CN101951892A - 使用氯压定和布比卡因治疗手术后疼痛的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供手术后伴随的疼痛的有效治疗。通过在靶位点或其附近给予有效量的布比卡因和氯压定的组合，可以缓解或预防疼痛。布比卡因和氯压定或它们药学上可接受的盐的这种给予在手术后是特别有用的。

Description

使用氯压定和布比卡因治疗手术后疼痛的组合物和方法
本申请要求2008年4月18日提交的标题为“使用氯压定和布比卡因治疗手术后疼痛的组合物和方法”的临时申请61/046,234的申请日权益。其整个公开内容通过引用而因此并入本公开中。
背景
当疼痛受体的游离神经末梢遭受机械、热、化学或其它有害刺激时，通常体验到疼痛。这些疼痛受体可以沿传入神经元将信号传递到中枢神经系统，然后传递到脑。当人感到疼痛时，许多问题中的任意一种或更多种可与这种感觉相关，包括但不限于功能降低、活动性降低、睡眠方式并发症和生活质量降低。
疼痛的原因包括炎症、损伤、疾病、肌痉挛以及神经病事件或综合征的发作。举例来说，炎性疼痛可在组织损伤时发生，如可由手术或不利的物理、化学或热事件所引起或由生物因子感染所引起。当组织损伤时，许多内源性疼痛诱导物质例如缓激肽和组胺可以从损伤的组织释放。疼痛诱导物质可以结合感觉神经末梢上的受体，从而开启传入的疼痛信号。在初级感觉传入神经元激活后，投射神经元可以被激活。这些神经元经由脊髓丘脑束将信号传送到中枢神经系统更高级的部分。当损伤的组织已经被修复或诱导疼痛的刺激被去除时，炎性疼痛一般是可逆的并且可以减轻。
当患者进行手术时，在不使用止痛剂的情况下会在手术期间和/或手术后感觉到疼痛的可能性增加。因此，包括手术后疼痛在内的这种疼痛是对于其将最有可能影响的人所能预测的程度、是在有限的时间窗内最有可能发生的、并且局限于手术位点或其附近。
治疗手术后疼痛的一种已知类型的药物是阿片样物质。这类化合物被公认为是控制手术后疼痛的最有效的药物类型之一。不幸的是，由于阿片样物质被全身给予，相关的副作用引起明显关注，其包括使患者伤残、抑制呼吸系统、便秘和精神活性影响如镇静和欣快，从而对痊愈和恢复活动性造成障碍。进一步，由于这些副作用，医师一般将阿片样物质的给予限制在手术后前24小时内。因此将优选使用在手术位点输送直接、局部疼痛控制的非麻醉性药物。
医学专业已知的一种药物是氯压定(clonidine)，其被广泛地公认为作为α-2-肾上腺素能受体上的激动剂和作为神经受体激动剂而起作用的抗高血压药。一般地，氯压定——也称为2，6-二氯-N-2-咪唑烷亚基苯胺(C9H9Cl2N3)——可以由下列化学结构表示：
Figure GPA00001127575100021
医学专业已知的另一种药物是布比卡因(bupivacaine)，其被广泛地公认为局部麻醉剂，用于渗透、神经封闭并硬膜外和鞘内给予。一般地，布比卡因——也称为1-丁基-N-(2，6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺(C18H28N2O)——可以由下列结构表示：
由于手术后疼痛独特的表现和相对可预测的风险，因此需要手术后疼痛的有效治疗，包括缓解或治疗这种疼痛的方法和组合物。
概述
提供了组合物，其包含布比卡因或其药学上可接受的盐联合氯压定或其药学上可接受的盐，它们被给予以便减轻术后疼痛。还提供给予这些组合物的方法。当以有效量给予时，特别是以持续释放制剂给予时，该组合物和方法可以提供手术后疼痛的有效治疗。
根据一个实施方式，是药物贮存库(depot)，其包含：(a)治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐；以及(b)治疗有效量的氯压定或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方式，是治疗或预防手术后疼痛的方法，该方法包括给予皮下靶组织位点治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐，其中药物贮存库在3至12天时期释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方式，是抑制手术后疼痛的方法，该方法包括在手术之前、之中或之后向皮下靶组织位点输送包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐的一个或更多个生物可降解药物贮存库，其中药物贮存库在3至12天时期释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方式，是可植入药物贮存库，其用于预防或治疗需要这种治疗的患者的手术后疼痛，该可植入药物贮存库包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐，药物贮存库可植入皮下位点，以预防或治疗手术后疼痛，其中药物贮存库在3至12天时期释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐。
各种实施方式的另外的特征和优势将部分阐述在下面的描述中，以及部分从描述来看是明显的或可通过各种实施方式的实践得知。各种实施方式的目标和其它优势将通过在说明书和所附权利要求中具体指出的要素和组合的方式来实现和获得。
附图简述
部分地，实施方式的其它方面、特征、益处和优势就下列描述、所附权利要求和附图而言是明显的，其中：
图1说明患者的许多普通位置，其可以是手术发生的位点以及可以局部给予包含布比卡因和氯压定的药物贮存库并且用于治疗手术后疼痛的位置。
图2说明脊柱和可以局部给予包含布比卡因和氯压定的药物贮存库位点的示意性背视图。
图3是ug单位的布比卡因无菌POP制剂体内药效研究中累计释放研究的图示。(POP指手术后疼痛)
图4是无菌布比卡因POP制剂体内药效研究的累积释放百分比研究的图示。
图5是ug单位的盐酸氯压定无菌POP制剂体内药效研究中累计释放研究的图示。
图6是盐酸氯压定无菌POP制剂体内药效研究的累积释放百分比研究的图示。
图7是布比卡因处理的动物中机械性痛觉过敏的图示。
图8是氯压定处理的动物中机械性痛觉过敏的图示。
图9A-9B是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％氯压定保持不变而wt％药物贮存库布比卡因荷载改变。
图10A-10B是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％布比卡因保持不变而wt％药物贮存库氯压定荷载改变。
图11A-11B是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％氯压定保持不变而wt％药物贮存库布比卡因荷载改变。
图12A-12B是无菌布比卡因的条形三种制剂的累积释放百分比研究的体外图示和其三种制剂的累积平均释放研究的体外图示。
图13A-13B是无菌布比卡因的条形三种制剂的日释放百分比曲线研究的体外图示和其三种制剂的累积平均日释放研究的体外图示，单位为每天的微克数。
图14A-14B是无菌盐酸氯压定的条形三种制剂的累积释放百分比研究的体外图示和其三种制剂的累积平均释放研究的体外图示。
图15A-15B是盐酸氯压定的条形三种制剂的日释放百分比曲线研究的体外图示和其三种制剂的累积平均日释放研究的体外图示，单位为每天的微克数。
图16是在手术切口处手术后植入的植入性氯压定和布比卡因贮存库的疼痛分数的图示。
应当理解，这些图不是依比例画的。此外，图中物体之间的关系可能不成比例，并且事实上关于尺寸可能具有相反的关系。这些图意欲对所示每种物体的结构进行了解和澄清，并且因此，一些特征可能被夸大以便图解结构的具体特征。
详述
对于本说明书和所附权利要求的目的来说，除非另外指明，在说明书和权利要求中应用的表达成分的量、物质的百分数或比例、反应条件的所有数字和其它数值在所有情况中应被理解为被术语“大约”所修饰。因此，除非有相反指示，下列说明书和所附权利要求中提出的数值参数是可根据本发明所试图获得的期望特性变化的近似值。绝不并且不作为将等同原则应用限制于权利要求书范围的尝试，每个数值参数应当至少根据所报道的有效数字的数并且通过运用普通的舍入技术进行解释。
尽管阐明本发明宽范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实施例中列出的数值被尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地包含一定的误差，其必然地源于在其各自的试验测量中发现的标准偏差。此外，本文公开的所有范围应当理解为包含其中包含的任何和所有子范围。例如，范围“1至10”包括在最小值1和最大值10之间(并且包括1和10)的任何和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值以及等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5至10。
应当注意，如本说明书和所附权利要求所用，除非清楚且明确限于一个指示物，单数形式“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”包括复数的指示物。因此，例如，提及“一个药物贮存库”包括一个、两个、三个或更多药物贮存库。
现在将详细参考本发明的某些实施方式，所述实施方式的实例在附图中说明。尽管会结合说明的实施方式对本发明进行描述，但可以理解的是，它们不意图将本发明限于那些实施方式。相反，本发明意图涵盖所有替代物、修改和等同物，它们可以包括在所附权利要求限定的本发明内。
除非另有说明或从上下文看是明显的，在说明书和所附权利要求组提及氯压定的情况下，发明人也指代氯压定的药学上可接受的盐。一种商业可获得的氯压定盐是盐酸盐。其它潜在的药学上可接受的活性化合物盐的一些实例包括那些形成盐的酸和碱，其基本上不增加化合物的毒性。适合的盐的一些实例包括碱金属如镁、钾和铵的盐。无机酸如氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲基苯磺酸等的盐。就这些氯压定盐可以被制备为安全给予哺乳动物的程度而言，它们在本发明的范围内。
进一步，当提及氯压定时，活性成分不仅可以是盐形式，而且可以是碱形式。如果其是碱形式，则其可以在不存在严重聚合物降解的条件下结合聚合物。
类似地，当提及布比卡因时，除非另有说明或从上下文看是明显的，应当理解为，发明人还指药学上可接受的盐。潜在的药学上可接受的盐的一些实例包括那些形成盐的酸和碱，其基本上不增加化合物的毒性。这些盐的一些实例包括碱金属如镁、钾和铵的盐。无机酸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如对甲基苯磺酸等的盐。就这些布比卡因盐可以被制备为安全给予哺乳动物的程度而言，它们在本发明的范围内。
进一步，布比卡因还可以以碱形式使用。与氯压定一样，布比卡因结合的聚合物可以形成加工时不会明显降解的组分。
本文描述的方法和组合物不限于与任意具体手术相关而应用并且包括但不限于可与关节镜手术、腹腔镜手术、开放背部手术(open back surgery)、口腔手术等有关的疼痛的治疗。
“药物贮存库”是其中氯压定和布比卡因或它们药学上可接受的盐被给予机体的组合物。这些活性成分可以结合在相同或不同的药物贮存库中。因此，药物贮存库可以包含物理结构，以促进植入和保持在期望的位点(例如，椎间盘间隙、椎管、患者组织、特别是在手术位点或其附近等)。药物贮存库还可包含药物本身。如本文所用，术语“药物”一般含义是指改变患者生理学的任意物质。术语“药物”在本文中可以与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性药物成分”或“API”交换使用。除非另有说明，可以理解为，“药物”制剂可以包括一种以上治疗剂，其中治疗剂的示例性组合包括两种或更多种药物的组合。
药物提供输送至位点的治疗剂的浓度梯度。在各种实施方式中，药物贮存库在离植入位点多至约0.01cm至约5cm的距离处提供治疗剂的最佳药物浓度梯度，并且包含氯压定或其药学上可接受的盐和布比卡因或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，药物贮存库具有允许从贮存库释放药物的孔。药物贮存库将允许贮存库中的流体置换该药物。然而，向贮存库的细胞渗入将被贮存库孔的尺寸所阻止。以此方式，在一些实施方式中，贮存库不应当起组织支架的作用和允许组织生长。相反，药物贮存库将单纯用于药物输送。在一些实施方式中，药物贮存库中的孔将小于250至500微米。该孔将防止细胞渗入药物贮存库和放置支架细胞。因此，在该实施方式中，药物将随着流体进入药物贮存库而从药物贮存库洗脱，但细胞将被阻止进入。在一些实施方式中，在存在很少的孔或没有孔的情况下，药物将通过酶的作用、水解作用和/或人体内的其它类似机制而从药物贮存库洗脱出来。
“治疗有效量”或“有效量”是当给予时，药物导致生物活性改变，诸如，例如，抑制炎症、减少或缓解疼痛或痉挛状态、通过肌肉松弛改善病症等。给予患者的剂量可以是单剂量或多剂量，这取决于各种因素，包括药物给予的药代动力学性质、给药途径、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康、大小等等)、症状的程度、同时进行的治疗、治疗频率和期望的效果。在某些实施方式中，制剂被设计成立即释放。在其它实施方式中，制剂被设计成持续释放。在其它实施方式中，制剂包含一个或更多个立即释放面(surface)以及一个或更多个持续释放面。如普通技术人员所知晓的那样，持续释放(sustain release)(或“持续释放(sustained release)”)制剂是使活性成分以期望的速度在例如几小时或几天的时间内成为可达到(accessible)的制剂。相反，立即释放制剂是立即或基本上立即可达到的。两种制剂可以联合使用。例如，布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐的团块(bolus)或立即释放制剂可以放置在手术位点或其附近，以及持续释放制剂也可以放置在相同的位点或其附近。因此，即使在团块成为完全可达到后，持续释放制剂也会继续给意图组织提供活性成分。
布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐可以与肌肉松弛剂一起给予。示例性肌肉松弛剂包括例如且非限制性地，阿库氯铵、阿曲库铵苯磺酸盐、巴氯芬、己氨胆碱(carbolonium)、卡立普多、氯苯甘醚氨基甲酸酯、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、十烃溴铵、肌之定、三碘季铵酚、己芴铵、美拉肼、麦酚生、美他沙酮、美索巴莫、碘化甲茼箭毒、潘可龙(pancuronium)、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、氯琥珀胆碱、琥珀胆碱可可林(suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱(tubocuarine)、维库溴铵(vecuronium)或其组合。
除布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐之外，药物贮存库还可以包含其它治疗剂或活性成分。在各种实施方式中，这些治疗剂阻滞炎症级联中TNF-α或其它蛋白转录或翻译。适合的治疗剂包括，但不限于，整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化抗IL-6mAb(MRA，Tocilizumab，Chugai)、HMGB-1mAb(Critical Therapeutics Inc.)、抗IL2R抗体(达克珠单抗、巴利昔单抗(basilicimab))、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10或HuMax IL-15(抗IL 15抗体)。
其它适合的治疗剂包括IL-1抑制剂，如
Figure GPA00001127575100081
(阿那白滞素)，其是人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组、非糖基化形式，或AMG 108，其是阻滞IL-1作用的单克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸、谷氨酸结合NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸受体的拮抗剂或抑制剂。例如，白介素-1受体拮抗剂、沙利度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙利度胺类似物(其通过巨噬细胞减少TNF-α产生)、骨形态发生蛋白(BMP)2型和BMP-4(胱天蛋白酶8抑制剂、TNF-α激活剂)、奎那普利(血管紧张素II抑制剂，其上调TNF-α)、干扰素如IL-11(其调控TNF-α受体表达)以及金精三羧酸(其抑制TNF-α)也可以用作减少炎症的治疗剂。考虑期望的情况下可使用上述物质的聚乙二醇化形式。其它治疗剂的实例包括NFκB抑制剂诸如糖皮质激素类、抗氧化剂诸如二硫代氨基甲酸盐和其它化合物，诸如，例如，柳氮磺胺吡啶。
适于使用的治疗剂的另外的具体实例包括，但不限于抗炎剂、止痛剂或骨诱导生长因子或其组合。抗炎剂包括但不限于水杨酸盐、二氟尼酸、柳氮磺胺吡啶[2-羟基-5-[-4-[C2-吡啶基氨基)磺酰基]偶氮]苯甲酸]、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮咯酸、托美丁、或其药学上可接受的盐以及双氯芬酸、酮洛芬、灭酸酯类(甲灭酸、甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、美洛昔康)、萘丁美酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、舒林酸或替泊沙林；抗氧化剂如二硫化氨基甲酸酯、类固醇如氟轻松、皮质甾醇、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松或其组合。
适合的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括，但不限于，骨形态发生蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或其组合。
适合的止痛剂包括，但不限于，醋氨沙洛、利多卡因、阿片类镇痛剂如丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧芬、二醋吗啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左美沙朵、哌替啶(mepiridine)、美沙酮、吗啡、纳布啡、鸦片、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、pethidne、苯哌利定、哌腈米特、右丙氧芬、瑞芬太尼、替利定、曲马朵、可待因、双氢可待因、美普他酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普加巴林或其组合。
氯压定和布比卡因也可以与非活性成分一起给予。这些非活性成分可以具有多功能用途，包括运送、稳定和控制治疗剂(一种或更多种)释放。持续释放过程例如可以溶液-扩散机制进行或其可以受消蚀-持续过程支配。贮存库通常会是由生物可降解的生物相容材料组成的固体或半固体制剂。术语“固体”意图含义是坚硬的材料，而“半固体”意图含义是这样的材料，其具有一定程度的挠性，从而允许贮存库弯曲并且符合周围组织要求。
在各种实施方式中，非活性成分会在组织位点中持续这样一段时间，所述一段时间等于(对于可生物降解成分)或大于(对于非可生物降解成分)药物输送的计划时间。例如，贮存库材料可具有接近于或高于体温但低于治疗剂分解或降解温度的熔点或玻璃化转变温度。然而，贮存库材料的预定消蚀(erosion)也可以用于提供装载的治疗剂(一种或更多种)的缓慢释放。
在各种实施方式中，药物贮存库可以不是生物可降解的。例如，药物贮存库可以包含聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。通常，在一定时间后可能需要去除这些药物贮存库。
在一些情况下，可以期望避免使用后必须除去药物贮存库。在这些情况下，贮存库可以包含生物可降解的材料。存在许多可用于该目的的材料，它们具有这样的特性：当放置在靶组织或附近时，经过一段延长的时间能够分解或裂解。作为生物可降解的材料的化学功能，降解过程的机制的性质可以是水解或酶解或两者。在各种实施方式中，降解可以发生在表面(异质的或表面消蚀)或均一地发生在整个药物输送系统贮存库内(均质的或整体消蚀)。
“贮存库”包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗粒、包衣、基质、圆片(wafer)、团块、小球、乳状液、脂质体、胶束、凝胶或其它药物输送组分或其组合。适用于贮存库的材料理想地是药学上可接受的生物可降解和/或任意可生物吸收的材料，其优选是获FDA批准的材料或GRAS材料。这些材料可以是聚合或非聚合的，以及合成的或自然存在的，或其组合
术语“生物可降解的”包括所有或部分药物贮存库通过酶的作用、水解作用和/或人体中其它类似机制会随时间而降解。在各种实施方式中，“生物可降解的”包括贮存库(例如，微粒、微球等)在治疗剂已经释放或正在释放之后或之时可以在体内分解或降解成无毒组分。“可生物消蚀的”含义是，贮存库会至少部分由于与周围组织、液体中存在的物质接触或通过细胞作用而随时间消蚀或降解。“生物可吸收的”含义是，贮存库会例如通过细胞或组织在人体内分解和吸收。“可生物相容的”含义是，贮存库在靶组织位点不会引起实质组织刺激或坏死。
在各种实施方式中，贮存库可以包含可生物消蚀、可生物吸收和/或生物可降解的生物聚合物，其可以提供布比卡因和氯压定的立即释放或持续释放。适合的持续释放生物聚合物的实例包括但不限于聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)结合物、聚原酸酯(POE)、聚阿司匹林、聚磷腈(polyphosphazene)、胶原、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物诸如α生育酚醋酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D，L-丙交酯或L-丙交酯-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(聚活性)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普郎尼克类)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或它们的组合。如普通技术人员所知晓的那样，mPEG可以用作PLGA的增塑剂，但其它聚合物/赋形剂可以用于实现相同的效果。mPEG赋予所形成的制剂以延展性。
聚合物可以通过溶剂或加热来加工——只要包含药物和/或赋形剂的制剂充分混合在剂型中。可以向制剂中添加赋形剂，以有助于药物释放性质和/或有助于聚合物的机械性质。例如，向PLGA中添加mPEG对聚合物具有增塑效果，但其还影响药物从聚合物中的扩散性质。
贮存库可任选地包含惰性物质诸如缓冲剂和pH调节剂，诸如碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂诸如苯扎氯铵、氯代丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙汞硫代水杨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或结合改性剂。典型地，任何此类惰性物质将以0-75wt％范围内存在，更典型地，在0-30wt％范围内。在各种施方式中，如果贮存库置于脊柱区域中，贮存库可以包含无菌的不含防腐剂的物质。
贮存库可以具有不同尺寸、形状和结构。在确定药物贮存库尺寸、形状和结构时有几种因素可以考虑。例如，尺寸和形状均可以允许容易将药物贮存库容易地定位在被选作植入或注射位点的靶组织位点。此外，系统的形状和尺寸应当进行选择以便使药物贮存库最小化或者防止药物贮存库植入或注射后移动。在各种施方式中，药物贮存库可被成形为类似球，圆柱体诸如杆或纤维，平面诸如盘、薄膜或片(例如，带状)等。挠性可以被考虑以便促进药物贮存库的放置。在各种施方式中，药物贮存库可是不同尺寸，例如，药物贮存库可以是大约0.5mm至5mm长，并且具有大约0.01至大约2mm的直径。在各种施方式中，药物贮存库可以具有大约0.005至1.0mm的层厚度，诸如，例如0.05至0.75mm。
在各种施方式中，当药物贮存库包含带状(ribbon-like)纤维时，其可在切口位点关闭前被置于该位点。带状条带可以由例如热塑性材料制成。此外，对用作带状条带可以有优势的具体材料包括但不限于上述被确定为持续释放生物聚合物的化合物。带状条带可以这样形成：将布比卡因和氯压定与聚合物混合，然后将其挤压。
在各种实施方式中，贮存库可以包含生物可降解聚原酸酯.。聚原酸酯降解过程的机制的性质可以是水解或酶解或两者。在各种实施方式中，降解可以发生在表面(异质的或表面消蚀)或均一地发生在整个药物输送系统贮存库内(均质的或整体消蚀)。聚原酸酯可以从A.P.Pharma，Inc.(Redwood City，CA)或通过反应来获得，所述反应为双(乙烯酮缩二乙醇)如3，9-二亚乙基-2，4，8，10-四氧螺环[5，5]十一烷(DETOSU)与二醇(一种或更多种)和/或多元醇(一种或更多种)如1，4-反式环己烷二甲醇和1，6-己二醇的适合组合的反应或产生包含原酸酯部分的聚合物的任意其它化学反应。
放射显影标记物可被包含在药物贮存库上以允许用户将贮存库精确地定位到患者的靶位点中。这些放射显影标记物也将允许用户跟踪贮存库在位点随时间的移动和降解。在这种实施方式中，用户可以采用许多诊断成像方法中任何一种将贮存库精确定位在位点中。这些诊断成像方法包括，例如X射线成像或荧光透视法。这些放射显影标记物的实例包括但不限于钡、磷酸钙、铋、碘、钽、钨和/或金属珠或颗粒。在各种施方式中，放射显影标记物可以是球形或者围绕贮存库的环。
短语“持续的释放”和“持续释放”(也称为延长释放或控制释放)在本文中用于指这样的一种或更多种治疗剂，它们被导入人体或其它哺乳动物体内并且在预定时期内和以足以在整个预定时期内实现期望治疗效果的治疗水平连续或不断地释放一个或更多个治疗剂流。对连续或不断释放流的引用意图包括由于药物贮存库或其基质或组分体内生物降解或由于治疗剂(一种或更多种)或治疗剂(一种或更多种)结合物的代谢转化或溶解而发生的释放。
短语“立即释放”在本文中用于指这样的一种或更多种治疗剂，其导入到体内并且可以在其给予位置溶解或吸收，没有意图延迟或延长药物的溶解或吸收。
在各种实施方式中，药物贮存库可以被设计来在植入后前24小时内产生初始爆发剂量(initial burst dose)的治疗剂。“初始爆发”或“爆发效应”或“团块剂量(bolus dose)”指在贮存库接触到水性液体(例如，滑膜液、脑脊液等)后前24小时至48小时期间从该贮存库释放治疗剂。“爆发效应”被认为是由于治疗剂从贮存库的增加释放。在可选的实施方式中，贮存库(例如，凝胶)被设计来避免这种初始爆发效应。
在各种实施方式中，当贮存库是凝胶时，凝胶的给药前粘度在大约1至大约2000厘泊(cps)、1至大约200cps或者1至大约100cps的范围。在凝胶给药到靶位点后，凝胶的粘度将增加并且凝胶的弹性模量(杨氏模量)将在大约1×102至大约6×105达因/cm2、或2×104至大约5×105达因/cm2、或者5×104至大约5×105达因/cm2的范围。
在一种实施方式中，贮存库包括包含布比卡因和氯压定的粘合凝胶，布比卡因和氯压定被均匀分布在整个凝胶内。该凝胶可以是任何合适的形状，如前所示，并且应当足够粘以便防止凝胶展开后从靶向输送位点迁移；凝胶应当有效地“粘贴”或粘附到靶向组织位点。靶向输送系统可以是例如注射器、导管、针或插管或任何其它合适的装置。靶向输送系统可将凝胶注入到靶向组织位点之中或上面。治疗剂可在凝胶在靶向组织位点处展开前被混合到凝胶中。在各种施方式中，凝胶可以是两组分输送系统的一部分，并且当两组分被混合时，化学过程被激活以形成凝胶并且使其粘贴或粘附到靶向组织。
在各种实施方式中，提供的是输送后硬化或变硬的凝胶。一般地，硬化凝胶制剂给药前的弹性模量可在大约1×104至大约3×105达因/cm2，或者2×104至大约2×105达因/cm2，或者5×104至大约1×105达因/cm2的范围。给药后的硬化凝胶(输送后)可具有橡胶样稠度并且弹性模量的范围可为大约1×-102至大约2×106达因/cm2，或1×105至大约7×105达因/cm2，或2×105至大约5×105达因/cm2。
在各种施方式中，对于那些包含聚合物的凝胶制剂，聚合物浓度可影响凝胶硬化的速度(例如，具有较高浓度聚合物的凝胶可能比具有较低浓度聚合物的凝胶凝结得快)。在各种施方式中，当凝胶硬化时，所得的基质是固体但也能符合组织的不规则表面(例如骨中的凹陷和/或凸起)。在其它各种实施方式中，凝胶在注射至组织位点后与组织接触时不会硬化。
凝胶中存在的聚合物百分数也可影响聚合组合物的粘度。例如，具有按重量计较高百分数的聚合物的组合物一般比具有按重量计较低百分数的聚合物的组合物更稠且更粘。较粘的组合物倾向于流动得较慢。因此，具有较低粘度的组合物可能在一些情况下是优选的。
在各种施方式中，凝胶的分子量可通过本领域已知的许多方法进行改变。用于改变分子量方法的选择一般取决于凝胶的组成(例如聚合物相对于非聚合物)。例如，在各种施方式中，当凝胶包含一种或更多种聚合物时，聚合度可通过改变聚合物引发剂(例如过氧化苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如DMPT)、交联剂、链转移剂或链封端剂、聚合试剂的量和/或反应时间进行控制。
适合的凝胶聚合物可溶于有机溶剂中。聚合物在溶剂中的溶解度根据聚合物的结晶度、疏水性、氢键结合和分子量而变化。较低分子量聚合物将通常比高分子量聚合物更易溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合物凝胶倾向于比包括低分子量聚合物的聚合物组合物更快地凝结或凝固。包括高分子量聚合物的聚合物凝胶制剂也倾向于比包括低分子量聚合物的聚合物凝胶具有较高的溶液粘度。
当凝胶被设计为易流动凝胶时，它可根据凝胶中使用的聚合物的分子量和浓度从类似于水的低粘度变化至类似于浆糊的高粘度。凝胶的粘度可以进行变化，以致于聚合组合物可通过任何方便的技术例如通过喷洒、擦刷、滴下、注射或涂抹施用到患者的组织。凝胶的不同粘度将取决于用于施用该组合物的技术。
在各种实施方式中，凝胶具有固有粘度(缩写为“LV.”单位是分升/克)，其是凝胶的分子量和降解时间的度量(例如具有高固有粘度的凝胶具有较高的分子量和较长的降解时间)。一般地，具有高分子量的凝胶提供较强的基质，并且基质经历更多的时间进行降解。相反，具有低分子量的凝胶降解得更快并且提供较软的基质。在各种实施方式中，凝胶具有如固有粘度所表示大约0.10dL/g至大约1.2dL/g或者大约0.10dL/g至大约0.40dL/g的分子量。
在各种实施方式中，凝胶可具有大约300至大约5,000厘泊(cp)的粘度。在其它实施方式中，凝胶在室温下可具有大约5至大约300cps，大约10cps至大约50cps或者大约15cps至大约75cps的粘度。凝胶可任选地具有增粘剂，诸如，举例来说，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐、卡波姆/聚羧乙烯、聚-(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚-(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000或其组合。
具有较高粘度的凝胶对于某些应用可能是期望的，例如，具有油灰状稠度的凝胶对于骨再生应用来说可能是更优选的。在各种施方式中，当聚合物被用在凝胶中时，聚合物组合物包括大约10wt％至大约90wt％或者大约30wt％至大约60wt％的聚合物。
在各种施方式中，凝胶是由合成或天然来源的高分子量生物相容性弹性聚合物制成的水凝胶。水凝胶期望具有的特性是对人体中的机械应力尤其是剪切和负荷快速响应的能力。
从天然来源获得的水凝胶是特别吸引人的，因为它们对于体内应用来说更可能是生物可降解的且生物相容性的。合适的水凝胶包括天然水凝胶，诸如举例来说，明胶、胶原、丝、弹性蛋白、纤维蛋白和多糖衍生的聚合物如琼脂糖、和壳聚糖、葡甘露聚糖凝胶、透明质酸、多糖诸如交联的含羧基多糖、或其组合。合成的水凝胶包括但不限于从下列制成的那些：聚乙烯醇、丙烯酰胺类诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)、硅树脂、聚烯烃诸如聚异丁烯和聚异戊二烯、硅树脂和聚氨酯的共聚物、氯丁橡胶、腈、硫化橡胶、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、丙烯酸酯类诸如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)以及丙烯酸酯类和N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合。按需要，水凝胶物质可被进一步交联以提供另外的强度。不同种类的聚氨酯的实例包括热塑性或热固性聚氨酯、脂肪族或芳香族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或硅树脂聚醚氨酯、或其组合。在一些实施方式中，凝胶是生物可降解的。
在各种施方式中，不是将治疗剂直接混合到凝胶中，而是装载布比卡因和氯压定的聚合物微球可被分散在凝胶内。在一种实施方式中，微球提供布比卡因和氯压定的持续释放。布比卡因和氯压定可以占据相同或不同的微球。在又一实施方式中，生物可降解的凝胶防止微球释放布比卡因和氯压定；微球因此直至它们从凝胶中释放出来才释放布比卡因和氯压定。例如，凝胶可在靶组织位点(如神经根)周围展开，从而允许装载药物的微球将药物直接输送到感兴趣的位点。
非常像流体的微球可根据周围的组织类型相对快地分散，并且因此分散布比卡因和氯压定。在一些情况中，这可能是期望的；在其它情况中，可能更期望将布比卡因和氯压定紧紧地束缚到轮廓分明的靶位点。本发明也考虑使用粘合凝胶以抑制治疗剂的分散。这些凝胶可被展开在例如椎间盘间隙、椎管或周围组织中。
本领域技术人员应当理解，贮存库可利用“插管”或“针”施加到靶位点，所述插管或针可以是药物输送装置的一部分，例如注射器、喷枪药物输送装置或者任何适于将药物施加到靶器官或解剖区域的医疗装置。药物贮存库装置的插管或针被设计得对患者引起最小的身体和精神创伤。
插管或针包括可从下列材料制成的管：诸如举例来说聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。插管或针可任选地包括一个或更多个尖削区域。在各种实施方式中，插管或针可以有斜面。插管或针也可根据植入位点具有对于患者的精确治疗重要的尖端管心针。尖端管心针的实例包括例如Trephine、Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏斜尖端、Hustead、Lancet或Tuohey。在各种实施方式中，插管或针也可以是非去芯的并且具有覆盖它的鞘以避免不想要的针刺。
除其他之外，中空插管或针优选的尺寸将取决于植入位点。例如，硬膜外间隙的宽度对于胸区仅为大约3-5mm，并且对于腰区为大约5-7mm。因此，插管或针在各种实施方式中可针对这些特定区域进行设计。在各种实施方式中，插管或针可例如沿着发炎神经根利用经椎间孔方法插入在椎孔间隙中，并且药物贮存库被植入在该位点以治疗疾病。一般地，经椎间孔方法涉及通过椎间孔接近椎间隙。
插管或针的长度的一些实例可包括但不限于长度大约50至150mm，例如对于硬膜外儿科使用来说大约65mm，对于标准成年人来说大约85mm并且对于肥胖的成年患者来说大约110mm。插管或针的厚度也将取决于植入位点。在各种实施方式中，厚度包括但不限于大约0.05至大约1.655mm。插管或针的规格可以是最宽或最小的直径或者在其之间的直径，用于插入到人或动物体中。最宽的直径一般为大约14号(gauge)，最小的直径是大约22号。在各种实施方式中，插管或针的规格为大约18至大约22号。
在各种实施方式中，像药物贮存库和/或凝胶一样，插管或针包括剂量放射显影标记，其指示皮下位点处或附近的位置，以便用户可利用许多诊断成像方法中任何一种将贮存库精确地定位在位点处或附近。这样的诊断成像方法包括例如X射线成像或荧光透视法。这样的放射显影标记的实例包括但不限于钡、铋、碘、钽、钨、磷酸钙和/或金属珠或颗粒。
在各种实施方式中，针或插管可包括透明或半透明部分，其可通过超声、荧光透视法、X射线或其它成像技术进行察看。在这样的实施方式中，透明或半透明部分可包括辐射透不过材料或者超声应答外形，其增加了针或插管相对于该材料或外形不存在的反差。
药物贮存库和/或施加药物的医疗装置可以是可灭菌的。在各种实施方式中，药物贮存库和/或施加药物的医疗装置的一个或更多个成分在最后的包装中在最终的杀菌步骤中通过辐射进行杀菌。产品的最终杀菌比过程诸如无菌过程提供了无菌状态的更大保证，所述无菌过程需要各个产品成分分别被杀菌并且最后的包装在无菌环境中进行装配。
一般地，在各种实施方式中，γ辐射被用在最终的杀菌步骤中，所述杀菌步骤涉及利用γ射线的电离能量，其在装置中深深地穿透。γ射线在杀死微生物方面非常有效，它们没有留下残余物，也没有足够的能量以赋予装置放射性。当装置在包装中时可以使用γ射线，并且γ杀菌不要求高压或真空条件，因此包装封口或其它成份没有被加压。此外，γ辐射消除了对渗透性包装材料的需要。
在各种实施方式中，电子束(e-束)辐射可被用于对装置的一个或更多个成分杀菌。E-束辐射包括电离能量的形式，其一般特征在于低穿透和高剂量速度。E-束辐射类似于γ加工，因为它接触后改变了各种化学和分子键，包括微生物的再生细胞。产生用于e-束杀菌的束被集中，高电荷的电子流通过电的加速和转化而产生。E-束杀菌可被用于例如当药物贮存库被包括在凝胶中时。
其它方法也可被用于对贮存库和/或装置的一个或更多个成分杀菌，包括但不限于气体杀菌诸如，举例来说用环氧乙烷或蒸汽杀菌。
试剂盒
在各种实施方式中，提供了试剂盒，其可包括与药物贮存库和/或医疗装置组合在一起的其它部分，以用于植入药物贮存库(例如带状纤维)。试剂盒可包括在第一室中的药物贮存库装置。第二室可包括固定贮存库的罐和局部药物输送所需的任何其它器械。第三室可包括手套、消毒盖布、伤口敷料和其它用于保持植入过程无菌的程序上的供应品，以及指导手册。第四室可包括另外的插管和/或针。第五室可包括放射显影成像剂。各个工具可被分别包装在辐射杀菌过的塑料袋中。试剂盒的盖可包括植入步骤的图示，并且清洁的塑料盖可被置于这些室的上面以保持无菌。
给药
在各种实施方式中，包含活性成分(一种或更多种)的药物贮存库可被肠胃外给药。除了包括静脉内、肌肉内、通过连续或断续的输注、腹膜内、胸骨内、皮下、手术中、鞘内、椎间盘内、椎间盘周、硬膜外、脊柱周、关节内或其组合给药之外，肠胃外给药也包括输注泵——其通过导管将药物组合物给药在靶位点附近、可植入的小型泵——其可插入在靶位点处或附近、和/或可植入控制释放装置或持续释放输送系统——其可每小时或以断续的团块剂量释放一定量的组合物。适于使用的泵的一个实例是
Figure GPA00001127575100181
(Medtronic，Minneapolis，Minnesota)泵。该泵具有三个密封室。一个包含电子模块和电池。第二个包含蠕动泵和药物储库。第三个包含惰性气体，其提供将药物组合物压到蠕动泵中所需的压力。为了装满该泵，药物组合物通过储库填充端口注入到可膨胀储库。惰性气体在储库上产生压力，并且该压力迫使药物组合物穿过过滤器并且进入泵室中。药物组合物然后从泵室中泵出该装置并且进入导管，其将指引它沉积在靶位点处。药物组合物的输送速度受微处理器控制。这允许泵被用于在特定时间或者在固定的间隔连续输送相似或不同量的药物组合物。
适用于本文所述方法的潜在药物输送装置包括但不限于例如在下列中描述的那些方法：美国专利号6,551,290(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于靶向特定药物输送的医用导管；美国专利号6,571,125(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于控制释放生物学活性试剂的可植入医用装置；美国专利号6,594,880(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于将治疗剂输送到生物体中的选定位点的软组织间输注导管系统；和美国专利号5,752,390(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于将等体积试剂输注到间隔开的位点的可植入导管。在各种实施方式中，泵可适应于带有反馈调节输送的预先编程的可植入设备，用于化学品控制释放的微储库渗透释放系统，用于输送液体药物的小轻质装置，可植入超小型输注装置，可植入陶瓷阀泵组件或者带有可收缩流体室的可植入输注泵。也可以得到适合用于所述方法的各种尺寸、泵送速度和持续时间的
Figure GPA00001127575100191
渗透泵(DurectCorporation，Cupertino，California)。
在各种实施方式中，提供的是将治疗剂输送到患者手术位点的方法，所述方法包括将插管插在靶组织位点处或附近，将药物贮存库植入在患者皮下的靶位点处，并且在靶位点擦刷、滴注、注射或涂抹凝胶以固定或使药物贮存库粘到靶位点。这样，药物贮存库远离靶位点的不想要的迁移被减少或消除。
在各种实施方式中，为了将其中分散有药物贮存库的凝胶施加到期望位点，首先插管或针可被插入穿过皮肤和软组织进入靶组织位点并且凝胶被施加(例如擦刷、滴注、注入、或涂抹等)在靶位点处或附近。在药物贮存库与凝胶分开的那些实施方式中，首先插管或针被插入穿过皮肤和软组织进入注入位点并且凝胶的一个或更多个基层可被施加到靶位点。一个或更多个基层施加后，药物贮存库可被植入在一个或更多个基层之上或之中，从而凝胶可将贮存库保持在适当位点或者减少迁移。如果需要，随后的一层或更多层凝胶可被施加在药物贮存库上以包围贮存库并且进一步将其固定在适当位置。可选地，药物贮存库可首先被植入，然后凝胶被置于(例如擦刷、滴注、注入、或涂抹等)药物贮存库周围以将其固定在适当位置。通过使用凝胶，可以在对患者最小的身体和精神创伤之下实现药物贮存库精确且准确的植入。凝胶也避免了将药物贮存库缝合到靶位点的需要，降低了对患者的身体和精神创伤。
在各种实施方式中，当靶位点包括脊柱区域时，部分流体(例如脊髓液等)可通过插管或针首先从靶位点抽出，然后贮存库被施加(例如放置、滴下、注入或植入等)。靶位点将再水化(例如补给流体)并且这种含水环境将使得药物从贮存库中释放。
疾病或病症的“治疗(treating/treatment)”指执行这样的方案，其可以包括给予患者(其它正常或另外的人)一种或更多种药物，努力缓解疾病的体征或症状。缓解可以发生在疾病或病症的体征或症状出现之前以及之后。因此，“治疗(treating/treatment)”包括“预防(preventing/prevention)”疾病或不期望的病症。此外，“治疗(treating/treatment)”不需要完全缓解体征或症状，不需要治愈，以及具体包括对患者仅具有微小效果的方案。举例来说，给予有效剂量的布比卡因和氯压定可以用于预防、治疗或缓解伴随手术的疼痛症状。
“局限(Localized)”输送包括这样的输送：其中一种或更多种药物沉积在组织中，例如神经系统的神经根或脑区域或靠近它们(例如在约10cm内或优选在约5cm内)。“靶向输送系统”提供具有一定量治疗剂的一种或更多种药物贮存库、凝胶或分散在凝胶中的贮存库的输送，所述治疗剂可以沉积在治疗疼痛、炎症或其它疾病或病症所需的靶位点或附近。在各种实施方式中，制剂是不含防腐剂的。
图1说明患者中许多常见的位置，其可以是手术可发生的位点。应当认识到，图1中说明的位置仅仅是患者中可能进行手术的许多不同位置的示例性位点。例如，可能需要在患者的膝21、臀22、手指23、拇指24、颈25和脊柱26上进行手术。因此，在这些手术期间或之后，病人可能遭受疼痛并且需要疼痛控制药物。
术语“疼痛控制药物”包括一种或更多种治疗剂，它们被给予以预防、缓解或完全消除疼痛。这些包括抗炎剂、肌肉松弛剂、止痛剂、麻醉剂(anesthetics)、麻醉药(narcotics)等等以及它们的组合。
图2中说明的是一种示例性实施方式，其中贮存库适用于手术后疼痛。图2中示意性地显示的是脊柱30和位点的背视图，其中药物贮存库可使用插管或针在皮肤34下插入至脊柱位点32(例如椎间盘间隙、椎管、脊柱周围的软组织、神经根等)并且将一种或更多种药物贮存库28和32沿脊柱输送到各个位点。这样，当要植入几种药物贮存库时，它们以最优化位置、准确间隔和药物分布的方式被植入。
尽管显示的是脊柱位点，如上所述，但药物贮存库可以输送到皮肤下任意位点，包括但不限于至少一个肌肉、韧带、肌腱、软骨、椎间盘、椎间孔间隙、脊神经根附近或椎管。
在一些实施方式中，优选布比卡因和氯压定与抵消不期望效果的拮抗剂共同给予，所述效果例如可由氯压定引起的血压降低。示例性拮抗剂包括但不限于酚妥拉明、育亨宾、妥拉苏林或哌氧环烷。另外，也可以包括诸如5-氟脱氧尿苷(FUDR)和3，4-d脱氢prolene的化合物。这些化合物可以预防或减少与一些类型的手术相关的神经胶质和成纤维样疤痕形成。
本文描述的基于布比卡因和氯压定的制剂可以药物制备物的形式被用作药物。制备物可与合适的药物载体——其可为固体、半固体或液体——一起制成，并且以肠胃外或期望的其它给药的合适形式放置。正如本领域技术人员所知，已知的载体包括但不限于水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂醇、滑石、植物油、苄醇、树胶、蜡、丙二醇、聚烷撑二醇和其它已知的药物载体。
本发明的另一实施方式提供治疗患有与手术有关的疼痛的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮下的靶位点给予治疗有效量的布比卡因和氯压定，以松弛靶位点或其附近的肌肉。布比卡因和氯压定可例如作为药物贮存库被局部给予靶组织位点。术语“局部”指接近感兴趣的位点，以便当释放药物时，有效量的布比卡因和氯压定会到达位点。
术语“哺乳动物”指来自分类学种类“哺乳动物”的生物体，包括但不限于人、其它灵长类如黑猩猩、猿、猩猩和猴、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。
短语“释放速率曲线”指在固定的时间单位内释放的活性成分百分比，例如，mcg/hr、mcg/天、每天10％达10天等。本领域的普通技术人员知道，释放速率曲线可以但不一定是线性的。作为非限制性实例，药物贮存库可以是在一段时间内释放布比卡因和氯压定的带状纤维。
在一些实施方式中，治疗有效剂量和释放速率曲线足以治疗手术后疼痛或疾病或病症3-12天时间；在其它实施方式中，释放速率曲线足以治疗7-10天时间。
在一些实施方式中，布比卡因和氯压定被包裹在包含微粒、微球、微囊和/或微纤维的多种贮存库中。活性成分可以被结合然后包裹或首先包裹然后结合。
在一些实施方式中，存在存在用于治疗手术后疼痛的组合物，其包含能够给予到手术后的手术位点的有效量的布比卡因和氯压定。
在一些实施方式中，氯压定的剂量是大约0.0005至大约100μg/kg/天。氯压定的其它剂量可以包括大约0.0005至大约95μg/kg/天；大约0.0005至大约90μg/kg/天；大约0.0005至大约85μg/kg/天；大约0.0005至大约80μg/kg/天；大约0.0005至大约75μg/kg/天；大约0.001至大约70μg/kg/天；大约0.001至大约65μg/kg/天；大约0.001至大约60μg/kg/天；大约0.001至大约55μg/kg/天；大约0.001至大约50μg/kg/天；大约0.001至大约45μg/kg/天；大约0.001至大约40μg/kg/天；大约0.001至大约35μg/kg/天；大约0.0025至大约30μg/kg/天；大约0.0025至大约25μg/kg/天；大约0.0025至大约20μg/kg/天；以及大约0.0025至大约15μg/kg/天。在另一个实施方式中，氯压定的剂量是大约0.005至大约15μg/kg/天。在另一个实施方式中，氯压定的剂量是大约0.005至大约10μg/kg/天。在另一个实施方式中，氯压定的剂量是大约0.005至大约5μg/kg/天。在另一个实施方式中，氯压定的剂量是大约0.005至大约20μg/kg/天。
在一些实施方式中，可以期望使用足够量的氯压定，以在血液中检测到至少1微克每千克体重，优选2-8微克每千克的量，甚至更优选3-6微克每千克体重。进一步，在一些实施方式中，可以期望在单一持续释放制剂中给予足够量的氯压定，以维持该水平3-12天或7-10天。
在各种实施方式中，药物贮存库释放约1mg至30mg/天的布比卡因1至10天或1天至6个月。在一些实施方式中，其释放20至360mg/天或40至120mg/天或80至180mg/天或120至240mg/天或160至300mg/天或200至360mg/天的布比卡因。该剂量通常比用于在手术中提供神经阻滞的剂量低得多。
在各种实施方式中，在靶组织位点包含血管的情况下，血管收缩剂可以用于药物贮存库中或联合贮存库使用。当释放血管收缩剂时，其延长麻醉反应的持续时间并且减少麻醉剂如布比卡因的系统吸收。示例性的血管收缩剂包括但不限于儿茶酚胺，例如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，以及例如间羟胺、苯肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺、二甲麦角新碱、麦角胺、麦角毒碱、二氢麦角胺、舒马曲坦和类似物，以及α-1和α-2肾上腺素能拮抗剂，诸如，举例来说，胍法辛、胍那苄和多巴(即，二羟基苯基丙氨酸)、甲基多巴、麻黄素、苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、乙基去甲肾上腺素利他林、苯异妥英和其它拟交感神经剂，包括上述中任意一种的活性代谢物、衍生物和混合物。
在一些实施方式中，布比卡因和氯压定肠胃外例如通过注射给药。在一些实施方式中，注射是鞘内注射，是指注射入椎管(脊髓周围的鞘内间隙)。注射还可以向肌肉或其它组织注射。在其它实施方式中，氯压定和布比卡因通过在手术本身期间置入开放的患者腔中而给予。
在一些实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含：(a)治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐；以及(b)治疗有效量的氯压定或其药学上可接受的盐。制备的药物化合物进一步包含聚合物，例如聚(乳酸-乙醇酸共聚物)，也称为聚(丙交酯-乙交酯共聚物)。
在各种实施方式中，聚合物的分子量可以是宽范围的值。聚合物的平均分子量可以从约1,000至约10,000,000；或约1,000至约1,000,000；或约5,000至约500,000；或约10,000至约100,000；或约20,000至50,000。
正如本领域普通技术人员所知，使用的是可植入贮存库组合物，其具有带有不同端基的聚合物的混合物，所得制剂将具有较低的爆发指数以及调节的输送持续时间。例如，技术人员可使用带有酸(例如羧酸)和酯端基(例如甲酯或乙酯端基)的聚合物。
此外，通过改变形成聚合物的各种单体的共聚单体比例(例如，对于给定聚合物，L/G(乳酸/乙醇酸)或G/CL(乙醇酸/聚己酸内酯)比例)，将得到具有调节的爆发指数和输送持续时间的贮存库组合物。例如，具有L/G比50∶50的聚合物的贮存库组合物可具有范围在大约两天至大约一个月的短的输送持续时间；具有L/G比65∶35的聚合物的贮存库组合物可具有大约两个月的输送持续时间；具有L/G比75∶25或者L/CL比75∶25的聚合物的贮存库组合物可具有大约三个月至大约四个月的输送持续时间；具有L/G比85∶15的聚合物的贮存库组合物可具有大约五个月的输送持续时间；具有L/CL比25∶75或PLA的聚合物的贮存库组合物可具有大于或等于六个月的输送持续时间；带有50％以上的G和10％以上的L的CL/G/L的三元共聚物的贮存库组合物可具有大约一个月的输送持续时间，并且带有50％以下的G和10％以下的L的CL/G/L三元共聚物的贮存库组合物可具有高达六个月的持续时间。一般地，相比CL含量增加G含量缩短输送持续时间，而相比G含量增加CL含量延长输送持续时间。因此，除其它之外，具有带有不同分子量、端基和共聚单体比的聚合物混合物的贮存库组合物可被用于产生具有较低的初始爆发以及调节的输送持续时间的贮存库制剂。
缩写″DLG″是指聚(DL-丙交酯-乙交酯)共聚物。
缩写″DL″是指聚(DL-丙交酯)。
缩写″LG″是指聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。
缩写″CL″是指聚己内酯。
缩写″DLCL″是指聚(DL-丙交酯-己内酯)共聚物。
缩写″LCL″是指聚(L-丙交酯-己内酯)共聚物。
缩写″G″是指聚乙交酯。
缩写″PEG″是指聚(乙二醇)。
缩写″PLGA″是指聚(丙交酯-乙交酯)共聚物，也称为聚(乳酸-乙醇酸)共聚物，它们可交换使用。
缩写″PLA″是指聚丙交酯.
缩写“POE”指聚(原酸酯)。
在各种实施方式中，药物贮存库包括聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-
Figure GPA00001127575100241
-己内酯共聚物、D，L-丙交酯-乙交酯-
Figure GPA00001127575100242
-己内酯共聚物或其组合。
结合适合聚合物(例如PLG)的布比卡因和氯压定活性成分的制剂可以是有延展性的并且可以挤压成带状剂型。在一些实施方式中，制剂可在手术时植入手术位点。活性成分然后可以在一段时间内，例如术后3-12天、5-10天或7-10天以持续的方式经过扩散从贮存库中释放出来，以便提供疼痛控制。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗或预防需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，该方法包括给予一个或更多个生物可降解药物贮存库至皮下靶组织位点，所述药物贮存库包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐，其中药物贮存库在3至12天或5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方式中，药物贮存库在给予靶组织位点后3至12天时间内可以释放5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐——相对于药物贮存库中装载的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐的总量。
在本发明的一些实施方式中，药物贮存库每4至6小时释放5mg至60mg的布比卡因或其药学上可接受的盐以及10μg至100μg的氯压定或其药学上可接受的盐，以治疗手术后疼痛或炎症长达3至12天或5至10天。
以非限制性实例来说，靶组织位点包含至少一个肌肉、韧带、肌腱、软骨、椎间盘、脊神经根附近的椎间孔间隙、小关节或椎管。还以实例来说，疼痛或炎症与矫形或脊柱手术或其组合有关。以进一步的实例来说，手术可以是关节镜手术、团块(mass)的切除、疝修复、脊柱融合、胸部手术、颈部手术或腰部手术、盆腔手术或其组合。
在本发明的一些实施方式中，布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐包裹在许多贮存库中，所述贮存库包含悬浮在凝胶中的微粒、微球、微囊和/或微纤维。
在一些实施方式中，药物贮存库进一步包含适于协助放射显影成像的放射显影标记物。放射显影标记物可以例如包含钡、磷酸钙和/或金属珠。
在一些实施方式中，本发明提供抑制需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，该方法包括在手术之前、之中或之后将一个或更多个生物可降解药物贮存库输送至皮下靶组织位点，所述药物贮存库包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐，其中药物贮存库在3至12天或5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供抑制手术后疼痛或炎症的方法，其中药物贮存库(i)每4-6小时释放2mg至60mg布比卡因或其药学上可接受的盐和10μg至100μg氯压定或其药学上可接受的盐，以抑制手术后疼痛或炎症。药物贮存库可进一步包含至少一种另外的抗炎剂或止痛剂、至少一种合成代谢或抗分解代谢生长因子或其组合。
在一些实施方式中，本发明提供可植入的药物贮存库，用于预防或治疗需要这种治疗的患者手术后疼痛炎症，该可植入的药物贮存库包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐，贮存库可植入在皮下位点以预防或治疗手术后疼痛，其中药物贮存库在3至12天或5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供可植入的药物贮存库，其中药物贮存库(i)包含一个或更多个立即释放层，其在皮下位点处释放团块剂量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐，以及(ii)一个或更多个持续释放层，其在3至12天或5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。举例来说，在药物贮存库中，一个或更多个立即释放层可以包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)以及一个或更多个持续释放层可以包含聚丙交酯(PLA)。
在一些实施方式中，氯压定首先与聚合物混合以制备药物贮存库的第一组分。在该第一组分中，氯压定可以例如占按重量计2.5％至10％。布比卡因可以单独与聚合物混合以制备药物贮存库的第二组分。在该第二组分中，布比卡因可以例如占按重量计50％-70％。在一些实施方式中，氯压定比布比卡因的百分比在约1∶30、1∶25、1∶20、1∶15、1∶12.5、1∶11、1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2或1∶1之间。布比卡因和氯压定两种活性成分也可以与一种聚合物配制在一起。因此，举例来说，包括氯压定和布比卡因的联合产品可以这样形成：组合这些活性成分与聚合物——作为一种制剂的一部分，以产生联合药物贮存库。举另一个例子来说，每种活性制剂被单独制成，用于共同给予位点，例如手术创伤位点。表1和表2中的数据是配方的实例，其可以用于所述后者的共同给予。(也参见图3-6)。
在一些实施方式中，布比卡因的量在2mg/天至1800mg/天之间，以及氯压定的量在40和600μg/天之间。在一些实施方式中，布比卡因的量在10和1500mg/天之间，以及氯压定的量在200和400μg/天之间。在所述范围内每种化合物的释放可以是至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天或至少8天。
在各种实施方式中，药物粒子大小/粒度为约5至30微米，而在各种实施方式中可以使用约1微米至250微米的范围。
在一些实施方式中，存在制造可植入药物贮存库的另一种方法。在该方法中，将生物相容聚合物和治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及氯压定或其药学上可接受的盐进行组合并且从该组合形成可植入的药物贮存库。
加工
各种技术可用于从生物相容性聚合物(一种或更多种)、治疗剂(一种或更多种)和任选物质制成药物贮存库的至少一部分，其包括溶液加工技术和/或热塑性加工技术。在采用溶液加工技术的情况中，一般选择包含一种或更多种溶剂种类的溶剂系统。溶剂系统一般是至少一种目标成分例如生物相容性聚合物和/或治疗剂的良好溶剂。构成溶剂系统的具体溶剂种类也可基于包括干燥速度和表面张力在内的其它特性进行选择。
溶液加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术、丝网涂布技术、溶剂喷射技术、浸渍技术、涉及经由包括空气悬浮在内的机械悬浮的涂布(例如流体化涂布)的技术、喷墨技术和静电技术。在适当的情况中下，诸如上述所列的那些技术可进行重复或组合以构建贮存库，以便获得期望的释放速度和期望的厚度。
在各种实施方式中，包含溶剂和生物相容性聚合物的溶液进行组合并且放置在期望尺寸和形状的模子中。这样，可以形成包括屏障层、光滑层等的聚合区域。如果期望，溶液可进一步包括下列中的一种或更多种：溶解或分散形式的布比卡因和氯压定和其它治疗剂(一种或更多种)以及其它任选添加剂诸如放射显影剂(一种或更多种)等。这在溶剂去除后产生包含这些种类的聚合基质区域。在其它实施方式中，包含溶剂与溶解或分散的治疗剂的溶液被施加到预先存在的聚合区域，其可用包括溶液加工技术或热塑性加工技术在内的各种技术制成，其中治疗剂被吸入到聚合区域中。
用于制成贮存库或其部分的热塑性加工技术包括模塑技术(例如注塑、旋转模塑等等)、挤压技术(例如挤压、共挤压、多层挤压等等)和浇铸。
根据各种实施方式的热塑性加工包括在一个或更多个阶段中将生物相容性聚合物(一种或更多种)与下列中一种或更多种进行混合或化合：布比卡因和氯压定、任选的其它治疗剂(一种或更多种)、放射显影剂(一种或更多种)等等。所得混合物然后成型为可植入药物贮存库。混合和成型操作可采用本领域中已知的用于这些目的的常规装置中任何一种进行。
在热塑性加工期间，存在治疗剂(一种或更多种)降解的可能，例如由于与这些加工相关的温度升高和/或机械剪切。例如，布比卡因和氯压定可在普通热塑性加工条件下经历大量降解。因此，加工优先地在改进条件下进行，其防止治疗剂(一种或更多种)大量降解。尽管应当理解，在热塑性加工期间一些降解可能是不可避免的，但是降解一般限于10％或以下。在加工期间可以进行控制以避免治疗剂(一种或更多种)大量降解的加工条件当中有温度、施加的剪切速度、施加的剪切应力、包含治疗剂的混合物的滞留时间以及聚合材料和治疗剂(一种或更多种)的混合技术。
将生物相容性聚合物与治疗剂(一种或更多种)以及任何其它添加剂混合或化合以形成其基本上同质的混合物可以用本领域中已知的且常规用于混合聚合材料和添加剂的任何设备进行。
在使用热塑性材料的情况中，聚合物熔化可通过加热生物相容性聚合物而进行，所述生物相容性聚合物可与各种添加剂(例如治疗剂(一种或更多种)、惰性成分等)混合形成混合物。这样做的常见方式是将机械剪切施加到生物相容性聚合物(一种或更多种)和添加剂(一种或更多种)的混合物。其中生物相容性聚合物(一种或更多种)和添加剂(一种或更多种)可以以这种方式进行混合的设备包括这样的设备，诸如单螺杆挤压机、双螺杆挤压机、班伯里混合机(banbury mixers)、高速混合机、罗斯锅(ross kettles)等等。
如果期望(例如为防止治疗剂大量降解等等其他理由)，生物相容性聚合物(一种或更多种)和各种添加剂中的任意可在最终的热塑性混合和成型过程之前进行预混合。
例如，在各种实施方式中，如果治疗剂存在，生物相容性聚合物与放射显影剂(例如射线不透过试剂)在将引起治疗剂大量降解的温度和机械剪切条件下进行预混合。这种预混合的物质然后与治疗剂在较低的温度和机械剪切的条件下进行混合，并且所得混合物被成型为含有布比卡因和氯压定的药物贮存库。相反，在另一实施方式中，生物相容性聚合物可以与治疗剂在降低的温度和机械剪切的条件下进行预混合。这种预混合的物质然后与例如射线不透过试剂也在降低的温度和机械剪切的条件下进行混合，并且所得混合物被成型为药物贮存库。
用于获得生物相容性聚合物和治疗剂以及其它添加剂的混合物的条件将取决于许多因素，包括例如所用的具体生物相容性聚合物(一种或更多种)和添加剂(一种或更多种)，以及所用的混合设备的种类。
作为实例，不同的生物相容性聚合物一般将软化以促进在不同温度下的混合。例如，在制成贮存库——其包括PLGA或PLA聚合物、射线不透过试剂(例如碱式碳酸铋)以及易于通过加热和/或机械剪切降解的治疗剂(例如布比卡因和氯压定)——的情况中，在各种实施方式中，PGLA或PLA可与射线不透过试剂在大约例如150℃至170℃的温度下进行预混合。在基本上低于PGLA或PLA组合物常用的温度和机械剪切的条件下，治疗剂然后与预混合的组合物进行组合并且经历进一步的热塑性加工。例如，在采用挤压机的情况中，筒温度、容积输出一般进行控制以便限制剪切并因此防止治疗剂(一种或更多种)大量降解。例如，治疗剂和预混合的组合物可以在实质上较低的温度(例如100-105℃)下采用大大降低的容积输出(例如全部容积的30％以下，其一般对应于200cc/min以下的容积输出)利用双螺杆挤压机进行混合/化合。应当注意，该加工温度大大低于布比卡因和氯压定的熔点，因为在这些温度或者之上加工将导致实质的治疗剂降解。还应当注意，在某些实施方式中，加工温度将低于组合物内包括治疗剂在内的所有生物活性化合物的熔点。混合后，所得贮存库也是在降低的温度和剪切下成型为期望的形式。
在其它实施方式中，生物可降解聚合物(一种或更多种)和一种或更多种治疗剂可采用非热塑性技术进行预混合。例如，生物相容性聚合物可被溶解在包含一种或更多种溶剂种类的溶剂系统中。任何期望的试剂(例如射线不透过试剂、治疗剂或者射线不透过试剂和治疗剂两者)也可被溶解或分散在溶剂系统中。然后从所得溶液/分散液中去除溶剂，制成固体物质。如果期望的话，所得固体物质然后可以被粒化用于进一步的热塑性加工(例如挤压)。
作为另一实例，治疗剂可被溶解或分散在溶剂系统中，其然后被施加到预先存在的药物贮存库(预先存在的药物贮存库可采用包括溶液和热塑性加工技术在内的各种技术制成，并且它可包括各种添加剂，其包括射线不透过试剂和/或增粘剂)，其中治疗剂被吸收到药物贮存库上面或之中。如上，如果期望的话，所得固体物质然后可以被粒化用于进一步的加工。
一般地，挤压方法可被用于制成药物贮存库，其包括生物相容性聚合物(一种或更多种)、治疗剂(一种或更多种)和射线不透过试剂(一种或更多种)。还可以使用共挤压，共挤压是这样的成型方法，可被用于产生包括相同或不同的层或区域的药物贮存库(例如，包括一个或更多个聚合物基质层或区域的结构，其具有对流体的渗透性以允许立即和/或持续的药物释放)。多区域贮存库也可通过其它加工和成型技术诸如共注塑技术或者连续的注塑技术制成。
在各种实施方式中，可从热塑性加工产生的贮存库(例如带状物、小球、条带等)被冷却。冷却方法的实例包括空气冷却和/或浸没在冷却浴中。在一些实施方式中，水浴被用于冷却挤出的贮存库。然而，在使用水溶性治疗剂诸如布比卡因和氯压定的情况下，浸没时间应当保持最小以避免治疗剂不必要的损失到该浴中。
在各种实施方式中，从浴中出来后通过使用室温或热的空气喷射机立刻去除水或湿气也将防止药物在贮存库表面重结晶，因此控制或最小化植入或插入后高药物剂量“初始爆发”或“团块量”——如果不期望这种释放曲线的话。
在各种实施方式中，药物贮存库可通过将药物与聚合物一起混合或喷射并且然后将贮存库模制成期望形状而制备。
实施例
实施例1：改变总药物荷载百分比的范围
材料：
聚(d，l丙交酯-乙交酯)共聚物购自Lakeshore Biomaterials(Birmingham，AL)，其具有丙交酯比乙交酯50∶50的摩尔比率(PLGA50501A)、0.12的固有粘度和酸末端封端的聚合物链末端。布比卡因碱购自Orgamol(Switzerland)。盐酸氯压定购自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)。具有平均分子量550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自Sigma-Aldrich。甲醇也购自Sigma-Aldrich。
方法：
制备喷雾干燥的盐酸氯压定：将盐酸氯压定溶于甲醇中，得到12％(w/w)溶液。该溶液使用120kHz Sono-Tek超声波喷嘴(Sono-Tek Corp.，Milton，NY)在BuchiB-290微型喷雾干燥器(Buchi Laboratorium AG，Switzerland)中进行喷雾干燥。工艺参数设置如下：入口温度(70℃)、吸气器(80％)、氮入口(50mm)、喷雾流速(80mL/hr)和超生波发生器(0.8瓦特)。收集喷雾干燥的粉末并且在70℃和15mmHg真空下再干燥24小时。
制备熔体挤出杆：制备三种制剂用于熔体挤出。所有制备物都含有PLGA50501A，其使用带有80微米网筛过滤器的Retsch(Retsch GmbH，Germany)旋转粉碎机被研磨成粉末。第一个这样的制剂含有30％(w/w)研磨过的PLGA50501A、5％(w/w)喷雾干燥的盐酸氯压定、55％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(60％药物)。第二制剂含有60％(w/w)研磨过的PLGA50501A、5％(w/w)喷雾干燥的盐酸氯压定、25％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(30％药物)。第三制剂含有80％(w/w)研磨过的PLGA50501A、5％(w/w)喷雾干燥的盐酸氯压定、5％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(10％药物)。制剂的累积布比卡因释放百分比显示在图9A中以及制剂的累积氯压定释放百分比显示在图9B中。所有制剂在送入HaakeMini-Lab双螺杆挤压机(Thermo Fischer Scientific，Waltham，MA)之前用刮勺干法混合。挤压机设置如下：对于30％和10％药物制剂，70℃和30RPM；以及对于60％药物制剂，85℃和30RPM。将所有制剂从1.5mm直径的模具挤压出。
带状制备物：使用设置在50℃下的Carver实验室热压机(Carver，Inc.，Wabash，IN)，将挤出的制剂压制成期望厚度的片。利用刀片对所述片进行切割以形成期望尺寸的带状物。每种制剂的尺寸为9mm×3mm×1mm(L×W×H)。
体外药物洗脱试验：将每种带状制剂以一式三份进行试验并且放置在20mL闪烁瓶中，以用于药物洗脱试验。将带状制剂在温和搅动下于含0.5％(w/w)十二烷基硫酸钠pH 7.4的10mL磷酸缓冲液中37℃进行温育。在预选择时间，去除缓冲液进行分析并且用新鲜的缓冲介质进行置换。利用Molecular Devices SpectraMaxM2(Sunnyvale，CA)读板器，在260nm和226nm处分别针对布比卡因和氯压定进行药物含量定量。
图9A-9B是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。图9A图解了制剂的累积布比卡因释放百分比。此处wt％氯压定保持不变以及wt％药物贮存库布比卡因荷载改变。一般地，氯压定wt％不影响布比卡因的释放。具有氯压定5％和布比卡因5％药物荷载的制剂在前两天释放布比卡因超过100％(初始爆发效应)。这些制剂具有非常低的药物荷载。具有氯压定5％和布比卡因25％药物荷载的制剂在前两天释放布比卡因超过100％。具有低厚度(0.5mm)的制剂比具有相同组成但厚度较高(1mm)的制剂更快地释放布比卡因。具有氯压定5％和布比卡因25％药物荷载的制剂(1mm厚度)在6天内释放超过100％。具有氯压定5％和布比卡因55％药物荷载的制剂(1mm厚度)在17天内释放超过100％。具有氯压定5％和布比卡因55％药物荷载的制剂(0.5mm厚度)在15天内释放超过100％。一般地，增加药物荷载增加作用持续时间以及增加贮存库厚度延长释放。这些制剂可以用于预防、治疗或抑制POP。
图9B图解的是制剂的累积氯压定释放百分比。此处wt％氯压定保持不变而wt％药物贮存库布比卡因荷载改变。一般地，氯压定wt％不影响布比卡因的释放。所有制剂在1至6天内释放100％的氯压定荷载。一般地，增加贮存库厚度延长药物释放。将氯压定：布比卡因比率保持在1∶11、1∶5和1∶1之间不明显影响布比卡因的药物释放。
实施例2：改变布比卡因碱：盐酸氯压定比率
材料：
聚(d，l丙交酯-乙交酯)共聚物购自Lakeshore Biomaterials(Birmingham，AL)，其具有丙交酯比乙交酯50∶50的摩尔比率(PLGA50501A)、0.12的固有粘度和酸末端封端的聚合物链末端。布比卡因碱购自Orgamol(Switzerland)。盐酸氯压定购自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)。具有平均分子量550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自Sigma-Aldrich。甲醇也购自Sigma-Aldrich。
方法：
制备喷雾干燥的盐酸氯压定：将盐酸氯压定溶于甲醇中，得到12％(w/w)溶液。该溶液使用120kHz Sono-Tek超声波喷嘴(Sono-Tek Corp.，Milton，NY)在BuchiB-290微型喷雾干燥器(Buchi Laboratorium AG，Switzerland)中进行喷雾干燥。工艺参数设置如下：入口温度(70℃)、吸气器(80％)、氮入口(50mm)、喷雾流速(80mL/hr)和超生波发生器(0.8瓦特)。收集喷雾干燥的粉末并且在70℃和15mmHg真空下下再干燥24小时。
制备熔体挤出杆：制备三种制剂用于熔体挤出。所有制备物都含有PLGA50501A，其使用带有80微米网筛过滤器的Retsch(Retsch GmbH，Germany)旋转粉碎机被研磨成粉末。第一这样的制剂含有80％(w/w)研磨过的PLGA50501A、5％(w/w)喷雾干燥的盐酸氯压定、25％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(1∶5比率)。第二制剂含有80％(w/w)研磨过的PLGA50501A、2％(w/w)喷雾干燥的盐酸氯压定、25％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(1∶12.5比率)。第三制剂含有80％(w/w)研磨过的PLGA50501A、1％(w/w)喷雾干燥的盐酸氯压定、25％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(1∶12.5比率)。这些制剂的体外洗脱曲线显示在图10A和10B中。所有制剂在送入Haake Mini-Lab双螺杆挤压机(Thermo FischerScientific，Waltham，MA)之前用刮勺干法混合。挤压机设置为70℃和30RPM，并且从1.5mm直径的模具中挤压出。
带状制备物：使用设置在50℃下的Carver实验室热压机(Carver，Inc.，WabashIN)，将挤出的制剂压制成期望厚度的片。利用刀片对所述片进行切割以形成期望尺寸的带状物。每种制剂的尺寸为9mm×3mm×1mm(L×W×H)。
体外药物洗脱试验：将每种带状制剂以一式三份进行试验并且放置在20mL闪烁瓶中，以用于药物洗脱试验。将带状制剂在温和搅动下于含0.5％(w/w)十二烷基硫酸钠pH 7.4的10mL磷酸缓冲液中37℃进行温育。在预选择时，去除缓冲液进行分析并且用新鲜的缓冲介质进行置换。利用Molecular Devices SpectraMax M2(Sunnyvale，CA)读板器，在260nm和226nm处分别针对布比卡因和氯压定进行药物含量定量。
图10A是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％布比卡因保持不变以及wt％药物贮存库氯压定荷载改变。所有制剂在6天内释放100％的布比卡因荷载。释放曲线是类似的。因此将氯压定：布比卡因比率保持在1∶5、1∶12.5和1∶25之间不明显影响布比卡因的药物释放。
图10B是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％布比卡因保持不变以及wt％药物贮存库氯压定荷载改变。所有制剂在6天内释放约100％的氯压定荷载。释放曲线是类似的。因此将氯压定：布比卡因比率保持在1∶5、1∶12.5和1∶25之间不明显影响氯压定的药物释放。
实施例3：分层的带状制剂
材料：
聚(d，l丙交酯-乙交酯)共聚物购自Lakeshore Biomaterials(Birmingham，AL)，其具有丙交酯比乙交酯50∶50的摩尔比率(PLGA50501A)、0.12的固有粘度和酸末端封端的聚合物链末端。布比卡因碱购自Orgamol(Switzerland)。盐酸氯压定购自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)。具有平均分子量550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自Sigma-Aldrich。甲醇也购自Sigma-Aldrich。
方法：
制备喷雾干燥的盐酸氯压定：将盐酸氯压定溶于甲醇中，得到12％(w/w)溶液。该溶液使用120kHz Sono-Tek超声波喷嘴(Sono-Tek Corp.，Milton，NY)在BuchiB-290微型喷雾干燥器(Buchi Laboratorium AG，Switzerland)中进行喷雾干燥。工艺参数设置如下：入口温度(70℃)、吸气器(80％)、氮入口(50mm)、喷雾流速(80mL/hr)和超生波发生器(0.8瓦特)。收集喷雾干燥的粉末并且在70℃和15mmHg真空下再干燥24小时。
制备熔体挤出杆：制备四种制剂用于熔体挤出。所有制备物都含有PLGA50501A，其使用带有80微米网筛过滤器的Retsch(Retsch GmbH，Germany)旋转粉碎机被研磨成粉末。第一这样的制剂含有85％(w/w)研磨过的PLGA50501A、5％(w/w)喷雾干燥的盐酸氯压定和10％(w/w)mPEG(5％盐酸氯压定)。第二制剂含有35％(w/w)研磨过的PLGA50501A、55％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(55％布比卡因碱)。第三制剂含有65％(w/w)研磨过的PLGA50501A、25％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(25％布比卡因碱)。第四制剂含有85％(w/w)研磨过的PLGA50501A、5％(w/w)布比卡因碱和10％(w/w)mPEG(5％布比卡因碱)。
图11A-11B是对于实施例3中的制剂在相同制剂中的无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％氯压定保持不变以及wt％药物贮存库布比卡因荷载改变。
所有制剂在送入Haake Mini-Lab双螺杆挤压机(Thermo Fischer Scientific，Waltham，MA)之前用刮勺干法混合。挤压机设置如下：对于25％布比卡因、5％布比卡因和5％氯压定制剂，70℃和30RPM；以及对于55％布比卡因制剂，85℃和30RPM。将所有制剂从1.5mm直径的模具中挤压出。
带状制备物：使用设置在50℃下的Carver实验室热压机(Carver，Inc.，Wabash，IN)，将挤出的制剂压制成期望厚度的片。利用刀片对所述片进行切割以形成期望尺寸的带状物。每种制剂的尺寸(L×W×H)为：对于所有三种布比卡因制剂是9mm×3mm×1mm以及对于氯压定制剂是9mm×3mm×0.25mm。分层的带状物通过将一个氯压定带状物直接放置在三种布比卡因制剂中每一种的顶部上进行制备。需要温和的手压将两种带状物连接在适当位置。
体外药物洗脱试验：将三种分层带状制剂中的每一种以一式三份进行试验并且放置在20mL闪烁瓶中，用于药物洗脱试验。将带状制剂在温和搅动下于含0.5％(w/w)十二烷基硫酸钠pH 7.4的10mL磷酸缓冲液中37℃进行温育。在预选择时，去除缓冲液进行分析并且用新鲜的缓冲介质进行置换。利用Molecular DevicesSpectraMax M2(Sunnyvale，CA)读板器，在260nm和226nm处分别针对布比卡因和氯压定进行药物含量定量。
图11A是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％氯压定保持不变以及wt％药物贮存库布比卡因荷载改变。以双层带状物来设计制剂。氯压定荷载保持在5％不变。具有55％布比卡因荷载的制剂具有最长的释放并且在6天内释放超过60％的布比卡因。具有5％氯压定和5％布比卡因(1∶1比率)的药物贮存库在一天内释放所有的布比卡因。具有5％氯压定和25％布比卡因(1∶5比率)的药物贮存库在6天内稳定地释放布比卡因。增加布比卡因药物荷载延长释放。
图11B是相同制剂中无菌布比卡因和氯压定累积释放百分比研究的体外图示。此处wt％氯压定保持不变而wt％药物贮存库布比卡因荷载改变。所有制剂在6天内释放约100％的氯压定荷载。释放曲线是类似的。因此将氯压定：布比卡因比率保持在1∶1、1∶5之间不明显影响氯压定的药物释放。
实施例4：洗脱曲线和体内数据
在Brennan大鼠中对布比卡因和氯压定的某些制剂进行试验，以测定它们的体内性能。从这些制剂得到的体外洗脱和体内洗脱数据总结在下表1中：
布比卡因-表1
 制剂编号   聚合物   布比卡因活性Wt.％   赋形剂   操作特性  体外洗脱曲线  体内数据
 布比卡因1(洗脱显示在图3中)   30％PLGA5050 1A   60％(盐酸布比卡因)   10％mPEG   粘性的、有延展性的  第1天释放47％。到第7天释放100％。  痛觉过敏无统计学降低
 布比卡因2(洗脱显示在图3和4中)   30％PLGA5050 1A   60％(布比卡因碱)   10％mPEG   粘性的、有延展性的  第l天释放20％。到第9天释放70％。  在第2天机械性痛觉过敏统计学上明显降低
 布比卡因3   PLA-C12凝胶   30％(布比卡因碱)   可注射的  第1天爆发释放30％。到第10天，洗脱70％药物。  没有测试
在整个实施例中，应用下列表A中的聚合物固有粘度(IV)指定。
表A
  IV目标指示物   IV范围
  1   0.05-0.15
  1.5   0.10-0.20
  2   0.15-0.25
  2.5   0.20-0.30
  3   0.25-0.35
  3.5   0.30-0.40
  4   0.35-0.45
  4.5   0.40-0.50
  5   0.45-0.55
  6   0.50-0.70
  7   0.60-0.80
  8   0.70-0.90
  9   0.80-1.0
聚合物编码中最后的字母是端基指示符。例如，“E”指酯端基，而“A”指酸端基。
举例来说，100DL 7E是具有0.60-0.80dL/g固有粘度的聚合物。其含有带有酯端基的100％聚(DL-丙交酯)。其可从Lakeshore Biomaterials，Birmingham，Alabama购得。
图3是ug单位布比卡因无菌POP制剂体内药效研究的累积释放研究图示。在图3中，盐酸布比卡因(7天内超过2000mcg)释放得比布比卡因碱(9天内缓慢地超过12500mcg)快。图4是无菌布比卡因POP制剂体内药效研究的累积释放百分比研究的图示。在图4中，盐酸布比卡因(7天内几乎100％)释放得比布比卡因碱(9天内缓慢地超过60％)快。
对于布比卡因1和2制剂，聚合物不到1个月便降解。处理是自然的，以能够形成有延展性的和可成型的制剂产品，所述制剂产品可以挤压成带(条)状剂型。作为初步评价，这些植入制剂的药效在切口后疼痛的Brennan速率模型中进行测试。机械性痛觉过敏被用作行为终点，以评价用这些药物制剂处理后动物模型中疼痛的存在/不存在。Brennan大鼠切口在大鼠爪掌面上进行。切口的深度和长度是该模型中的限制因素，因为植入物大小比切口略大并且植入后在大鼠爪中占据体积(bulky)。这进而影响创伤愈合。一些植入物在给予后不同时间点从切开的爪丢失。一些动物因植入物的丢失而排除在该研究之外；用少数剩余大鼠对那些制剂的药效进行评价是不可能的。然而，在继续进行研究的少数小鼠中，发明人注意到，在给予布比卡因制剂2后，在术后第2天机械性痛觉过敏统计学上明显降低，而用布比卡因制剂1却没有统计学影响。
对于布比卡因制剂3，聚合物的降解用时至少几个月(a couple of months)。
图7显示布比卡因1和布比卡因2制剂的体内药效评价，其通过在术后第1天、第2天、第3天、第4天、第6天、第8天和第10天以克作为度量的缩爪阈值进行测量。这些测量表示布比卡因处理的动物中的机械痛觉过敏。从植入贮存库后两天开始，疼痛明显减少(由*表示)。
氯压定制剂的结果总结在下表2中。
氯压定-表2
 制剂编号   聚合物   氯压定活性Wt.％   赋形剂   操作特性   体外洗脱曲线  体外数据
 氯压定1(洗脱曲线显示在图5和图6中)   85％PLGA50501A   5％(盐酸氯压定)   10％mPEG   有延展性的   第1天释放18％。到第9天释放100％。  在第2天和第3天机械性痛觉过敏统计学上明显降低。
 氯压定2(洗脱曲线显示在图5和6中)   85％PLGA50501A   2.5％(盐酸氯压定)   10％mPEG   有延展性的   在第1天释放22％。到第9天释放100％。  在第2天、第3天和第4天机械性痛觉过敏统计学上明显降低。
图5是ug单位盐酸氯压定无菌POP制剂体内药效研究中累积释放研究的图示。在图5中，5wt％盐酸氯压定(9天内超过450mcg)释放得比2.5wt％盐酸氯压定(9天内超过200mcg)快。wt％药物荷载越大，释放得越多。
图6是百分比表示的盐酸氯压定无菌POP制剂体内药效研究累积释放研究的图示。在图6中，2.5wt％盐酸氯压定(9天从药物贮存库释放超过90％)释放得比5wt％盐酸氯压定(9天从药物贮存库释放超过90％)快。
对于氯压定1和2制剂，聚合物在不到1个月内降解并且操作是有延展性的和可成型的产品，所述产品可以挤压成带(条)状剂型。氯压定1和2中每一种的药效在切口后疼痛的Brennan大鼠模型中进行测试。机械性痛觉过敏被用作行为终点，以评价用这些药物制剂处理后动物模型疼痛的存在/不存在。氯压定1显示，在其给予后第2和3天机械性痛觉过敏统计学上明显降低——当与未接受处理的Brennan大鼠相比时。而氯压定2显示，在第2、3和4天机械性痛觉过敏统计学上反转。该初步体内研究已经证明，氯压定1和2制剂都有效治疗Breen大鼠切口后疼痛，如用氯压定植入物治疗后大鼠对机械刺激的行为反应所评价。
图8显示氯压定1和氯压定2制剂的体内药效评价，其通过在术后第1天、第2天、第3天、第4天、第6天、第8天和第10天以克作为度量的缩爪阈值测量的。这些测量表示布比卡因处理的动物中的机械痛觉过敏。从植入贮存库后两天开始，疼痛明显减少(由*表示)。
实施例5
将药物贮存库配制成条状。该制剂含有50wt％布比卡因碱、42wt％5050DLG1A和8wt％mPEG。5050DLG的固有粘度是0.05-0.15并且具有酸端基。在对三种相同制剂灭菌之前，测试体外累积和日释放曲线。图12A-12B是无菌布比卡因条状形式的三种制剂累积释放百分比和其三种制剂累积平均释放研究的体外图示。每种制剂在14天内释放68％至88％之间的布比卡因以及每天平均释放药物的5％-10％。三种制剂的平均累积药物释放显示在图12B中，其中在14天内释放大于75％的药物。
图13A-13B是实施例5的无菌布比卡因制剂条状形式的三种制剂的日释放百分比曲线和其三种制剂的累积平均日释放研究的体外图示，单位为每天的微克数。每种药物贮存库具有初始爆发效应，在1天内释放布比卡因的剂量为约3mg至4mg。在第1天的爆发后，药物贮存库每天释放约0.5mg-3mg直至药物贮存库在第14天时耗尽。
实施例6
将药物贮存库配制成条状。该制剂含有喷雾干燥的0.5wt％盐酸氯压定、25wt％5050DLG 4A、64.5wt％5050DLG 1A和用作增塑剂的10wt％mPEG。5050DLG的固有粘度是0.35-0.45并且具有酸端基。5050DLG的固有粘度是0.05-0.15并且具有酸端基。在对三种相同的制剂(一式三份)灭菌之前，测试体外累积和日释放曲线。图14A-14B是无菌氯压定条状形式的三种制剂累积释放百分比和其三种制剂累积平均释放研究的体外图示。每种制剂在14天内释放90％至100％的氯压定。三种制剂的平均累积药物释放显示在图14B中，其中在14天内释放药物的95％。
图15A-15B是实施例6的氯压定制剂条状形式的三种制剂日释放百分比曲线和其三种制剂的累积平均日释放研究的体外图示，单位为每天的微克数。每种药物贮存库具有初始爆发效应，在约1天内释放的盐酸氯压定剂量为约45至60mcg。在第1天的爆发释放后，药物贮存库每天释放5-35mcg中任意值的氯压定直至药物贮存库在第14天被耗尽。
实施例7：布比卡因和氯压定植入物在猪手术模型中的体内药效评价：
小猪手术后疼痛的引发：利用通过面罩输送的异氟烷/氧混合物来麻醉小猪。对右股骨在腹股沟处制造5cm长的皮肤和筋膜切口并且保持肌肉完整。用金属夹钳封闭皮肤切口。将麻醉的持续时间保持少于10分钟。在切口后立即向动物的切口间隙给予对照或药物植入物。在吗啡组中皮下给予动物吗啡(Mor)作为阳性对照。
止痛评价：利用疼痛行为打分对氯压定和布比卡因植入物的止痛效果进行评价。疼痛打分系统是3中主要分类的总和：
1.动物独居表现(行走和发声)；
2.动物社会行为；
3.猪保持悬吊的时间长度。
在基线(手术前3天)和手术后1和3小时(研究第0天)观察所有动物。然后每天评价疼痛行为，再持续4天(研究第1、2、3和4天)。在手术后即刻研究第0天向手术创伤层给予植入物。在吗啡组(Mor)中在动物的疼痛评价之前1小时给予吗啡。
结果：图16显示图12至15中描述的布比卡因和氯压定制剂的体内药效评价。每种活性制剂的较低和较高剂量贮存库被制成并且在猪手术模型中测试药效。布比卡因的目标日释放如下：对于较低剂量贮存库为25mg/天以及对于较高剂量为50mg/天。含氯压定的较低和较高剂量的制剂也被制成，作为较低剂量贮存库释放75mcg/天以及作为较高剂量释放150mcg/天。具有这些释放特征的制剂被或多或少地制成(图12-15)。然后在猪中体内测试这些制剂/贮存库并且数据存在于图16中。在术后第1小时、3小时、第1天、第2天、第3天和第4天测量疼痛分数。疼痛行为分数的增加在研究第0天术后3小时(对照组：7.83±0.9分)达到峰值。对照处理动物的高平均组疼痛分数也在研究第1天被观察到。在研究第2天观察到疼痛行为的自发恢复并且术后4天疼痛行为分数在统计学上与基线值无差异。
用高水平的布比卡因植入物或氯压定植入物进行治疗有效减少术后疼痛3小时和1天(如星号所示)。该效果与剂量无关。
结论：鉴于在该研究条件下获得的和限于活体数据的发现，用高水平布比卡因植入物和氯压定植入物进行治疗有效减少猪的手术后疼痛。
对本领域专业技术人员显而易见的是，在不背离在此教导的精神或范围的前提下，可对在此所述的各个实施方式作出多种修改和改变。因此，各个实施方式意欲涵盖在本发明教导范围内的各个实施方式的其它修改和变化。

Claims (20)

1.可植入药物贮存库，其用于局部输送到患者的皮下位点，所述药物贮存库包含：治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐，其中所述药物贮存库能够在至少1天时间内释放所述布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的可植入药物贮存库，进一步包含聚合物。
3.权利要求2的可植入药物贮存库，其中所述聚合物是PLGA或POE。
4.权利要求1的可植入药物贮存库，其中所述布比卡因为碱形式以及所述氯压定为盐形式。
5.权利要求1的可植入药物贮存库，其中所述布比卡因为盐形式以及所述氯压定为盐形式。
6.治疗或预防需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括向皮下靶组织位点给予包含权利要求1所述药物贮存库的一个或更多个生物可降解药物贮存库，其中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的所述布比卡因或其药学上可接受的盐和所述氯压定或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中一个或更多个药物贮存库在5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中在将所述药物贮存库给予所述靶组织位点后3至10天时间内，相对于荷载在所述药物贮存库中的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐的总量，所述药物贮存库释放5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库每4至6小时释放5mg至60mg布比卡因或其药学上可接受的盐和10μg至100μg氯压定或其药学上可接受的盐，以治疗手术后疼痛或炎症。
10.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述靶组织位点包括至少一个肌肉、韧带、肌腱、软骨、椎间盘、脊神经根附近的椎间孔间隙、小关节或滑膜关节或椎管。
11.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库包含至少一种另外的抗炎剂或止痛剂、至少一种合成代谢或抗分解代谢生长因子或其组合。
12.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐被包裹在包含悬浮在凝胶中的微粒、微球、微囊和/或微纤维的多种贮存库中。
13.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述疼痛或炎症与矫形手术、脊柱手术、关节镜手术、团块的切除、疝修复、脊柱融合、胸部手术、颈部手术或腰部手术、盆腔手术或其组合相关。
14.根据权利要求6的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述药物贮存库包含适于帮助放射显影成像的放射显影标记物。
15.根据权利要求14的治疗或预防手术后疼痛或炎症的方法，其中所述放射显影标记物包括钡、铋、碘、钽、钨、钙和/或金属珠。
16.抑制需要这种治疗的患者手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括在手术之前、之中或之后向皮下靶组织位点输送包含权利要求1所述药物贮存库的一个或更多个生物可降解药物贮存库，其中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16的抑制手术后疼痛或炎症的方法，其中一个或更多个药物贮存库在5至10天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的抑制手术后疼痛或炎症的方法，其中在将所述药物贮存库给予所述靶组织位点后3至10天时间内，相对于荷载在所述药物贮存库中的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐的总量，所述药物贮存库释放5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
19.可植入药物贮存库，其用于预防或治疗需要这种治疗的患者的手术后疼痛或炎症，所述可植入药物贮存库包含权利要求1所述的药物贮存库，所述药物贮存库可植入在皮下位点以便预防或治疗手术后疼痛，其中所述药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐和氯压定或其药学上可接受的盐。
20.治疗或预防需要这种治疗的患者的手术后疼痛或炎症的方法，所述方法包括向靶位点共同给予第一生物可降解药物贮存库和第二生物可降解药物贮存库，其中所述第一生物可降解药物贮存库在3至12天时间内释放有效量的所述布比卡因或其药学上可接受的盐，以及其中所述第二生物可降解药物贮存库在3至12天时间内释放氯压定或其药学上可接受的盐。
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