，如本领域技术人员将确定的。
在一个实施方式中，局部麻醉剂是酰胺局部麻醉剂，其实例包括阿替卡因、布比卡因、辛可卡因、地布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、奥昔卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、沙美利定、托利卡因、托尼卡因(tonicaine)和美索卡因及其药学上可接受的盐，即，保留这些化合物的麻醉活性并且不赋予不期望的毒理学作用的盐。
在一个实施方式中，局部麻醉剂是利多卡因、布比卡因、罗哌卡因和/或任何前述物质的药学上可接受的盐。
该组合物可以包括两种或更多种局部麻醉剂。
特定制剂是1.3:1.8至1.5:2.2 HA:MC(1.3至1.5wt％HA，1.8至2.2wt％MC)，用于递送罗哌卡因，提供可注射的、生物可吸收的、缓释组合物。在一个实施方式中，药物组合物在32天内基本上从施用部位消除，并且在一个优选的实施方式中，在7天内基本上从施用部位消除。
在局部麻醉剂中，布比卡因和罗哌卡因由于它们的效力和广泛的临床应用而特别令人感兴趣。两者在结构和功能上相似，区别仅在于单个甲基；然而，布比卡因是R-和S-对映异构体的外消旋混合物，而罗哌卡因是对映体纯的S-对映异构体。功能上，布比卡因更有效，罗哌卡因通常以更高剂量施用。然而，即使在等效浓度下，布比卡因也比罗哌卡因毒性更大。因为罗哌卡因比布比卡因亲脂性更低，它不太可能穿透大的有髓鞘的运动纤维，并且因此它对传递疼痛的Aδ或C神经纤维而不是涉及运动功能的Aβ纤维具有更强的选择性作用。
罗哌卡因是有前途和有效的镇痛剂，并且如果其功效可以通过缓释被延长，则将具有甚至更大的价值。已经研究了延长罗哌卡因功效的各种策略，包括将药物封装在脂质体、微粒或纳米颗粒内。虽然这些策略延长释放并提供优于液体快速浓注的优势，但是颗粒不保持局部化，因而可以从手术部位运走，导致全身性副作用。
高剂量的布比卡因仍然是临床上关注的问题，因为它们与剂量依赖性心脏毒性、神经毒性和肌毒性相关[Lirk,P.,Picardi,S.,和Hollmann,M.W.,Local anaesthetics:10essentials.Eur J Anaesthesiol,2014.31(11):p.575-85；Werdehausen,R.,et al.,Apoptosis induction by different local anaesthetics in a neuroblastoma cellline.British journal of anaesthesia,2009.103(5):p.711-718；Mulroy,M.F.,Systemic toxicity and cardiotoxicity from local anesthetics:incidence andpreventive measures.Reg.Anesth.Pain Med.2002.27(6):p.556-61；Takenami,T.,etal.,Neurotoxicity of intrathecally administered bupivacaine involves theposterior roots/posterior white matter and is milder than lidocaine inrats.Regional anesthesia and pain medicine,2005.30(5):p.464-472.；Sakura,S.,etal.,The comparative neurotoxicity of intrathecal lidocaine and bupivacaine inrats.Anesthesia&Analgesia,2005.101(2):p.541-7]。通过比较，已经发现罗哌卡因在等效浓度下减少心血管和神经并发症。罗哌卡因的改善的安全性分布归因于其立体选择性和相对于布比卡因降低的亲脂性。此外，罗哌卡因被细胞色素P50(CYP)1A2和CYP3A4代谢，而布比卡因主要被CYP3A4代谢。这进一步改善了罗哌卡因的安全性分布，因为CYP3A4布比卡因受体对患者可能已经开处方的许多其他药物很常见。由于CYP3A4的竞争，这些药物与罗哌卡因和布比卡因共同施用可能导致不利的药代动力学相互作用；然而，因为罗哌卡因也大部分被CYP1A2代谢，不良后果不太可能发生。
在一个实施方式中，局部麻醉剂具有酸性形式和碱性形式两者，并且药物组合物包含酸性形式和碱性形式两者。对于某些应用，理想的释放曲线将具有快速释放，使得起始时间较短，并且具有缓释以提供所需的效力持续时间。在治疗术后疼痛的情况下，这是需要的，使得患者不经历疼痛。药物的酸性形式和碱性形式可以具有不同的溶解度。在罗哌卡因的情况下，罗哌卡因的酸性形式比碱性形式较易溶并且具有更大百分比的酸性形式的制剂将具有更大的初始释放。在一个实施方式中，酸性形式与碱性形式的比率使得药物组合物中的局部麻醉剂的Cmax不大于局部施用时相应剂量的溶液形式的局部麻醉剂的Cmax(在一些实施方式中小于40％的酸性形式，在优选的实施方式中，小于13％的酸性形式)。
在一个实施方式中，基于局部麻醉剂的总重量，呈酸性形式和碱性形式的局部麻醉剂的百分比在0％和40％酸性形式与60％和100％碱性形式之间，在一个实施方式中，在0.1％和27％酸性形式与73％和99.9％碱性形式之间，并且在优选的实施方式中，在2％和20％酸性形式与80％和98％碱性形式之间。在一个实施方式中，该药物组合物提供局部麻醉剂的突释(burst release，爆释)，随后缓释。
在一个实施方式中，呈酸性形式的局部麻醉剂的百分比小于2％并且碱性形式大于98％，并且提供很少或不提供突释。
可以通过HA和MC在盐水中的物理共混适当地制备如本文所描述的药物组合物。在MC和HA分散于盐水中并使其溶解之后，可以将适当呈颗粒形式的局部麻醉剂分散于HAMC中。组合物可以通过高压灭菌、γ灭菌、蒸汽灭菌或过滤器灭菌来灭菌。组合物适宜在4℃至室温(25℃)的范围内储存。
药物组合物可以包含以下项、由以下项组成或基本上由以下项组成：HAMC凝胶聚合物基质、一种或多种局部麻醉剂以及水和生物相容性缓冲剂和/或盐，生物相容性缓冲剂和/或盐可以包含磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾和/或磷酸二氢钾。例如，成分可以是如本文所教导的量的HAMC凝胶聚合物基质，基于组合物的总重量，0.5至1.5wt％的局部麻醉剂的酸加成盐和10至40wt％的局部麻醉剂的游离碱颗粒；以及水和生物相容性缓冲剂和/或盐。
本文描述的药物组合物是可注射的，其中，注射可以是例如通过注射器、经由导管或用于递送液体材料穿过皮肤的其他装置，诸如通过微喷射(参见例如美国专利8,369,942，其全部内容通过引用并入本文)。可替代地，在一些实施方式中，该组合物可以通过注射施用，通过从没有针的注射器中喷射该材料，局部地、或进入开放伤口中。当经由注射施用时，该组合物可以作为贮库注射起作用，该组合物形成局部团块。在一个实施方式中，该组合物通过单次注射施用。取决于待治疗的区域，可以按多种方式施用如本文所描述的药物组合物。在不限制前述的一般性的情况下，在特定的实施方式中，通过皮下、皮内或肌内注射来施用组合物。
在一个实施方式中，药物组合物用10-30号针(gauge needle)可施用，在一个实施方式中，用20-25号针施用，在一个实施方式中，不用针。
本文描述的药物组合物可以与任何药学上可接受的载体或赋形剂组合。如本文所用，“药学上可接受的载体”或“赋形剂”可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或经选择以促进将药物组合物递送至受试者的任何其他药理学惰性媒介。赋形剂可以是液体或固体，并且被选择，考虑到计划的施用方式，以便当与该药物组合物的其他组分组合时提供所期望的体积、稠度等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、甘油、乙醇等以及它们的组合中的一种或多种。药学上可接受的载体可以进一步包括少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，这些辅助物质增强了该药学试剂的保质期或有效性。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体是磷酸盐缓冲盐水或盐水。
如本文所描述的药物组合物可以方便地以单次使用注射器的单位剂型存在，该单次使用注射器已经灭菌以用于在有或没有针的情况下注射。
在一个实施方式中，药物组合物是0.4至2.4wt％HA和1.0至3.0wt％MC，具有0至26wt％罗哌卡因HCl和74至100wt％罗哌卡因碱。将药物组合物装入注射器并使用蒸汽灭菌。药物组合物可以从1mL至20mL变化。该注射器尺寸还可以从1mL至20mL变化。
如本文所用，“治疗有效量”是指在一定剂量下并且对于所需的特定时间段有效的量，以实现所期望的治疗结果。该药学试剂的治疗有效量可以根据因素如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及该药学试剂在个体中引发所期望的反应的能力而变化。治疗有效量还是其中药学试剂的任何毒性或有害作用被治疗上有益的作用超过的量。
如本文所用，“受试者”是指被施用局部麻醉剂的动物，在一个实施方式中是哺乳动物，在一个实施方式中是人类患者。如本文所用，在一个实施方式中，“治疗”及其语法变型是指施用本发明的化合物或组合物以便提供局部疼痛缓解。这种治疗可以是缓解疼痛或使用可以是预防性的以防止疼痛。治疗可能需要以规则的间隔施用多个剂量。
在一个实施方式中，提供了一种治疗或预防疼痛的方法，该方法包括施用(优选地通过注射)治疗有效量的如本文所描述的药物组合物。
在不限制前述的一般性的情况下，本发明的组合物具有与手术麻醉和术后疼痛的治疗相关的特定效用。其他用途包括治疗分娩疼痛；治疗慢性疼痛，包括但不限于疱疹后神经痛和局灶性周围神经病变；治疗偏头痛；治疗理疗期间的康复疼痛；以及神经阻滞，包括但不限于外周神经阻滞、坐骨神经阻滞、臂丛神经阻滞、肋间中央神经阻滞以及腰和尾硬膜外阻滞。
本文引用的所有文件均通过引用并入，然而，应当理解，本文通过引用而并入的任何专利、公布、或其他公开材料全部或部分地仅在所并入的材料不与本公开中阐述的定义、陈述、或其他公开材料冲突的程度上并入。因此，并且在必要的程度上，本文明确阐述的公开内容取代通过引用并入本文的任何冲突材料。
应当理解，本领域技术人员显然可以对其进行多种修改。因此，以上描述和附图应被视为说明本发明的，而不是限制性的。应当进一步理解，它旨在覆盖总体上遵循本发明的原理的本发明的任何变化、用途或改编，并且包括与本公开的此类偏离，这些偏离是在本发明所属领域的已知或惯常实践内并且可以应用于本文之前阐明的基本特征，并且如下在所附权利要求的范围内。
以上描述的本发明的实施方式仅旨在是示例性的。因此，本发明的范围旨在仅由所附权利要求的范围限制。
实施例1-HAMC凝胶的制备和灭菌
HAMC凝胶的制备
按照表1(每mL制备的凝胶)制备具有13.3mg/mL罗哌卡因(碱形式)的1.4:3 w/wHAMC。
表1
14mg 透明质酸钠
30mg 甲基纤维素
13.3mg 罗哌卡因(碱形式)
942.7μL 磷酸盐缓冲盐水
HAMC水凝胶是通过HA和MC在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的物理共混来制备(以最大速度进行速度混合30秒，以5000RPM离心1分钟)并且允许在4℃下溶解过夜。使用速度混合器将罗哌卡因颗粒分散在HAMC中以确保均匀悬浮，(以最大速度进行速度混合30秒，以5000RPM离心1分钟)。将凝胶保持在4℃下直到灭菌。
HAMC凝胶的灭菌
HAMC水凝胶依次用针手动混合，以最大速度进行速度混合30秒，以最大速度离心1分钟，然后放置在具有松散盖子的玻璃小瓶中。将含有HAMC水凝胶的小瓶在烧杯中在121℃处高压蒸汽处理20分钟，在烧杯底部具有少量水。
高压蒸汽处理后，将小瓶上的盖子拧紧并将含有HAMC水凝胶的小瓶置于冰上。一旦冷却，将水凝胶以最大速度进行速度混合30秒，以最大速度离心1分钟，然后放置在冰上或在4℃下直到使用。
实施例2-HAMC浓度对溶胀和降解的影响
为了确定最佳HAMC组合物，研究了加载镇痛剂的水凝胶的溶胀。为了研究溶胀，改变HA:MC比率。
HAMC的降解研究
通过下述制备样品：首先记录2mL塑料微管的质量，并将100mg HAMC水凝胶等分至每个微管中。将样品以最大速度在水平位置进行速度混合30秒，然后在垂直位置进行速度混合30秒。将样品以最大速度顺序地离心30秒，然后在37℃下温育30分钟之前在平底离心机中以最大速度离心10秒。
通过向样品管中加入1mL温(37℃)PBS并立即除去PBS来观察HAMC水凝胶的降解。用卷起的Kim Wipe轻轻干燥水凝胶的表面并记录凝胶的质量。然后将1.8mL温PBS添加到该管中，并且将其放置在以45RPM旋转的37℃温育器中。将这个过程重复几个时间点。
溶胀比测定
为了测定加载罗哌卡因的HAMC的溶胀比，预称重每个相应管的质量，然后添加100mg加载镇痛剂的HAMC。使每个样品在37℃下胶凝30分钟。在添加并立即去除1800μL预加温至37℃ PBS之后，记录零时HAMC的质量，在此之后，将新鲜PBS替换在水凝胶的顶部上。在每个时间点(1h、2h、4h、6h、24h、48h、3天、4天、5天、6天、7天、9天、12天和15天)，完全去除PBS，测量管和HAMC的总质量，并且将新鲜培养基添加至凝胶的顶部。溶胀比描述了凝胶质量的倍数变化。
如图1所示，含有更高重量百分比的HA的加载镇痛剂的HAMC制剂达到更高的最大溶胀比并且还更快地坍塌：3:3 HAMC质量加倍，至2.21±0.01的最大比。1.4:3和1.4:6HAMC制剂最小溶胀并且稳定长达两周，分别达到1.32±0.13和1.67±0.05的最大溶胀比。然而，如果MC的重量百分比降低至1.4％，则凝胶不稳定并且几乎立即破碎(fell apart)，这表明形成稳定凝胶需要最小MC浓度。
实施例3-HAMC浓度对可灌注性/可注射性的影响
为了研究加载镇痛剂的水凝胶的可注射性，将每种HAMC制剂加载到附接有20、22、23或25号针的10mL注射器中。测试了两个浓度的罗哌卡因，39.9mg/mL和75mg/mL。使用数字测力计(M5-50测力计，标记-10)，测量注射每种制剂所需的力的最小量，并与30N的手动可注射性阈值(injectability threshold)进行比较。将力缓慢地施加至注射器，直到凝胶开始从针的尖端出现。记录注射过程中施加的最大张力峰值力。该力对应于注射凝胶所需的力的最小量。虽然3:3和1.4:6 HAMC制剂高于手动可注射性阈值并且因此不能通过任何针尺寸注射，但1.4:3 HAMC制剂下降到低于(或处于)该阈值(图2)。虽然1.4:1.4 HAMC制剂也下降到低于可注射性的阈值，但该凝胶是不稳定的。
实施例4-释放动力学
将布比卡因加载在HAMC中并且在PBS中在体外测量释放曲线。通过下述来制备用于释放研究的样品：首先记录2mL塑料微管的质量，并且将100mg加载有镇痛剂的HAMC等分至每个2mL微量离心管中。将样品以最大速度在水平位置进行速度混合30秒，然后在垂直位置进行速度混合30秒。将样品以最大速度微离心30秒，然后在平底离心机中以最大速度离心10秒以确保表面处的平面几何形状。然后允许每个样品在37℃下胶凝30分钟。在时间零点，将1.8mL的预加温的PBS添加至凝胶中并且在定轨振荡器上在37℃下以45RPM旋转温育1h、2h、4h、6h、24h、48h、3天、4天、6天以及8天，之后将PBS完全去除、收集并且用1.8mL的新鲜的预加温的PBS替换并且返回至在37℃下以45RPM旋转的定轨振荡器上。将样品储存在4℃下直到对它们进行分析。在210nm的吸光度波长下通过UV-Vis分光光度法分析每个释放样品的药物浓度。在最终时间点之后，通过将HAMC溶解在大于1mL的PBS中、通过将管涡旋10秒并将它们在4℃下在振荡器中储存过夜来提取剩余在HAMC中的药物的量，之后将它们再涡旋10秒。然后通过UV-Vis分光光度法定量提取的质量，如果样品太浓缩则在必要时稀释。
由于1.4:3 HAMC是最小溶胀的并且容易地可注射的，根据实施2和3，此制剂被鉴定为最佳HAMC浓度并且在进一步的体外和体内测试中继续。
改变HA的浓度，同时保持MC浓度，全部具有100mg/mL布比卡因碱，最终灭菌。如前所描述，在体外评估药物释放。1.4％(w/v)的HA浓度足以维持药物释放(图3)。
接下来，研究MC对HAMC释放动力学的影响。改变MC的浓度，同时保持HA浓度，全部具有100mg/mL布比卡因碱，最终灭菌。如前所描述，在体外评估药物释放。3.0％(w/v)的MC浓度足以维持药物释放(图4)。
实施例5-MC粘度
公布的文献已经证明，MC的粘度可以改变药物释放的速率。用不同粘度的MC配制HAMC，并且评估药物释放速率。对使用具有13.3mg/mL布比卡因碱的4000cP、1500cP或400cPMC的1.4:3 HAMC终末灭菌并测试。如先前所描述，体外评估药物释放，时间点为1h、2h、4h、6h、24h、48h、3天、4天、6天、8天和14天。MC的粘度不影响药物释放的速率(图5)。
实施例6-药物浓度的优化
随着剂量按比例放大到可用于人类的制剂，HAMC体积和药物量将不按比例缩放。测试HAMC中不同浓度的药物以评估放大到人类剂量是否会造成问题。测试了具有不同浓度的罗哌卡因碱(150μm粒度)的1.4:3 HAMC。将13.3mg/mL、35mg/mL、75mg/mL罗哌卡因碱与13.3mg/mL布比卡因碱进行比较。如先前所描述评估体外释放，时间点为1h、2h、4h、6h、24h、48h、3天、4天、6天、8天、14天和28天。对所有制剂最终灭菌(图6)。
实施例7-酸:碱比率
理想的释放曲线将具有快速释放，使得起始时间较短，并且具有缓释以提供所需的效力持续时间。在治疗术后疼痛的情况下，这是需要的，使得患者不经历疼痛。为了获得这一点，可以使用不同比率的酸性形式和碱性形式的药物。罗哌卡因的酸性形式比碱性形式较易溶。具有更大百分比的酸性形式的制剂将具有更大的初始释放。使用不同比例的罗哌卡因酸:碱来制备制剂，皮下注射到大鼠中并且评估药代动力学。包含13％的罗哌卡因酸增加了突释并且由此减少了起始时间(图7)。
实施例8-布比卡因和罗哌卡因药代动力学
坐骨神经阻滞模型
将雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠(重量大约400-500g)用3-5％异氟烷麻醉并且根据需要维持。将左后腿剃毛，用碘和70％乙醇清洗两次，并且将无菌盖布放置在动物上方以创造无菌区。在皮肤上形成切口，并且使用钝器解剖暴露坐骨神经。施加治疗，用缝合线闭合肌肉和切口，并且允许动物在热灯下恢复。仅用媒介(即，HAMC)或溶液中的罗哌卡因注射对照。
从尾静脉采集血液样品并且使用质谱法进行量化。所有提取和质谱分析由生物活性分子的分析设施(加拿大多伦多病童医院(The Hospital for Sick Children,Toronto,Canada))进行。
为了深入了解从HAMC释放的罗哌卡因的药代动力学，如所描述进行坐骨神经阻滞过程。用加载罗哌卡因的1.4:3 HAMC以30、60、90或120mg/kg颗粒罗哌卡因(<100μm)的剂量处理动物。对照动物以24mg/kg接受单独的HAMC或溶液中的罗哌卡因。每只动物接受大约400μL的治疗。对于HAMC组，在2h、4h、6h、12h、20h、30h、48h和72h通过尾静脉穿刺对血液进行采样。对于溶液组，在15分钟、30分钟、1h、2h、6h和24h通过尾静脉穿刺对血液进行采样。通过具有串联质谱的液相色谱法(LC-MS/MS)通过生物活性分子的分析设施进行血浆样品的分析。
感觉阻滞评估
为了评估体内加载罗哌卡因的HAMC的效应，如药代动力学研究所描述，对加载罗哌卡因的HAMC在坐骨神经阻滞大鼠模型中进行了罗哌卡因剂量反应研究。在手术后2h、4h、6h、12h、20h、30h、48h和72h通过冯·弗雷和哈格里夫斯测定监测疼痛反应。这些动物是与药代动力学研究中使用的那些动物分开的组群，以避免由于尾静脉缩回(withdrawal)引起的任何混杂的行为效应。
冯·弗雷测定
对于冯·弗雷测定，测量机械异常性疼痛的50％缩回阈值，如先前描述的[Shamji,M.F.,et al.,Gait abnormalities and inflammatory cytokines in anautologous nucleus pulposus model of radiculopathy.Spine(Phila Pa 1976),2009.34(7):p.648-54；Pitcher,G.M.,Ritchie,J.,和Henry.J.L.,Paw withdrawalthreshold in the von Frey hair test is influenced by the surface on which therat stands.J Neurosci Methods,1999.87(2):p.185-93]。简言之，将动物放置在丝网顶部上的单独的围栏中并且允许适应20分钟。每次测量，将增加刚度的冯·弗雷细丝(6、8、10、15、26、60、100、180、300g)顺序地施加到后爪的足底中区，持续3秒。将每根细丝应用最多6次应用或直到动物急剧缩回测试爪3次[Shamji,M.F.,et al.,Gait abnormalitiesand inflammatory cytokines in an autologous nucleus pulposus model ofradiculopathy.Spine(Phila Pa 1976),2009.34(7):p.648-54；Pitcher,G.M.,RitchieJ.,和Henry,J.L.,Paw withdrawal threshold in the von Frey hair test isinfluenced by the surface on which the rat stands.J Neurosci Methods,1999.87(2):p.185-93]。如果没有观察到50％的缩回，则使用次强细丝。如果在施加300g细丝时未观察到50％缩回阈值，则记录300g(或总块(total block))的值。将来自右未损伤的爪的反应用作内部对照。
哈格里夫斯测定
如先前所描述，使用哈格里夫斯测定测量热性痛觉缩回潜伏期[Wang,Y.,et al.,Hydrogel delivery of erythropoietin to the brain for endogenous stem cellstimulation after stroke injury.Biomaterials,2012.33(9):p.2681-92；Sun,Y.G.和Chen,Z.F.,A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation inthe spinal cord.Nature,2007.448(7154):p.700-3]。简言之，使动物适应加热的玻璃板顶部的个体围栏。在实验期间，通过数字控制的内置加热元件将玻璃板的温度保持恒定。将后爪的足底中部表面暴露于聚焦的辐射热源并且记录动物急剧缩回其爪的时间。每只后爪记录三次试验，间隔至少2分钟分开试验。使用20s的截断缩回潜伏期来避免引起任何组织损害。将来自右未损伤的爪的反应用作内部对照。
统计分析
使用GraphPad Prism(GraphPad Software 6，San Diego，CA，USA)进行所有统计分析。通过单向ANOVA评估4组之间的差异，随后是Dunnett或Tukey的多重比较测试以鉴定统计显著性。线性回归拟合每个体外释放曲线的线性部分(6小时至7天)；统计比较每个线的斜率，并且将这些线延长至理论上预测完全释放的时间。计算每个HAMC-罗哌卡因药代动力学分布的曲线下面积(AUC)，并将随后的AUC与HAMC-罗哌卡因关系拟合成线性回归。
当从HAMC释放时，罗哌卡因的药代动力学分布得到改善。
进行药代动力学研究以评估当从HAMC递送或作为大剂量液体溶液(bolus liquidsolution)递送时罗哌卡因的全身血浆分配。将四个不同剂量的加载罗哌卡因的HAMC(30、60、90和120mg/kg)或罗哌卡因·HCl溶液对照(24mg/kg)递送至雄性斯普拉-道来大鼠的左坐骨神经。罗哌卡因·HCl溶液先前已以低至1mg/kg和高达50mg/kg的剂量施用至大鼠坐骨神经，并且选择剂量是因为它落入该范围的中间。随时间推移，通过尾静脉穿刺对血液进行采样，并且通过LC-MS/MS对罗哌卡因的量进行定量。
药代动力学分布示出与罗哌卡因溶液的快速浓注相比，从HAMC递送的罗哌卡因具有更低的最大血浆浓度(Cmax)、实现Cmax的更长时间(Tmax)和更大的AUC(图8A)。对于罗哌卡因溶液，在注射后1h，在999.7ng/mL下，在血浆中检测到Cmax，然后在6h快速下降并在24h前达到可忽略的血浆水平。相反，当罗哌卡因从HAMC递送时，所得药代动力学分布延长，其中药物的血浆水平在逐渐降低之前稳定上升。有趣的是，尽管每个HAMC-罗哌卡因剂量大于罗哌卡因溶液对照，但每个HAMC-罗哌卡因组的Cmax较低：30mg/kg(432.4ng/mL)和90mg/kg(585.8ng/mL)组的Cmax，显著低于罗哌卡因溶液对照。所有HAMC-罗哌卡因样品的Tmax大于罗哌卡因溶液对照，对于30mg/kg剂量在6h达到它们各自的Cmax，对于60mg/kg剂量在12h达到它们各自的Cmax，对于90mg/kg剂量在6-20h达到它们各自的Cmax，并且对于120mg/kg剂量在20h达到它们各自的Cmax。
当对于每个加载罗哌卡因的HAMC组计算AUC并对剂量作图时，观察到线性关系，最佳拟合线y＝222.9x-1336，其中R2＝0.9938(图8B)。因此，加载罗哌卡因的HAMC系统表现出线性药代动力学和剂量比例性，表明药物清除率相对于测试的剂量是恒定的。
罗哌卡因的神经感觉阻滞在从HAMC释放时延长。
通过冯·弗雷和哈格里夫斯测定评估功能性疼痛反应，其分别是机械刺激和热痛的测量。在手术之前，针对每个动物建立用于机械刺激的基线50％缩回阈值。对于所有治疗组，报告动物恢复感觉并返回到基线值的以小时计的持续时间(图9A)。如在剂量反应研究中预期的，更高剂量的HAMC-罗哌卡因趋向于更长的镇痛剂阻滞。与盐水和单独的HAMC对照相比，HAMC-罗哌卡因(120mg/kg)治疗组具有显著更长的阻滞。所研究的第二个感觉测试是对于热痛的哈格里夫斯测试。类似于冯·弗雷测定，在手术之前获得基线缩回潜伏期，并且测量动物恢复感觉并返回到基线水平的持续时间(图9B)。与盐水和单独的HAMC对照相比，HAMC-罗哌卡因(90mg/kg)组具有显著更长的阻滞。
实施例9-体外缓释组合物的降解
缓释组合物的体内再吸收是重要的考虑因素。为了加速HAMC的再吸收速率，制备各种制剂，其中HA的浓度保持恒定在1.4％(w/v)并且MC浓度降低(3％、2.6％、2.2％、1.8％(w/v))。如前所述进行降解和溶胀测定。随着MC的浓度降低，降解速率增加。具有小于2.6％(w/v)MC的浓度和1.4％HA的制剂在一周内降解，同时提供持续药物释放(图10、图11)。
实施例10-高强度和低强度罗哌卡因制剂
由1.4％HA(14mg/mL)和2.0％MC(20mg/mL)组成的制剂由两个罗哌卡因浓度制备并且包含罗哌卡因酸加成盐的立即释放溶液和缓释罗哌卡因游离碱颗粒的混合物。
通过在盐水中物理混合HA和MC来制备制剂。将罗哌卡因游离碱颗粒筛分或研磨以形成具有小于约200μm直径的颗粒混合物。将罗哌卡因颗粒分散在HAMC水凝胶中。将凝胶保持在4℃下直到灭菌。
最终制剂由1.4％HA(14mg/mL)和2.0％MC(20mg/mL)组成，以基于罗哌卡因HCl当量的两种不同浓度提供：(i)低强度制剂(约180-200mg/mL制剂)，含有约5-15mg/mL的罗哌卡因的酸加成盐的溶液和165-195mg/mL罗哌卡因游离碱颗粒(以罗哌卡因HCl当量)；以及(ii)高强度制剂(约360-400mg/mL制剂)，包含约5-15mg/mL的罗哌卡因的酸加成盐的溶液和约355-395mg/mL的罗哌卡因游离碱颗粒(以罗哌卡因HCl当量)。
实施例11-HAMC罗哌卡因制剂的PK性能
相对于斯普拉-道来大鼠中的30mg/kg 1％
Figure BDA0003470743690000192
评估实施例10的HAMC罗哌卡因制剂的PK。经由SC途径，将每种治疗施用至6个雄性和6个雌性。
注射后1、2、4、6、12、20、30、48、72和168小时收集血液样品。PK曲线在图12A-12D中示出并且PK参数在表2中示出。血浆罗哌卡因水平在注射后12小时的1％
Figure BDA0003470743690000193
组中低于定量限度(BLOQ)，而血浆罗哌卡因水平在所有HAMC水凝胶组中直到注射后72小时仍然是可量化的。在HAMC罗哌卡因制剂施用之后的平均Cmax比在1％
Figure BDA0003470743690000194
施用之后的平均Cmax低了超过5倍。HAMC罗哌卡因制剂的缓释的平均AUC以剂量依赖性方式增加；与1％
Figure BDA0003470743690000195
相比，所有缓释的HAMC罗哌卡因制剂具有更高的AUC。
表2
Figure BDA0003470743690000191
AUC最后＝到最后可测量时间点的曲线下面积；Cmax＝最大血浆浓度；F＝雌性；M＝雄性；MRT最后＝从剂量施加时间到最后可测量浓度的时间的平均停留时间；Tmax＝达到最大浓度的时间
与
Figure BDA0003470743690000196
相比，HAMC罗哌卡因制剂产生降低了超过5倍的Cmax，并且血浆罗哌卡因浓度维持超过3天。药效学研究表明，HAMC罗哌卡因制剂具有比
Figure BDA0003470743690000197
更长的延长的镇痛持续时间。
实施例12-HAMC罗哌卡因制剂的真皮针刺研究
使用皮疹/针刺模型来评估实施例10的HAMC罗哌卡因制剂在雄性斯普拉-道来大鼠中的药效学。将低和高强度制剂的皮下注射与盐水和
Figure BDA0003470743690000202
注射两者进行比较。
通过使用附接至26g冯·弗雷细丝的18G针(其确保在每个时间点施加一致的力)，进行针刺以评估感觉或感觉损失。将针对皮肤的表面按压1秒，并且评估反应或没有反应。积极反应被归类为潜在的肌肉的发声、运动或收缩。观察者对治疗组不知情以避免任何偏见。
将HAMC罗哌卡因制剂从距背中线～1.2cm处皮下注射。注射的制剂的体积铺展到足以在注射部位周围升高皮肤～1-2mm，并且具有～0.7-1.0cm的直径的隆起物出现在皮肤的表面上。在隆起的边缘处施加针刺。测量反应6次，并且确定在每个时间点对6次针刺的阴性(negative)反应的数目；阴性反应表明动物没有感觉到针刺并且麻醉剂是有效的。
由于动物不同地感知疼痛，在注射之前1天并且贯穿该实验采集感觉的基线读数，其中在对侧(未接受任何注射的一侧)上进行6次针刺。将在对侧上未表现出一致的阳性疼痛反应的大鼠从数据分析中排除。数据表示为疼痛反应曲线下面积并且使用梯形法则计算；AUC得分越高表示麻醉程度越高。
针刺测定法在处理后1、2、4、8、24、30、48、72和144小时评估感觉。所有组在注射后2小时观察到最大麻醉反应。当与盐水对照比较时，
Figure BDA0003470743690000203
显示持续1天的镇痛效果，但是，与盐水对照相比，在注射后2或3天
Figure BDA0003470743690000204
没有显著的镇痛效果。相反，与盐水对照相比，制剂A和B在注射后1、2和3天显示出显著的镇痛效果(参见表3)。
表3
Figure BDA0003470743690000201
AUC＝曲线下面积(数据表示为平均值±标准偏差)；Tmax＝达到最大浓度的时间
HAMC罗哌卡因制剂的镇痛作用持续至第3天，而1％
Figure BDA0003470743690000205
的镇痛作用仅持续一天。数据表示为平均值±SD(标准偏差)，n＝11-17。进行非参数成对Wilcox测试，比较每天的不同治疗。使用“邦弗朗尼(Bonferroni)”方法调整多重比较。从第2天起，与盐水组相比，仅1％
Figure BDA0003470743690000206
组停止显著统计。

Claims (45)

1.一种药物组合物，包含：呈凝胶聚合物基质形式的1.8wt％至3wt％的甲基纤维素和0.1wt％至3wt％的透明质酸、以及至少一种局部麻醉剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述甲基纤维素具有在2,000g/mol与500,000g/mol之间的分子量，并且所述透明质酸具有在100,000g/mol与3,000,000g/mol之间的分子量。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，包含在1.8wt％与2.2wt％之间的甲基纤维素和在1.0wt％与2.0wt％之间的透明质酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是可注射的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述甲基纤维素具有等于或大于400cP的粘度。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，在施用24小时内，少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％或少于5％的所述局部麻醉剂从所述药物组合物释放。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，在施用48小时内，少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％或少于5％的所述局部麻醉剂从所述药物组合物释放。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，在施用72小时内，少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％或少于5％的所述局部麻醉剂从所述药物组合物释放。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，在1天后，在2天后，在3天后或在7天后，20％或更少、30％或更少、40％或更少、50％或更少、60％或更少、70％或更少、80％或更少、90％或更少、或者95％或更少的所述药物组合物保留在施用部位。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述至少一种局部麻醉剂是酰胺局部麻醉剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述局部麻醉剂是利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、或它们的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述局部麻醉剂是罗哌卡因和/或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中，所述至少一种局部麻醉剂是疏水性的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中，所述局部麻醉剂具有酸性形式和碱性形式两者，并且其中，当通过注射局部施用时，所述药物组合物中的所述局部麻醉剂的Cmax不大于相应剂量的溶液形式的所述局部麻醉剂的Cmax。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中，所述局部麻醉剂具有酸性形式和碱性形式两者，并且其中，基于所述局部麻醉剂的总重量，所述酸性形式和所述碱性形式的所述局部麻醉剂的百分比在0至40％酸性形式与60％至100％碱性形式之间。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，基于所述局部麻醉剂的总重量，所述酸性形式和所述碱性形式的所述局部麻醉剂的百分比在0.1％至27％酸性形式与73％至99.9％碱性形式之间。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，由以下组成或基本上由以下组成：
0.4至2.4wt％的透明质酸；
1.8至3.0wt％的甲基纤维素；
0.5至1.5wt％的所述局部麻醉剂的酸加成盐；以及
10至40wt％的所述局部麻醉剂的游离碱颗粒；
所述组合物的剩余部分为水和生物相容性缓冲剂和/或盐。
18.一种剂型，包含在1mL与100mL之间的权利要求1至17中任一项所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的剂型，包含在100mg与2000mg之间的所述局部麻醉剂。
20.根据权利要求18所述的剂型，包含在350mg与2000mg之间的所述局部麻醉剂。
21.根据权利要求18所述的剂型，包含在750mg与1500mg之间的所述局部麻醉剂。
22.一种药物贮库，包含：(i)水性载体；(ii)0.50至1.50wt％的溶解在所述水性载体中的麻醉剂的酸加成盐，所述麻醉剂选自利多卡因、布比卡因和罗哌卡因；以及(iii)10至50wt％的悬浮在所述水性载体中的麻醉剂的游离碱颗粒，所述麻醉剂选自利多卡因、布比卡因和罗哌卡因。
23.根据权利要求22所述的药物贮库，其中，所述水性载体是生物相容性含水凝胶。
24.根据权利要求22或23所述的药物贮库，其中，在向受试者施用后，所述药物贮库提供局部麻醉作用持续超过48小时的时间。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的药物贮库，其中，所述药物贮库包含权利要求1-9中任一项所述的药物组合物。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的药物贮库，其中，在所述游离碱颗粒具有的尺寸分布中，中值直径D(50)在5μm与100μm之间。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的药物贮库，其中，所述药物贮库包含：(i)生物相容性含水凝胶，所述生物相容性含水凝胶包含在1.8wt％与2.2wt％之间的甲基纤维素和在1.0wt％与2.0wt％之间的透明质酸；(ii)0.80至1.20wt％的溶解在所述生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因的酸加成盐；以及(iii)14至18wt％的悬浮在所述生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因游离碱颗粒。
28.根据权利要求22-26中任一项所述的药物贮库，其中，所述药物贮库包含：(i)生物相容性含水凝胶，所述生物相容性含水凝胶包含在1.8wt％与2.2wt％之间的甲基纤维素和在1.0wt％与2.0wt％之间的透明质酸；(ii)0.80至1.20wt％的溶解在所述生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因的酸加成盐；以及(iii)30至36wt％的悬浮在所述生物相容性含水凝胶中的罗哌卡因游离碱颗粒。
29.一种药物组合物，包含生物相容性凝胶和活性成分，其中，所述活性成分以第一形式和第二形式存在，所述第一形式在所述生物相容性凝胶中较易溶，所述第二形式在所述生物相容性凝胶中较不易溶，其中，在生理条件下，所述第一形式比所述第二形式更快地从所述生物相容性凝胶释放，所述第二形式具有更延长的释放。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，所述生物相容性凝胶包含凝胶聚合物基质形式的甲基纤维素和透明质酸。
31.根据权利要求29或30所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是可注射的。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的药物组合物，其中，所述第一形式是所述活性成分的酸性形式并且所述第二形式是所述活性成分的碱性形式，并且其中，基于所述活性成分的总量，所述药物组合物包含在0.1％与40％之间的酸性形式和在60％与99.9％之间的碱性形式。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的药物组合物，其中，所述活性成分是局部麻醉剂。
34.一种治疗或预防疼痛的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至17或33中任一项所述的药物组合物、根据权利要求18至21中任一项所述的剂型或根据权利要求22至28中任一项所述的药物贮库施用至对其有需要的受试者。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述疼痛与微创手术相关，并且所述药物组合物、所述剂型或所述药物贮库的所述治疗有效量小于或等于20mL。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中，施用所述治疗有效量的所述药物组合物、所述剂型或所述药物贮库用于手术麻醉。
37.根据权利要求34或35所述的方法，其中，施用所述治疗有效量的所述药物组合物、所述剂型或所述药物贮库用于治疗术后疼痛。
38.根据权利要求34或35所述的方法，其中，向手术部位施用所述治疗有效量的所述药物组合物、所述剂型或所述药物贮库。
39.根据权利要求34或35所述的方法，其中，向切口部位施用所述治疗有效量的所述药物组合物、所述剂型或所述药物贮库。
40.根据权利要求34或35所述的方法，其中，所述治疗有效量的所述药物组合物、所述剂型或所述药物贮库作为神经阻滞剂被局部施用。
41.根据权利要求34或35所述的方法，其中，所述受试者在分娩中。
42.根据权利要求34或35所述的方法，其中，所述受试者正在经历活组织检查。
43.根据权利要求34或35所述的方法，其中，施用所述药物组合物、所述剂型或所述药物贮库用于治疗烧伤后疼痛或所述受试者正在捐献或接受皮肤移植物。
44.根据权利要求34或35所述的方法，其中，所述受试者正在经历囊炎切除术、矫形手术或疝气手术。
45.一种无菌注射器，所述无菌注射器预填充有权利要求1至17或29至33中任一项所述的药物组合物、根据权利要求18至21中任一项所述的剂型或根据权利要求22至28中任一项所述的药物贮库。
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