JP2005503425A - 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出 - Google Patents
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Abstract
本発明は、所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される薬剤エステルを含むエアロゾルに関する。本発明の組成態様では、エアロゾルは、少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む粒子を含む。方法態様では、薬剤エステルは、所定の吸入ルートにより哺乳類へ送出される。この方法はa)組成物を加熱するステップであって、組成物は少なくとも5重量%の薬剤エステルを含み、蒸気を形成するステップと、b)蒸気を冷却させ、哺乳類によって吸入される粒子を含む凝縮エアロゾルを形成するステップとを含む。キット態様では、所定の吸入ルートにより薬剤エステルを哺乳類へ送出するための、a)少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む組成物と、b)哺乳類が吸入するために、組成物から薬剤エステル含有エアロゾルを形成する装置とを備えるキットが提供される。
Description
【関連出願】
【0001】
本願は、2001年5月24日に出願された米国予備特許出願第60/294,203号、発明の名称「薬剤の熱蒸気送出(Thermal Vapor Delivery of Drugs)」および2001年9月5日に出願された米国予備特許出願第60/317,479号、発明の名称「エアロゾル薬剤送出(Aerosol Drug Delivery)」の優先権を主張し、両方ともすべての目的のために参照してここに組み込まれる。
【発明の分野】
【0002】
本発明は、所定の吸入ルート(吸入手順)による薬剤エステルの送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される薬剤エステルを含むエアロゾルに関する。
【発明の背景】
【0003】
現在、酸およびアルコールを含む多数の化合物が薬剤として売買されている。一定の状況では、そのような機能の存在が、効果的な薬剤の送出を妨げる。この現象は、効果の範囲のためであり、溶解度の不良および不適切な細胞間輸送を含む。
【0004】
化合物のピーク血漿濃度を即座に作る薬剤酸およびアルコール用の新しい投与ルートを提供することが望ましい。そのようなルートを提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される薬剤エステルを含むエアロゾルに関する。
【0006】
本発明の組成態様において、エアロゾルは、少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む粒子を含有する。好ましくは、薬剤エステルは、0.15未満の分解率を有する。より好ましくは、分解率は、0.10または0.05未満である。好ましくは、粒子は、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0007】
典型的に、薬剤エステルは、下記のクラスの1つからの薬剤のエステルである。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、偏頭痛用薬剤、アルコール中毒治療用薬剤、筋肉弛緩剤、抗不安薬、非ステロイド系抗炎症薬、他の鎮痛剤およびステロイド剤である。
【0008】
典型的に、薬剤エステルが抗生物質のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、セフメタゾール;セファゾリン;セファレキシン;セフォキシチン;セファセトリル;セファログリシン;セファロリジン;セファロスポリン、例えばセファロスポリンc;セファロチン;セファマイシン、例えばセファマイシンa、セファマイシンbおよびセファマイシンc;セファリン;セフラジン;アンピシリン;アモキシリン;ヘタシリン;カルフェシリン;カリンダシリン;カルベニシリン;アミルペニシリン;アジドシリン;ベンジルペニシリン;クロメトシリン;クロキサシリン;シクラシリン;メチシリン;ナフシリン;2−ペンテニルペニシリン;ペニシリン、例えばペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンsおよびペニシリンv;クロロブチンペニシリン;ジクロキサシリン;ジフェニシリン;ヘプチルペニシリン;およびメタンピシリンである。
【0009】
典型的に、薬剤エステルが抗痙攣薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、エタンジスルホネート、ギャバペンチン、および、ビガバトリンである。
【0010】
典型的に、薬剤エステルが抗鬱薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、チアネプチンおよびS−アデノシルメチオニンである。
【0011】
典型的に、薬剤エステルが抗ヒスタミン剤のエステルである場合には、これはフェキソフェナジンのエステルである。
【0012】
典型的に、薬剤エステルが抗パーキンソン薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アポモルヒネ、バクロフェン、レボドパ、カルビドパおよびチオクテートである。
【0013】
典型的に、薬剤エステルが偏頭痛用薬剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アスピリン、ジクロフェナク、ナプロキセン、トルフェナム酸およびバルプロエートである。
【0014】
典型的に、薬剤エステルがアルコール中毒治療用薬剤のエステルである場合には、これはアカンプロセートのエステルである。
【0015】
典型的に、薬剤エステルが筋肉弛緩剤のエステルである場合には、これはバクロフェンのエステルである。
【0016】
典型的に、薬剤エステルが抗不安薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、クロラゼペート、カルシウムN−カルボアモイルアスパルテートおよびクロラールベタインである。
【0017】
典型的に、薬剤エステルが非ステロイド系抗炎症薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、ブチブヘン、ブクロキサーテ、カルプロフェン、シンコフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、クロメタシン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンクロゼート、フェノプロフェン、フルチアジン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブフェナック、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プロドリック酸、サルサラート、スリンダク、トフェナメートおよびトルメチンである。
【0018】
典型的に、薬剤エステルが他の鎮痛剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ブマジゾン、クロメタシンおよびクロニキシンである。
【0019】
典型的に、薬剤エステルがステロイド剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルトロン、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルプレドナート、エストラジオール、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグナン−3−アルファ−オル−20−オン、テストステロンおよびトリアムシノロンである。
【0020】
典型的に、薬剤エステルが薬剤酸のエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6直鎖置換または非置換アルキルエステル、C1〜C6枝分かれ鎖置換または非置換アルキルエステル、C3〜C6置換または非置換環状アルキルエステル、C1〜C6置換または非置換アルケニルエステル、C1〜C6置換または非置換アルキニルエステル、および、置換または非置換芳香族エステルである。
【0021】
典型的に、薬剤エステルが薬剤アルコールのエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6置換または非置換直鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換枝分かれ鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換アルケノアート、および、C1〜C6置換または非置換アルキノアートである。
【0022】
典型的に、薬剤エステルは、下記の1つから選択される。すなわち、ケトプロフェンメチルエステル、ケトプロフェンエチルエステル、ケトプロフェンノルコリンエステル、ケトロラクメチルエステル、ケトロラクエチルエステル、ケトロラクノルコリンエステル、インドメタシンメチルエステル、インドメタシンエチルエステル、インドメタシンノルコリンエステルおよび二酢酸アポモルヒネである。
【0023】
典型的に、エアロゾルは、少なくとも0.01mgの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.05mgの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.10mg、0.15mg、0.2gまたは0.25mgの質量を有する。
【0024】
典型的に、粒子は10重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、5重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、2.5、1、0.5、0.1または0.03重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。
【0025】
典型的に、粒子は、90重量%未満の水を含む。好ましくは、粒子は、80重量%未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、70重量%、60重量%、50重量%、40重量%、30重量%、20重量%、10重量%、または5重量%未満の水を含む。
【0026】
典型的に、エアロゾルは、0.1mg/L〜100mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜75mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜50mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【0027】
典型的に、エアロゾルは、106粒子/mL(particles/mL)をより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、107粒子/mLまたは108粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【0028】
典型的に、エアロゾル粒子は、5ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、2または1ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【0029】
典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、2未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.9未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.8、1.7、1.6または1.5未満である。
【0030】
典型的に、エアロゾルは、薬剤エステルを含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を凝縮させエアロゾルにすることによって形成される。
【0031】
本発明の方法態様において、薬剤エステルは、所定の吸入ルートにより哺乳類へ送出される。当該方法は、a)組成物を加熱するステップであって、組成物は少なくとも5重量%の薬剤エステルを含み、蒸気を形成するステップと、b)蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成するステップと、を含む。好ましくは、薬剤エステルは、0.15未満の分解率を有する。より好ましくは、0.10または0.05未満の分解率を有する。好ましくは、加熱される組成物は、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む。より好ましくは、組成物は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0032】
典型的に、薬剤エステルは、下記のクラスの1つからの薬剤のエステルである。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、偏頭痛用薬剤、アルコール中毒治療用薬剤、筋肉弛緩剤、抗不安薬、非ステロイド系抗炎症薬、他の鎮痛剤およびステロイド剤である。
【0033】
典型的に、薬剤エステルが抗生物質のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、セフメタゾール;セファゾリン;セファレキシン;セフォキシチン;セファセトリル;セファログリシン;セファロリジン;セファロスポリン、例えばセファロスポリンc;セファロチン;セファマイシン、例えばセファマイシンa、セファマイシンbおよびセファマイシンc;セファリン;セフラジン;アンピシリン;アモキシリン;ヘタシリン;カルフェシリン;カリンダシリン;カルベニシリン;アミルペニシリン;アジドシリン;ベンジルペニシリン;クロメトシリン;クロキサシリン;シクラシリン;メチシリン;ナフシリン;2−ペンテニルペニシリン;ペニシリン、例えばペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンsおよびペニシリンv;クロロブチンペニシリン;ジクロキサシリン;ジフェニシリン;ヘプチルペニシリン;およびメタンピシリンである。
【0034】
典型的に、薬剤エステルが抗痙攣薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、エタンジスルホネート、ギャバペンチン、および、ビガバトリンである。
【0035】
典型的に、薬剤エステルが抗鬱薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、チアネプチンおよびS−アデノシルメチオニンである。
【0036】
典型的に、薬剤エステルが抗ヒスタミン剤のエステルである場合には、これはフェキソフェナジンのエステルである。
【0037】
典型的に、薬剤エステルが抗パーキンソン薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アポモルヒネ、バクロフェン、レボドパ、カルビドパおよびチオクテートである。
【0038】
典型的に、薬剤エステルが偏頭痛用薬剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アスピリン、ジクロフェナク、ナプロキセン、トルフェナム酸およびバルプロエートである。
【0039】
典型的に、薬剤エステルがアルコール中毒治療用薬剤のエステルである場合には、これはアカンプロセートのエステルである。
【0040】
典型的に、薬剤エステルが筋肉弛緩剤のエステルである場合には、これはバクロフェンのエステルである。
【0041】
典型的に、薬剤エステルが抗不安薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、クロラゼペート、カルシウムN−カルボアモイルアスパルテートおよびクロラールベタインである。
【0042】
典型的に、薬剤エステルが非ステロイド系抗炎症薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、ブチブヘン、ブクロキサーテ、カルプロフェン、シンコフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、クロメタシン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンクロゼート、フェノプロフェン、フルチアジン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブフェナック、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プロドリック酸、サルサラート、スリンダク、トフェナメートおよびトルメチンである。
【0043】
典型的に、薬剤エステルが他の鎮痛剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ブマジゾン、クロメタシンおよびクロニキシンである。
【0044】
典型的に、薬剤エステルがステロイド剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルトロン、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルプレドナート、エストラジオール、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグナン−3−アルファ−オル−20−オン、テストステロンおよびトリアムシノロンである。
【0045】
典型的に、薬剤エステルが薬剤酸のエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6直鎖置換または非置換アルキルエステル、C1〜C6枝分かれ鎖置換または非置換アルキルエステル、C3〜C6置換または非置換環状アルキルエステル、C1〜C6置換または非置換アルケニルエステル、C1〜C6置換または非置換アルキニルエステル、および、置換または非置換芳香族エステルである。
【0046】
典型的に、薬剤エステルが薬剤アルコールのエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6置換または非置換直鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換枝分かれ鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換アルケノアート、および、C1〜C6置換または非置換アルキノアートである。
【0047】
典型的に、薬剤エステルは、下記の1つから選択される。すなわち、ケトプロフェンメチルエステル、ケトプロフェンエチルエステル、ケトプロフェンノルコリンエステル、ケトロラクメチルエステル、ケトロラクエチルエステル、ケトロラクノルコリンエステル、インドメタシンメチルエステル、インドメタシンエチルエステル、インドメタシンノルコリンエステルおよび二酢酸アポモルヒネである。
【0048】
典型的に、粒子は、少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む。好ましくは、粒子は、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0049】
典型的に、凝縮エアロゾルは、少なくとも0.01mgの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.05mgの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.10mg、0.15mg、0.2gまたは0.25mgの質量を有する。
【0050】
典型的に、粒子は、10重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、5重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、2.5、1、0.5、0.1または0.03重量%の薬剤エステル分解生成物を含む。
【0051】
典型的に、粒子は、90重量%未満の水を含む。好ましくは、粒子は、80重量%未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、70重量%、60重量%、50重量%、40重量%、30重量%、20重量%、10重量%、または5重量%未満の水を含む。
【0052】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルの粒子は、5ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、2または1ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【0053】
典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、2未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.9未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.8、1.7、1.6または1.5未満である。
【0054】
典型的に、送出されるエアロゾルは、0.1mg/L〜100mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜75mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜50mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【0055】
典型的に、送出されるエアロゾルは、106粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、107粒子/mLまたは108粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【0056】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルの吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、1秒当たり108粒子より大きい。好ましくは、エアロゾルは、1秒当たり109吸入可能粒子より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、1秒当たり1010吸入可能粒子より大きい速度で形成される。
【0057】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、0.5mg/秒より大きい速度で形成される。好ましくは、エアロゾルは、0.75mg/秒より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、1mg/秒、1.5mg/秒または2mg/秒より大きい速度で形成される。
【0058】
典型的に、0.1mg〜100mgの間の薬剤エステルが単一吸息で哺乳類に送出される。好ましくは、0.1mg〜75mgの間の薬剤エステルが単一吸息で哺乳類に送出される。より好ましくは、0.1mg〜50mgの間の薬剤エステルが単一吸息で送出される。
【0059】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、結果として、1時間未満で哺乳類における薬剤酸または薬剤アルコールのピーク血漿濃度になる。好ましくは、ピーク血漿濃度は、0.5時間未満で到達する。より好ましくは、ピーク血漿濃度は、0.2、0.1、0.05、0.02または0.01時間未満で到達する。
【0060】
本発明のキット態様において、所定の吸入ルートにより薬剤エステルを哺乳類へ送出するための、a)少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む組成物と、b)哺乳類が吸入するために、組成物から薬剤エステルエアロゾルを形成する装置と、を具備するキットが提供される。好ましくは、組成物は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0061】
典型的に、薬剤エステルは0.15未満の分解率を有する。より好ましくは、0.10または0.05未満の分解率を有する。
【0062】
典型的に、キットに含まれる装置は、a)薬剤エステル組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、b)蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、c)哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、を具備する。
【0063】
[定義]
所定の粒子の「空気力学的直径」は、所定の粒子と同一の沈降速度を有する1g/mLの密度(水の密度)を備えた球形の滴の直径を意味する。
【0064】
「エアロゾル」は、気体中に固体または液体の粒子が浮遊したものを意味する。
【0065】
「エアロゾル薬剤エステル質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの薬剤エステルの質量を意味する。
【0066】
「エアロゾル質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子状物質の質量を意味する。
【0067】
「エアロゾル粒子密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子の数を意味する。
【0068】
「凝縮エアロゾル」は、物質を蒸発させ、その後、その物質をエアロゾルに凝縮することによって形成されるエアロゾルを意味する。
【0069】
「分解率」は、実施例8に記載されたアッセイから派生する数を意味する。数は、生成されたエアロゾルの純度パーセントを1から引くことによって決定される。
【0070】
「薬剤」は、予防、診断、治療、または、疾病の養生において、痛みを軽減するために使用されるか、または、ヒトまたは動物のいずれの生理的なまたは病理的な不調を制御するかまたは改良するために使用されるいずれの化学的な化合物を意味する。そのような化合物は、医師用添付文書集(Physician’s Desk Reference)(メディカルエコノミクス社(Medical Economics Company, Inc.)、ニュージャージー州モンベール(Montvale, NJ)、第56版2002年)に挙げられることが多く、これは参照してここに組み込まれる。
【0071】
「薬剤酸」は、カルボン酸成分を含む薬剤を意味する。
【0072】
「薬剤アルコール」は、水酸基成分を含む薬剤を意味する。
【0073】
「薬剤エステル」は、薬剤酸または薬剤アルコールを意味し、カルボキシル基または水酸基は化学的に改質されてエステルを形成する。エステルが形成される薬剤酸および薬剤アルコールは、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、偏頭痛用薬剤、アルコール中毒治療用薬剤、筋肉弛緩剤、抗不安薬、非ステロイド系抗炎症薬、他の鎮痛剤およびステロイド剤を含む様々な薬剤のクラスから来るが、これらに限定されない。
【0074】
薬剤エステルが形成される抗生物質の例として、セフメタゾール;セファゾリン;セファレキシン;セフォキシチン;セファセトリル;セファログリシン;セファロリジン;セファロスポリン、例えばセファロスポリンc;セファロチン;セファマイシン、例えばセファマイシンa、セファマイシンbおよびセファマイシンc;セファリン;セフラジン;アンピシリン;アモキシリン;ヘタシリン;カルフェシリン;カリンダシリン;カルベニシリン;アミルペニシリン;アジドシリン;ベンジルペニシリン;クロメトシリン;クロキサシリン;シクラシリン;メチシリン;ナフシリン;2−ペンテニルペニシリン;ペニシリン、例えばペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンsおよびペニシリンv;クロロブチンペニシリン;ジクロキサシリン;ジフェニシリン;ヘプチルペニシリン;およびメタンピシリンが挙げられる。
【0075】
薬剤エステルが形成される抗痙攣薬の例として、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、エタンジスルホネート、ギャバペンチンおよびビガバトリンが挙げられる。
【0076】
薬剤エステルが形成される抗鬱薬の例として、チアネプチンおよびS−アデノシルメチオニンが挙げられる。
【0077】
薬剤エステルが形成される抗ヒスタミン剤の例として、フェキソフェナジンが挙げられる。
【0078】
薬剤エステルが形成される抗パーキンソン薬の例として、アポモルヒネ、バクロフェン、レボドパ、カルビドパおよびチオクテートが挙げられる。
【0079】
薬剤エステルが形成される抗不安薬の例として、クロラゼペート、カルシウムN−カルボアモイルアスパルテートおよびクロラールベタインが挙げられる。
【0080】
薬剤エステルが形成される偏頭痛用薬剤の例として、アスピリン、ジクロフェナク、ナプロキセン、トルフェナム酸およびバルプロエートが挙げられる。
【0081】
薬剤エステルが形成されるアルコール中毒治療用薬剤の例として、アカンプロセートが挙げられる。
【0082】
薬剤エステルが形成される筋肉弛緩剤の例として、バクロフェンが挙げられる。
【0083】
薬剤エステルが形成される非ステロイド系抗炎症薬の例として、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、ブチブヘン、ブクロキサーテ、カルプロフェン、シンコフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、クロメタシン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンクロゼート、フェノプロフェン、フルチアジン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブフェナック、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プロドリック酸、サルサラート、スリンダク、トフェナメートおよびトルメチンが挙げられる。
【0084】
薬剤エステルが形成される他の鎮痛剤の例として、ブマジゾン、クロメタシンおよびクロニキシンが挙げられる。
【0085】
薬剤エステルが形成されるステロイド剤の例として、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルトロン、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルプレドナート、エストラジオール、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグナン−3−アルファ−オル−20−オン、テストステロンおよびトリアムシノロンが挙げられる。
【0086】
薬剤酸が形成される薬剤エステルの例として、C1〜C6直鎖置換または非置換アルキルエステル、C1〜C6枝分かれ鎖置換または非置換アルキルエステル、C3〜C6置換または非置換環状アルキルエステル、C1〜C6置換または非置換アルケニルエステル、C1〜C6置換または非置換アルキニルエステル、および、置換または非置換芳香族エステルが挙げられる。C1〜C6直鎖非置換アルキルエステルとして、例えば、メチルエステル、エチルエステルおよびプロピルエステルが挙げられる。C1〜C6直鎖置換アルキルエステルとして、例えば、2−(ジメチルアミノ)−エチルエステル(−CH2CH2N(CH3)2)が挙げられる。C1〜C6枝分かれ鎖非置換アルキルエステルとして、例えば、イソプロピルエステルおよびイソブチルエステルが挙げられる。C1〜C6枝分かれ鎖置換アルキルエステルとして、例えば、2−(ジメチルアミノ)−イソプロピルエステル(−CH(CH3)CH2N(CH3)2)が挙げられる。C3〜C6非置換環状アルキルエステルとして、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルエステルが挙げられる。C3〜C6置換環状アルキルエステルとして、例えば、2−(ジメチルアミノ)−シクロプロピルエステルが挙げられる。C1〜C6非置換アルケニルエステルとして、例えば、2−ブテニルエステル(−CH2CHCHCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルケニルエステルとして、例えば、4−(ジメチルアミノ)−2−ブテニルエステル(−CH2CHCHCH2N(CH3)2)が挙げられる。C1〜C6非置換アルキニルエステルとして、例えば、2−ブチニルエステル(−CH2CCCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルキニルエステルとして、例えば、4−(ジメチルアミノ)−2−ブチニルエステル(−CH2CCCH2N(CH3)2)が挙げられる。非置換芳香族エステルとして、例えば、フェニルエステルおよびナフチルエステルが挙げられる。置換芳香族エステルとして、例えば、4−(ジメチルアミノ)フェニルエステルが挙げられる。
【0087】
薬剤アルコールが形成される薬剤エステルの例として、C1〜C6置換または非置換直鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換枝分かれ鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換アルケノアート、および、C1〜C6置換または非置換アルキノアートが挙げられる。C1〜C6非置換直鎖アルカノアートとして、例えば、メタノアート(−C(O)H)、エタノアート(−C(O)CH3)、および、プロパノアート(−C(O)CH2CH3)が挙げられる。C1〜C6置換直鎖アルカノアートとして、例えば、2−(フェニル)−エタノアート(−C(O)CH2Ph)が挙げられる。C1〜C6非置換枝分かれ鎖アルカノアートとして、例えば、イソブタノアート(−C(O)CH(CH3)2)が挙げられる。C1〜C6置換枝分かれ鎖アルカノアートとして、例えば、3−(フェニル)−イソブタノアート(−C(O)CH(CH3)CH2Ph)が挙げられる。C1〜C6非置換アルケノアートとして、例えば、2−ブテノアート(−C(O)CHCHCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルケノアートとして、例えば、4−(フェニル)−2−ブテノアート(−C(O)CHCHCH2Ph)が挙げられる。C1〜C6非置換アルキノアートとして、例えば、2−ブチノアート(−C(O)CCCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルキノアートとして、例えば、4−(フェニル)−2−ブチノアートが挙げられる。
【0088】
他の薬剤エステルの例は、Haleらに付与された米国特許第5,607,691号およびHaleらに付与された米国特許第5,622,944号に見られる。これらの特許は、参照してここに組み込まれる。
【0089】
「薬剤エステル分解生成物」は、薬剤エステルの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化および加水分解を含むが、これらに限定されない。
【0090】
「吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出されるエアロゾル薬剤エステル質量密度を意味する。
【0091】
「吸入可能なエアロゾル質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出されるエアロゾル質量密度を意味する。
【0092】
「吸入可能なエアロゾル粒子密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出される100nm〜5ミクロンの間のサイズの粒子のエアロゾル粒子密度を意味する。
【0093】
エアロゾルの「空気力学的質量中位径」または「MMAD」は、エアロゾルの粒子質量の半分がMMADよりも大きい空気力学的直径を有する粒子によって導かれ半分がMMADよりも小さい空気力学的直径を有する粒子によって導かれる空気力学的直径を意味する。
【0094】
「ノルコリンエステル」は、エステル酸素に接着した部分が、CH2CH2N(CH3)2であるエステルを意味する。
【0095】
「エアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成されるエアロゾル化された粒子状物質の質量を意味する。
【0096】
「吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成される100nm〜5ミクロンの間のサイズの粒子の数を意味する。
【0097】
「薬剤エステルエアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成される、エアロゾル化された薬剤エステルの質量を意味する。
【0098】
「沈降速度」は、空気中で重力沈降を受けるエアロゾル粒子の終端速度を意味する。
【0099】
「置換」アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは、成分(例えばアルキル)の1つ以上の水素原子を別の群に置き換えることを意味する。そのような群は、ハロー、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、および、フェニルを含むが、これらに限定されない。
【0100】
「典型的な患者1回換気量」は、成人患者では1L、および、小児患者では15mL/kgを意味する。
【0101】
「蒸気」は気体を意味し、「蒸気相」は、気体相を意味する。「熱蒸気」という用語は、好ましくは加熱によって形成される、蒸気相、エアロゾル、または、エアロゾル−蒸気相
の混合物を意味する。
[薬剤酸または薬剤アルコールからの薬剤エステルの形成]
【0102】
薬剤酸からの薬剤エステルの形成は、典型的に、当業者によく知られた条件下で、酸または活性化誘導体(例えば、酸塩化物または混合無水物)を適切なアルコールに反応させることによって達成される。例えば、Streitweiser,A.,Jr.およびHeathcock,C.H.著(1981)「有機化学入門(Introduction to Organic Chemistry)」、マクミラン・パブリッシングCol.社(Macmillan Publishing Col., Inc.)、ニューヨーク(New York)を参照のこと。逆に、薬剤アルコールからの薬剤エステルの形成は、典型的に、アルコールを適切な活性化酸誘導体(例えば、ClC(O)CH3)に反応させることによって達成される。Id参照。
[薬剤エステル含有エアロゾルの形成]
【0103】
任意の適切な方法を使用して、本発明のエアロゾルを形成する。しかし、好適な方法は、薬剤エステルを含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を冷却し、これが凝縮して薬剤エステル含有エアロゾル(凝縮エアロゾル)を提供するようにすることに関する。組成物は、次の2つの形態の一方で加熱される。すなわち、純粋な活性化合物(すなわち純粋な薬剤エステル)として、または、活性化合物と製薬的に受け入れ可能な賦形剤との混合物として、である。
【0104】
製薬的に受け入れ可能な賦形剤は、揮発性であっても非揮発性であってもよい。揮発性の賦形剤は、加熱されるときには、同時に揮発され、エアロゾル化され、薬剤エステルとともに吸入される。そのような賦形剤のクラスは業界では公知であり、気体状、超臨界流体、液体および固体の溶剤を含むが、これらに限定されない。下記は、クラス内の例示的なキャリヤのリストである。すなわち、水;テルペン、例えばメントール;アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセロールおよび他の類似アルコール;ジメチルホルムアミド;ジメチルアセトアミド;ワックス;超臨界二酸化炭素;ドライアイス;およびこれらの混合物である。
【0105】
組成物が上で加熱される固体サポートは様々な形状である。そのような形状の例として、直径1.0mm未満の円筒形、厚さ1.0mm未満のボックス、および、小さな(例えば1.0mm未満のサイズの)孔によって浸透される実質的に任意の形状が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、固体サポートは、大きな表面積対体積比(例えば1メートル当たり100を超える)および大きな表面積対質量比(例えば1グラム当たり1cm2を超える)を提供する。
【0106】
1つの形状の固体サポートを、異なる特性を有する別の形状に変形することもできる。例えば、厚さ0.25mmの平らなシートは、1メートル当たりおよそ8,000の表面積対体積比を有する。シートを直径1cmの中空シリンダ内に転がして、元々のシートの高い表面積対質量比を維持するがより低い表面積対体積比(1メートル当たり約400)を有するサポートを製造する。
【0107】
多くの異なる材料を使用して、固体サポートを作る。そのような材料のクラスとして、金属、無機材料、炭質材料およびポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。下記は材料クラスの例である。すなわち、アルミニウム、銀、金、ステンレス鋼、銅およびタングステン;シリカ、ガラス、シリコンおよびアルミナ;グラファイト、多孔性カーボン、カーボンヤーンおよびカーボンフェルト;ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエチレングリコールである。材料の組み合わせおよび材料のコーティングされた変形も同様に使用される。
【0108】
アルミニウムが固体サポートとして使用される場合には、アルミニウム箔が適切な材料である。シリカ、アルミナおよびシリコン系材料の例として、非晶質シリカS−5631(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス(St. Louis, MO))、BCR171(オールドリッチ(Aldrich)、ミズーリ州セントルイス製の2m2/gよりも大きい規定された表面積のアルミナ)および半導体業界で使用されるようなシリコンウエーハが挙げられる。カーボンヤーンおよびフェルトは、アメリカン・キノール社(American Kynol, Inc.)、ニューヨーク州ニューヨーク(New York, NY)から入手可能である。多孔性シリカに化学的に結合されたオクタデシルシラン等のクロマトグラフ樹脂は、シリカの例示的なコーティングされた変形である。
【0109】
薬剤エステル組成物の加熱は、任意の適切な方法を使用して行われる。熱を発生させることができる方法の例として、下記が挙げられる。すなわち、電気抵抗要素を通る電流の通過;マイクロ波またはレーザー光線等の電磁放射線の吸収;および、発熱溶媒化、自然発火材料の水和および可燃性材料の酸化等の発熱化学反応である。
[薬剤エステル含有エアロゾルの送出]
【0110】
本発明の薬剤エステル含有エアロゾルは、吸入装置を使用して哺乳類に送出される。エアロゾルが凝縮エアロゾルである場合には、装置は少なくとも3つの要素を含む。すなわち、薬剤エステル含有組成物を加熱して蒸気を形成するための要素;蒸気を冷却させ、それによって凝縮エアロゾルを提供する要素;および、哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素である。様々な適切な加熱方法が上述されている。冷却させる要素は、そのもっとも簡単な形態において、加熱手段を吸入手段に連結するための不活性通路である。吸入を可能にする要素は、冷却要素と哺乳類の呼吸系との間の接続を形成するエアロゾル出入り口である。
【0111】
薬剤エステル含有エアロゾルを送出するために使用される1つの装置は、図1を参照して説明される。送出装置100は、近位端102および遠位端104と、加熱モジュール106と、電源108と、マウスピース110と、を有する。薬剤エステル組成物は、加熱モジュール106の表面112に置かれる。ユーザ作動スイッチ114が作動されると、電源108は加熱モジュール106の加熱を開始する(例えば、可燃性燃料の点火によってまたは抵抗加熱要素を通る電流の通過によって)。薬剤エステル組成物は、加熱モジュール106の加熱のため揮発し、装置の近位端102でマウスピース110に到達する前に凝縮して凝縮エアロゾルを形成する。装置遠位端104からマウスピース110へ移動する空気の流れは、凝縮エアロゾルをマウスピース110へ運び、そこで哺乳類によって吸入される。
【0112】
装置は、所望により、薬剤エステル含有エアロゾルの送出を容易にするための様々な構成要素を含む。例えば、装置は、吸入に対する薬剤エアロゾル化のタイミングを制御するために(例えば呼吸作動)、吸入の速度および/または容量に関して患者にフィードバックを提供するために、過剰な使用を防止するために(すなわち「ロックアウト」特徴)、権限のない人による使用を防止するために、且つ/または、投与歴を記録するために、業界で公知のいずれの構成要素を含んでもよい。
[薬剤エステルの生体内加水分解]
【0113】
薬剤エステルエアロゾルを動物の肺に送出した後に、エステル成分は典型的に加水分解され、対応する薬剤酸または薬剤アルコールを提供し、これは、所望の治療効果を生む。エステルが測定可能な速度で〜pH7.4で水と反応する場合に、加水分解は化学的に実現される。他のエステルでは、加水分解は、動物に内生的な酵素の作用によって酵素的に実現される。
[薬剤エステル含有エアロゾルの投与量]
【0114】
薬剤エステルエアロゾルの典型的な投与量は、単一の吸入としてかまたは1時間以内に取られる一連の吸入としてかのいずれかで、投与される(投与量は吸入された量の合計に等しい)。薬剤エステルが一連の吸入として投与される場合には、各吸入では異なる量が送出されてもよい。エアロゾル形態の薬剤エステル投与量は、一般に、経口で与えられる薬剤酸または薬剤アルコールの標準投与量の2倍を超えない。
【0115】
動物実験および投与量決定(フェーズI/II)臨床試験等の方法を使用して、特定の状態を治療するために薬剤エステル含有エアロゾルの適切な投与量を決定することができる。1つの動物実験は、動物をエアロゾルに露出した後にその動物における薬剤酸または薬剤アルコールの血漿濃度を測定することに関与する。イヌまたは霊長類等の哺乳類は、その呼吸系がヒトのものと類似するため、このような試験に典型的に使用される。ヒトにおける検査の当初投与量レベルは一般に、結果としてヒトにおける治療効果に関連する血漿薬剤レベルになった哺乳類モデルにおける投与量より少ないかまたはこれに等しい。次いで、最適な治療的反応が得られるかまたは用量制限毒性に遭遇するまで、ヒトにおける段階的投与量増加が行われる。
[薬剤エステル含有エアロゾルの分析]
【0116】
薬剤エステル含有エアロゾルの純度は多くの方法を使用して決定され、その例は、Sekineら著「法科学ジャーナル(Journal of Forensic Science)」32:1271〜1280(1987)およびMartinら著「分析毒物ジャーナル(Journal of Analytic Toxicology)」13:158〜162(1989)に記載されている。1つの方法は、気体の流れ(例えば空気の流れ)が一般に0.4〜60L/分の間の速度に維持される装置にエアロゾルを形成することに関与する。気体の流れはエアロゾルを1つ以上のトラップ内に運ぶ。トラップから離れた後に、エアロゾルは、気体または液体のクロマトグラフ等の分析技術を受け、それによって組成物の純度を決定することができる。
【0117】
エアロゾル収集用に様々な異なるトラップが使用される。下記のリストは、そのようなトラップの例を含む。すなわち、フィルタ;ガラスウール;インピンジャー;溶剤トラップ、例えば、様々なpH値の、ドライアイスで冷却されたエタノール、メタノール、アセトンおよびジクロロメタンのトラップ;エアロゾルを試料採取するシリンジ;エアロゾルが中に引かれる空で低圧(例えば真空)の容器;および、エアロゾル生成装置を完全に囲繞し封入する空の容器である。ガラスウール等の固体が使用される場合には、典型的にエタノール等の溶剤で抽出される。溶剤抽出物は、固体(すなわちガラスウール)自体よりも分析を受ける。シリンジまたは容器が使用される場合には、容器は同様に溶剤で抽出される。
【0118】
上記に検討された気体または液体のクロマトグラフは、検出システム(すなわちデテクタ)を含む。そのような検出システムは、業界ではよく知られており、例えば、フレームイオン化デテクタ、フォトン吸収デテクタ、および、質量分析デテクタを含む。質量分析デテクタの利点は、これを使用して、薬剤エステル分解生成物の構造を決定することができることである。
【0119】
薬剤エステル含有エアロゾルの粒子サイズ分布は、業界における任意の適切な方法(例えばカスケードインパクション)を使用して決定される。モックスロート(USPスロート(USP throat)、アンダーセン・インスツルメンツ(Andersen Instruments)、ジョージア州スミルナ(Smyrna, GA))によって炉チューブに連結されたアンダーセン8ステージノンバイアブルカスケードインパクター(Andersen Eight Stage Non−viable Cascade Impactor)(アンダーセン・インスツルメンツ、ジョージア州スミルナ)が、カスケードインパクション検査に使用される1つのシステムである。
【0120】
吸入可能なエアロゾル質量密度は、例えば、薬剤含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された質量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の1回換気量に近似するものでなければならない。
【0121】
吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度は、例えば、薬剤エステル含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された劣化していない薬剤エステルの量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の1回換気量に近似するものでなければならない。チャンバに収集された劣化していない薬剤エステルの量は、チャンバを抽出し、抽出物のクロマトグラフ分析を行い、クロマトグラフ分析の結果を公知の量の薬剤エステルを含む標準のものと比較することによって決定される。
【0122】
吸入可能なエアロゾル粒子密度は、例えば、エアロゾル相の薬剤エステルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数を測定することによって決定される。所定のサイズの粒子の数は、粒子の光散乱特性に基づいて直接測定されてもよい。あるいは、所定のサイズの粒子の数は、所定のサイズ範囲内の粒子の質量を測定し、下記のように、質量に基づいて粒子の数を計算することによって決定される。すなわち、粒子の総数=各サイズ範囲における粒子の数の合計(サイズ範囲1からサイズ範囲Nまで)。所定のサイズ範囲における粒子の数=サイズ範囲における質量/サイズ範囲における典型的な粒子の質量。所定のサイズ範囲における典型的な粒子の質量=π*D3*φ/6、ただし、Dはミクロンでのサイズ範囲(一般に、平均境界MMADがサイズ範囲を規定する)における典型的な粒子の直径であり、φは粒子密度(g/mL)であり、質量はピコグラム(g−12)の単位で与えられる。
【0123】
吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤エステルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間(例えば3秒)で行われ、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数は、上記に概略されたように決定される。粒子形成の速度は、収集された100nm〜5ミクロン粒子の数を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。
【0124】
エアロゾル形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤エステルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間(例えば3秒)で行われ、収集された粒子状物質の質量は、粒子状物質を送出する前および後に、制限されたチャンバの重さを量ることによって決定される。エアロゾル形成の速度は、チャンバの質量の増加を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。あるいは、送出装置またはその構成要素の質量の変化が、エアロゾル相の粒子状物質の解放によってのみ発生することができる場合には、粒子状物質の質量は、エアロゾルの送出中に装置または構成要素から失われる質量と等しいと考えられてもよい。この場合、エアロゾル形成の速度は、送出事象中の装置または構成要素の質量の減少を送出事象の持続時間で割ったものに等しい。
【0125】
薬剤エステルエアロゾル形成の速度は、例えば、薬剤エステル含有エアロゾルを設定された時間期間(例えば3秒)にわたって、吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。エアロゾルが純粋な薬剤エステルである場合、チャンバに収集された薬剤の量は上述のように測定される。薬剤エステルエアロゾル形成の速度は、チャンバに収集された薬剤エステルエアロゾルの量を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。薬剤エステル含有エアロゾルが製薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む場合には、エアロゾル形成の速度にエアロゾル内の薬剤エステルのパーセンテージを掛けたものが、薬剤エアロゾル形成の速度を提供する。
[薬剤エステル含有エアロゾルの有用性]
【0126】
本発明の薬剤エステル含有エアロゾルは典型的に、対応する薬剤酸または薬剤アルコールと同一の適応症に使用される。例えば、バクロフェンの薬剤エステルは、パーキンソン症を治療するために使用され、フェキソフェナジンの薬剤エステルは、アレルギー症状を治療するために使用される。
【0127】
下記の実施例は、本発明を限定するのではなく、例示することを意味する。
【0128】
薬剤酸または薬剤アルコールは一般に、シグマ(Simga)(www.sigma−aldrich.com)から市販され、薬局から錠剤の形態で入手でき、業界でよく知られた方法を使用して抽出されるかまたは合成される。
(実施例1)
[薬剤酸をエステル化するための一般手順]
【0129】
1)薬剤酸(10mモル)は、90mLのジクロロメタンに溶解される。この溶液に、1滴のジメチルホルムアミドと13mモルの塩化オキサリルが加えられる。結果として得られた混合物を30分攪拌させる。混合物は、ロータリーエバポレータで濃縮されて乾燥され、残留物を提供し、これに50mLのアルコール(例えばメタノール)が加えられる。アルコール溶液は、濃縮されて乾燥され、所望の薬剤エステルを提供する。
【0130】
2)薬剤酸(6mモル)は、60mLのジクロロメタンに溶解される。この溶液に、1滴のジメチルホルムアミドと9mモルの塩化オキサリルが加えられる。結果として得られた混合物を1時間攪拌させる。混合物は、ロータリーエバポレータで濃縮されて乾燥され、残留物を提供し、これに20mLジクロロメタンの47mモルのアルコール(例えばHOCH2CH2N(CH3)2)が加えられる。反応混合物は60mLジクロロメタンで希釈され、一連の洗浄を受ける。すなわち、50mL飽和水性NaClの後に50mL飽和水性NaHCO3および2X50mL飽和水性NaClである。ジクロロメタン抽出物は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、所望の薬剤エステルを提供する。
(実施例2)
[薬剤アルコールをエステル化するための一般手順]
【0131】
薬剤アルコール(5mモル)は、50mLのジクロロメタンに溶解される。この溶液に、5.5mモルのヒューニッヒ塩基と10mモルの塩化アセチルが加えられる。反応混合物を室温で1時間攪拌させる。混合物は、50mL飽和水性NaHCO3で、その後50mL飽和水性NaClで洗浄される。ジクロロメタン抽出物は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、所望の薬剤エステルを提供する。
(実施例3)
[アポモルヒネをジエステル化するための手順]
【0132】
アポモルヒネHCl・1/2H2O(300mg)が、600μLの酢酸に懸濁された。懸濁液は、100℃に加熱され、次いで50℃に冷却された。塩化アセチル(1mL)が懸濁液に加えられ、これは40℃で3時間加熱された。反応混合物を室温に冷却させた。ジクロロメタン(1〜2mL)が加えられ、混合物を一晩中攪拌させた。反応混合物はジクロロメタンで希釈され、溶剤はロータリーエバポレータで除去された。トルエン(10mL)が残留物に加えられ、その後ロータリーエバポレータで除去された。トルエン添加/除去は繰り返された。結果として得られた固体残留物はエーテルで摩砕され、430mgの固体(mp158〜160℃)を提供した。
【0133】
固体の一部(230mg)が50mLのジクロロメタンに懸濁された。懸濁液は、飽和水性NaHCO3で洗浄された。ジクロロメタン層は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、190mgの所望の遊離塩基(mp〜110℃)を提供した。
(実施例4)
[ケトロラクの2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルエステルを合成するための手順]
【0134】
ケトロラク(255mg)、トリエチルアミン(101mg)および2−(ジメチルアミノ)エタノール(HOCH2CH2N(CH3)2、380mg)が2mLのジクロロメタンに加えられた。混合物は、15分間、−25℃〜−20℃に冷却された。BOP(464mg)が加えられ、反応混合物を徐々に室温に暖めさせた。Kim,M.H.およびPatel,D.V.著(1994)「Tet. Lett.」35:5603〜5606参照。反応混合物は60mLのジクロロメタンで希釈され、続いて、飽和水性NaCl、飽和水性NaHCO3、次いで飽和水性NaClで洗浄された。ジクロロメタン抽出物は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、390mgの所望の物質を提供した。
(実施例5)
[ハロゲンバルブから化合物を揮発するための一般手順]
【0135】
およそ120μLジクロロメタンの薬剤の溶液が、アルミニウム箔の3.5cm×7.5cmの片(アセトンで前処理された)に塗布される。ジクロロメタンを蒸発させる。塗布された箔は、300ワットのハロゲンチューブ(フェイト電気会社(Feit Electric Company)、カリフォルニア州ピコリベラ(Pico Rivera, CA))のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入される。60Vの交流(バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動される)を5〜12秒間または90Vを2.5〜3.5秒間バルブに流すことによって、熱蒸気(エアロゾルを含む)を生じ、これはガラスチューブ壁に収集される。(所望により、システムは、揮発前にアルゴンでフラッシュされる。)225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLC分析を使用して、エアロゾルの純度を決定する。
【0136】
下記の表1は、上記に引用された一般手順を使用して揮発した薬剤からのデータを提供する。
【0137】
【表1】
(実施例6)
[薬剤エステルの加水分解検査の一般手順]
【0138】
薬剤エステル(20μL、10mMアセトニトリル)が、室温で1mLのPBS溶液(pH7.5)に加えられる。間欠的な時間点で、結果として得られた混合物の部分標本がHPLC内に注入され、薬剤エステルの薬剤酸または薬剤アルコールに対する比率を得る。データのアレニウスプロットが加水分解にt1/2を提供する。下記表2は、様々な化合物のt1/2値を提供する。
【0139】
【表2】
(実施例7)
[薬剤エステルのヒト血清加水分解検査の一般手順]
【0140】
ヒト血清(2.34mL)が試験管に置かれる。この血清に、260μLのアセトニトリルの薬剤エステルの10mM溶液が加えられる。試験管は、37℃インキュベータに置かれ、様々な時間点で500μLの部分標本が除去される。部分標本に500μLのメタノールが混合され、混合物はボルテックス混合され、遠心分離される。上澄みの試料がHPLCによって分析され、薬剤エステルの薬剤酸または薬剤アルコールに対する比率を得る。データのアレニウスプロットは加水分解にt1/2を提供する。下記表3は、様々な化合物のt1/2値を提供する。
【表3】
【0141】
(実施例8)
[エアロゾル化好適用に薬剤エステルをスクリーニングするための一般手順]
【0142】
薬剤エステル(1mg)が最小量の適切な溶剤(例えば、ジクロロメタンまたはメタノール)に溶解されるかまたは懸濁される。溶液または懸濁液は、アルミニウム箔の3cm×3cm片の中央部分にピペットで移される。塗布された箔が、11/2cm直径のバイアルの端のまわりを包み、パラフィルムで固定される。ホットプレートがおよそ300℃に予め加熱され、バイアルはその上に箔側部を下にして置かれる。バイアルは、揮発または分解が開始した後、ホットプレート上に10秒間残される。ホットプレートから除去した後に、バイアルを室温に冷却させる。箔が除去され、バイアルはジクロロメタンで抽出され、次に飽和水性NaHCO3で行われる。有機水性抽出物は、一緒に振られ、分離され、次いで有機抽出物は、Na2SO4上で乾燥される。有機溶液の部分標本が除去され、225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLCに注入される。薬剤エステルはエアロゾル化のために好適であり、この方法によって分離された薬剤エステルエアロゾルの純度は85%を超える。そのような薬剤エステルは、分解率が0.15未満である。分解率は、パーセント純度(すなわち0.85)を1から引くことによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【0143】
【図1】図1は、所定の吸入ルートにより薬剤エステルエアロゾルを哺乳類へ送出するのに使用される装置の断面図である。
【0001】
本願は、2001年5月24日に出願された米国予備特許出願第60/294,203号、発明の名称「薬剤の熱蒸気送出(Thermal Vapor Delivery of Drugs)」および2001年9月5日に出願された米国予備特許出願第60/317,479号、発明の名称「エアロゾル薬剤送出(Aerosol Drug Delivery)」の優先権を主張し、両方ともすべての目的のために参照してここに組み込まれる。
【発明の分野】
【0002】
本発明は、所定の吸入ルート(吸入手順)による薬剤エステルの送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される薬剤エステルを含むエアロゾルに関する。
【発明の背景】
【0003】
現在、酸およびアルコールを含む多数の化合物が薬剤として売買されている。一定の状況では、そのような機能の存在が、効果的な薬剤の送出を妨げる。この現象は、効果の範囲のためであり、溶解度の不良および不適切な細胞間輸送を含む。
【0004】
化合物のピーク血漿濃度を即座に作る薬剤酸およびアルコール用の新しい投与ルートを提供することが望ましい。そのようなルートを提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される薬剤エステルを含むエアロゾルに関する。
【0006】
本発明の組成態様において、エアロゾルは、少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む粒子を含有する。好ましくは、薬剤エステルは、0.15未満の分解率を有する。より好ましくは、分解率は、0.10または0.05未満である。好ましくは、粒子は、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0007】
典型的に、薬剤エステルは、下記のクラスの1つからの薬剤のエステルである。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、偏頭痛用薬剤、アルコール中毒治療用薬剤、筋肉弛緩剤、抗不安薬、非ステロイド系抗炎症薬、他の鎮痛剤およびステロイド剤である。
【0008】
典型的に、薬剤エステルが抗生物質のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、セフメタゾール;セファゾリン;セファレキシン;セフォキシチン;セファセトリル;セファログリシン;セファロリジン;セファロスポリン、例えばセファロスポリンc;セファロチン;セファマイシン、例えばセファマイシンa、セファマイシンbおよびセファマイシンc;セファリン;セフラジン;アンピシリン;アモキシリン;ヘタシリン;カルフェシリン;カリンダシリン;カルベニシリン;アミルペニシリン;アジドシリン;ベンジルペニシリン;クロメトシリン;クロキサシリン;シクラシリン;メチシリン;ナフシリン;2−ペンテニルペニシリン;ペニシリン、例えばペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンsおよびペニシリンv;クロロブチンペニシリン;ジクロキサシリン;ジフェニシリン;ヘプチルペニシリン;およびメタンピシリンである。
【0009】
典型的に、薬剤エステルが抗痙攣薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、エタンジスルホネート、ギャバペンチン、および、ビガバトリンである。
【0010】
典型的に、薬剤エステルが抗鬱薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、チアネプチンおよびS−アデノシルメチオニンである。
【0011】
典型的に、薬剤エステルが抗ヒスタミン剤のエステルである場合には、これはフェキソフェナジンのエステルである。
【0012】
典型的に、薬剤エステルが抗パーキンソン薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アポモルヒネ、バクロフェン、レボドパ、カルビドパおよびチオクテートである。
【0013】
典型的に、薬剤エステルが偏頭痛用薬剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アスピリン、ジクロフェナク、ナプロキセン、トルフェナム酸およびバルプロエートである。
【0014】
典型的に、薬剤エステルがアルコール中毒治療用薬剤のエステルである場合には、これはアカンプロセートのエステルである。
【0015】
典型的に、薬剤エステルが筋肉弛緩剤のエステルである場合には、これはバクロフェンのエステルである。
【0016】
典型的に、薬剤エステルが抗不安薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、クロラゼペート、カルシウムN−カルボアモイルアスパルテートおよびクロラールベタインである。
【0017】
典型的に、薬剤エステルが非ステロイド系抗炎症薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、ブチブヘン、ブクロキサーテ、カルプロフェン、シンコフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、クロメタシン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンクロゼート、フェノプロフェン、フルチアジン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブフェナック、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プロドリック酸、サルサラート、スリンダク、トフェナメートおよびトルメチンである。
【0018】
典型的に、薬剤エステルが他の鎮痛剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ブマジゾン、クロメタシンおよびクロニキシンである。
【0019】
典型的に、薬剤エステルがステロイド剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルトロン、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルプレドナート、エストラジオール、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグナン−3−アルファ−オル−20−オン、テストステロンおよびトリアムシノロンである。
【0020】
典型的に、薬剤エステルが薬剤酸のエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6直鎖置換または非置換アルキルエステル、C1〜C6枝分かれ鎖置換または非置換アルキルエステル、C3〜C6置換または非置換環状アルキルエステル、C1〜C6置換または非置換アルケニルエステル、C1〜C6置換または非置換アルキニルエステル、および、置換または非置換芳香族エステルである。
【0021】
典型的に、薬剤エステルが薬剤アルコールのエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6置換または非置換直鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換枝分かれ鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換アルケノアート、および、C1〜C6置換または非置換アルキノアートである。
【0022】
典型的に、薬剤エステルは、下記の1つから選択される。すなわち、ケトプロフェンメチルエステル、ケトプロフェンエチルエステル、ケトプロフェンノルコリンエステル、ケトロラクメチルエステル、ケトロラクエチルエステル、ケトロラクノルコリンエステル、インドメタシンメチルエステル、インドメタシンエチルエステル、インドメタシンノルコリンエステルおよび二酢酸アポモルヒネである。
【0023】
典型的に、エアロゾルは、少なくとも0.01mgの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.05mgの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.10mg、0.15mg、0.2gまたは0.25mgの質量を有する。
【0024】
典型的に、粒子は10重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、5重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、2.5、1、0.5、0.1または0.03重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。
【0025】
典型的に、粒子は、90重量%未満の水を含む。好ましくは、粒子は、80重量%未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、70重量%、60重量%、50重量%、40重量%、30重量%、20重量%、10重量%、または5重量%未満の水を含む。
【0026】
典型的に、エアロゾルは、0.1mg/L〜100mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜75mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜50mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【0027】
典型的に、エアロゾルは、106粒子/mL(particles/mL)をより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、107粒子/mLまたは108粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【0028】
典型的に、エアロゾル粒子は、5ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、2または1ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【0029】
典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、2未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.9未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.8、1.7、1.6または1.5未満である。
【0030】
典型的に、エアロゾルは、薬剤エステルを含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を凝縮させエアロゾルにすることによって形成される。
【0031】
本発明の方法態様において、薬剤エステルは、所定の吸入ルートにより哺乳類へ送出される。当該方法は、a)組成物を加熱するステップであって、組成物は少なくとも5重量%の薬剤エステルを含み、蒸気を形成するステップと、b)蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成するステップと、を含む。好ましくは、薬剤エステルは、0.15未満の分解率を有する。より好ましくは、0.10または0.05未満の分解率を有する。好ましくは、加熱される組成物は、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む。より好ましくは、組成物は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0032】
典型的に、薬剤エステルは、下記のクラスの1つからの薬剤のエステルである。すなわち、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、偏頭痛用薬剤、アルコール中毒治療用薬剤、筋肉弛緩剤、抗不安薬、非ステロイド系抗炎症薬、他の鎮痛剤およびステロイド剤である。
【0033】
典型的に、薬剤エステルが抗生物質のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、セフメタゾール;セファゾリン;セファレキシン;セフォキシチン;セファセトリル;セファログリシン;セファロリジン;セファロスポリン、例えばセファロスポリンc;セファロチン;セファマイシン、例えばセファマイシンa、セファマイシンbおよびセファマイシンc;セファリン;セフラジン;アンピシリン;アモキシリン;ヘタシリン;カルフェシリン;カリンダシリン;カルベニシリン;アミルペニシリン;アジドシリン;ベンジルペニシリン;クロメトシリン;クロキサシリン;シクラシリン;メチシリン;ナフシリン;2−ペンテニルペニシリン;ペニシリン、例えばペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンsおよびペニシリンv;クロロブチンペニシリン;ジクロキサシリン;ジフェニシリン;ヘプチルペニシリン;およびメタンピシリンである。
【0034】
典型的に、薬剤エステルが抗痙攣薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、エタンジスルホネート、ギャバペンチン、および、ビガバトリンである。
【0035】
典型的に、薬剤エステルが抗鬱薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、チアネプチンおよびS−アデノシルメチオニンである。
【0036】
典型的に、薬剤エステルが抗ヒスタミン剤のエステルである場合には、これはフェキソフェナジンのエステルである。
【0037】
典型的に、薬剤エステルが抗パーキンソン薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アポモルヒネ、バクロフェン、レボドパ、カルビドパおよびチオクテートである。
【0038】
典型的に、薬剤エステルが偏頭痛用薬剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アスピリン、ジクロフェナク、ナプロキセン、トルフェナム酸およびバルプロエートである。
【0039】
典型的に、薬剤エステルがアルコール中毒治療用薬剤のエステルである場合には、これはアカンプロセートのエステルである。
【0040】
典型的に、薬剤エステルが筋肉弛緩剤のエステルである場合には、これはバクロフェンのエステルである。
【0041】
典型的に、薬剤エステルが抗不安薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、クロラゼペート、カルシウムN−カルボアモイルアスパルテートおよびクロラールベタインである。
【0042】
典型的に、薬剤エステルが非ステロイド系抗炎症薬のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、ブチブヘン、ブクロキサーテ、カルプロフェン、シンコフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、クロメタシン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンクロゼート、フェノプロフェン、フルチアジン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブフェナック、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プロドリック酸、サルサラート、スリンダク、トフェナメートおよびトルメチンである。
【0043】
典型的に、薬剤エステルが他の鎮痛剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ブマジゾン、クロメタシンおよびクロニキシンである。
【0044】
典型的に、薬剤エステルがステロイド剤のエステルである場合には、これは下記の化合物の1つのエステルから選択される。すなわち、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルトロン、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルプレドナート、エストラジオール、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグナン−3−アルファ−オル−20−オン、テストステロンおよびトリアムシノロンである。
【0045】
典型的に、薬剤エステルが薬剤酸のエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6直鎖置換または非置換アルキルエステル、C1〜C6枝分かれ鎖置換または非置換アルキルエステル、C3〜C6置換または非置換環状アルキルエステル、C1〜C6置換または非置換アルケニルエステル、C1〜C6置換または非置換アルキニルエステル、および、置換または非置換芳香族エステルである。
【0046】
典型的に、薬剤エステルが薬剤アルコールのエステルである場合には、エステルは下記の種類のエステルから選択される。すなわち、C1〜C6置換または非置換直鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換枝分かれ鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換アルケノアート、および、C1〜C6置換または非置換アルキノアートである。
【0047】
典型的に、薬剤エステルは、下記の1つから選択される。すなわち、ケトプロフェンメチルエステル、ケトプロフェンエチルエステル、ケトプロフェンノルコリンエステル、ケトロラクメチルエステル、ケトロラクエチルエステル、ケトロラクノルコリンエステル、インドメタシンメチルエステル、インドメタシンエチルエステル、インドメタシンノルコリンエステルおよび二酢酸アポモルヒネである。
【0048】
典型的に、粒子は、少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む。好ましくは、粒子は、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0049】
典型的に、凝縮エアロゾルは、少なくとも0.01mgの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.05mgの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも0.10mg、0.15mg、0.2gまたは0.25mgの質量を有する。
【0050】
典型的に、粒子は、10重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、5重量%未満の薬剤エステル分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、2.5、1、0.5、0.1または0.03重量%の薬剤エステル分解生成物を含む。
【0051】
典型的に、粒子は、90重量%未満の水を含む。好ましくは、粒子は、80重量%未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、70重量%、60重量%、50重量%、40重量%、30重量%、20重量%、10重量%、または5重量%未満の水を含む。
【0052】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルの粒子は、5ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、2または1ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【0053】
典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、2未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.9未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、1.8、1.7、1.6または1.5未満である。
【0054】
典型的に、送出されるエアロゾルは、0.1mg/L〜100mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜75mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜50mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【0055】
典型的に、送出されるエアロゾルは、106粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、107粒子/mLまたは108粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【0056】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルの吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、1秒当たり108粒子より大きい。好ましくは、エアロゾルは、1秒当たり109吸入可能粒子より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、1秒当たり1010吸入可能粒子より大きい速度で形成される。
【0057】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、0.5mg/秒より大きい速度で形成される。好ましくは、エアロゾルは、0.75mg/秒より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、1mg/秒、1.5mg/秒または2mg/秒より大きい速度で形成される。
【0058】
典型的に、0.1mg〜100mgの間の薬剤エステルが単一吸息で哺乳類に送出される。好ましくは、0.1mg〜75mgの間の薬剤エステルが単一吸息で哺乳類に送出される。より好ましくは、0.1mg〜50mgの間の薬剤エステルが単一吸息で送出される。
【0059】
典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、結果として、1時間未満で哺乳類における薬剤酸または薬剤アルコールのピーク血漿濃度になる。好ましくは、ピーク血漿濃度は、0.5時間未満で到達する。より好ましくは、ピーク血漿濃度は、0.2、0.1、0.05、0.02または0.01時間未満で到達する。
【0060】
本発明のキット態様において、所定の吸入ルートにより薬剤エステルを哺乳類へ送出するための、a)少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む組成物と、b)哺乳類が吸入するために、組成物から薬剤エステルエアロゾルを形成する装置と、を具備するキットが提供される。好ましくは、組成物は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%の薬剤エステルを含む。
【0061】
典型的に、薬剤エステルは0.15未満の分解率を有する。より好ましくは、0.10または0.05未満の分解率を有する。
【0062】
典型的に、キットに含まれる装置は、a)薬剤エステル組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、b)蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、c)哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、を具備する。
【0063】
[定義]
所定の粒子の「空気力学的直径」は、所定の粒子と同一の沈降速度を有する1g/mLの密度(水の密度)を備えた球形の滴の直径を意味する。
【0064】
「エアロゾル」は、気体中に固体または液体の粒子が浮遊したものを意味する。
【0065】
「エアロゾル薬剤エステル質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの薬剤エステルの質量を意味する。
【0066】
「エアロゾル質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子状物質の質量を意味する。
【0067】
「エアロゾル粒子密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子の数を意味する。
【0068】
「凝縮エアロゾル」は、物質を蒸発させ、その後、その物質をエアロゾルに凝縮することによって形成されるエアロゾルを意味する。
【0069】
「分解率」は、実施例8に記載されたアッセイから派生する数を意味する。数は、生成されたエアロゾルの純度パーセントを1から引くことによって決定される。
【0070】
「薬剤」は、予防、診断、治療、または、疾病の養生において、痛みを軽減するために使用されるか、または、ヒトまたは動物のいずれの生理的なまたは病理的な不調を制御するかまたは改良するために使用されるいずれの化学的な化合物を意味する。そのような化合物は、医師用添付文書集(Physician’s Desk Reference)(メディカルエコノミクス社(Medical Economics Company, Inc.)、ニュージャージー州モンベール(Montvale, NJ)、第56版2002年)に挙げられることが多く、これは参照してここに組み込まれる。
【0071】
「薬剤酸」は、カルボン酸成分を含む薬剤を意味する。
【0072】
「薬剤アルコール」は、水酸基成分を含む薬剤を意味する。
【0073】
「薬剤エステル」は、薬剤酸または薬剤アルコールを意味し、カルボキシル基または水酸基は化学的に改質されてエステルを形成する。エステルが形成される薬剤酸および薬剤アルコールは、抗生物質、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、抗パーキンソン薬、偏頭痛用薬剤、アルコール中毒治療用薬剤、筋肉弛緩剤、抗不安薬、非ステロイド系抗炎症薬、他の鎮痛剤およびステロイド剤を含む様々な薬剤のクラスから来るが、これらに限定されない。
【0074】
薬剤エステルが形成される抗生物質の例として、セフメタゾール;セファゾリン;セファレキシン;セフォキシチン;セファセトリル;セファログリシン;セファロリジン;セファロスポリン、例えばセファロスポリンc;セファロチン;セファマイシン、例えばセファマイシンa、セファマイシンbおよびセファマイシンc;セファリン;セフラジン;アンピシリン;アモキシリン;ヘタシリン;カルフェシリン;カリンダシリン;カルベニシリン;アミルペニシリン;アジドシリン;ベンジルペニシリン;クロメトシリン;クロキサシリン;シクラシリン;メチシリン;ナフシリン;2−ペンテニルペニシリン;ペニシリン、例えばペニシリンn、ペニシリンo、ペニシリンsおよびペニシリンv;クロロブチンペニシリン;ジクロキサシリン;ジフェニシリン;ヘプチルペニシリン;およびメタンピシリンが挙げられる。
【0075】
薬剤エステルが形成される抗痙攣薬の例として、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸、エタンジスルホネート、ギャバペンチンおよびビガバトリンが挙げられる。
【0076】
薬剤エステルが形成される抗鬱薬の例として、チアネプチンおよびS−アデノシルメチオニンが挙げられる。
【0077】
薬剤エステルが形成される抗ヒスタミン剤の例として、フェキソフェナジンが挙げられる。
【0078】
薬剤エステルが形成される抗パーキンソン薬の例として、アポモルヒネ、バクロフェン、レボドパ、カルビドパおよびチオクテートが挙げられる。
【0079】
薬剤エステルが形成される抗不安薬の例として、クロラゼペート、カルシウムN−カルボアモイルアスパルテートおよびクロラールベタインが挙げられる。
【0080】
薬剤エステルが形成される偏頭痛用薬剤の例として、アスピリン、ジクロフェナク、ナプロキセン、トルフェナム酸およびバルプロエートが挙げられる。
【0081】
薬剤エステルが形成されるアルコール中毒治療用薬剤の例として、アカンプロセートが挙げられる。
【0082】
薬剤エステルが形成される筋肉弛緩剤の例として、バクロフェンが挙げられる。
【0083】
薬剤エステルが形成される非ステロイド系抗炎症薬の例として、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、ブチブヘン、ブクロキサーテ、カルプロフェン、シンコフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、クロメタシン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンクロゼート、フェノプロフェン、フルチアジン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブフェナック、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナメート、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プロドリック酸、サルサラート、スリンダク、トフェナメートおよびトルメチンが挙げられる。
【0084】
薬剤エステルが形成される他の鎮痛剤の例として、ブマジゾン、クロメタシンおよびクロニキシンが挙げられる。
【0085】
薬剤エステルが形成されるステロイド剤の例として、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルトロン、コルチゾン、デソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルプレドナート、エストラジオール、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグナン−3−アルファ−オル−20−オン、テストステロンおよびトリアムシノロンが挙げられる。
【0086】
薬剤酸が形成される薬剤エステルの例として、C1〜C6直鎖置換または非置換アルキルエステル、C1〜C6枝分かれ鎖置換または非置換アルキルエステル、C3〜C6置換または非置換環状アルキルエステル、C1〜C6置換または非置換アルケニルエステル、C1〜C6置換または非置換アルキニルエステル、および、置換または非置換芳香族エステルが挙げられる。C1〜C6直鎖非置換アルキルエステルとして、例えば、メチルエステル、エチルエステルおよびプロピルエステルが挙げられる。C1〜C6直鎖置換アルキルエステルとして、例えば、2−(ジメチルアミノ)−エチルエステル(−CH2CH2N(CH3)2)が挙げられる。C1〜C6枝分かれ鎖非置換アルキルエステルとして、例えば、イソプロピルエステルおよびイソブチルエステルが挙げられる。C1〜C6枝分かれ鎖置換アルキルエステルとして、例えば、2−(ジメチルアミノ)−イソプロピルエステル(−CH(CH3)CH2N(CH3)2)が挙げられる。C3〜C6非置換環状アルキルエステルとして、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルエステルが挙げられる。C3〜C6置換環状アルキルエステルとして、例えば、2−(ジメチルアミノ)−シクロプロピルエステルが挙げられる。C1〜C6非置換アルケニルエステルとして、例えば、2−ブテニルエステル(−CH2CHCHCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルケニルエステルとして、例えば、4−(ジメチルアミノ)−2−ブテニルエステル(−CH2CHCHCH2N(CH3)2)が挙げられる。C1〜C6非置換アルキニルエステルとして、例えば、2−ブチニルエステル(−CH2CCCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルキニルエステルとして、例えば、4−(ジメチルアミノ)−2−ブチニルエステル(−CH2CCCH2N(CH3)2)が挙げられる。非置換芳香族エステルとして、例えば、フェニルエステルおよびナフチルエステルが挙げられる。置換芳香族エステルとして、例えば、4−(ジメチルアミノ)フェニルエステルが挙げられる。
【0087】
薬剤アルコールが形成される薬剤エステルの例として、C1〜C6置換または非置換直鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換枝分かれ鎖アルカノアート、C1〜C6置換または非置換アルケノアート、および、C1〜C6置換または非置換アルキノアートが挙げられる。C1〜C6非置換直鎖アルカノアートとして、例えば、メタノアート(−C(O)H)、エタノアート(−C(O)CH3)、および、プロパノアート(−C(O)CH2CH3)が挙げられる。C1〜C6置換直鎖アルカノアートとして、例えば、2−(フェニル)−エタノアート(−C(O)CH2Ph)が挙げられる。C1〜C6非置換枝分かれ鎖アルカノアートとして、例えば、イソブタノアート(−C(O)CH(CH3)2)が挙げられる。C1〜C6置換枝分かれ鎖アルカノアートとして、例えば、3−(フェニル)−イソブタノアート(−C(O)CH(CH3)CH2Ph)が挙げられる。C1〜C6非置換アルケノアートとして、例えば、2−ブテノアート(−C(O)CHCHCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルケノアートとして、例えば、4−(フェニル)−2−ブテノアート(−C(O)CHCHCH2Ph)が挙げられる。C1〜C6非置換アルキノアートとして、例えば、2−ブチノアート(−C(O)CCCH3)が挙げられる。C1〜C6置換アルキノアートとして、例えば、4−(フェニル)−2−ブチノアートが挙げられる。
【0088】
他の薬剤エステルの例は、Haleらに付与された米国特許第5,607,691号およびHaleらに付与された米国特許第5,622,944号に見られる。これらの特許は、参照してここに組み込まれる。
【0089】
「薬剤エステル分解生成物」は、薬剤エステルの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化および加水分解を含むが、これらに限定されない。
【0090】
「吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出されるエアロゾル薬剤エステル質量密度を意味する。
【0091】
「吸入可能なエアロゾル質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出されるエアロゾル質量密度を意味する。
【0092】
「吸入可能なエアロゾル粒子密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出される100nm〜5ミクロンの間のサイズの粒子のエアロゾル粒子密度を意味する。
【0093】
エアロゾルの「空気力学的質量中位径」または「MMAD」は、エアロゾルの粒子質量の半分がMMADよりも大きい空気力学的直径を有する粒子によって導かれ半分がMMADよりも小さい空気力学的直径を有する粒子によって導かれる空気力学的直径を意味する。
【0094】
「ノルコリンエステル」は、エステル酸素に接着した部分が、CH2CH2N(CH3)2であるエステルを意味する。
【0095】
「エアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成されるエアロゾル化された粒子状物質の質量を意味する。
【0096】
「吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成される100nm〜5ミクロンの間のサイズの粒子の数を意味する。
【0097】
「薬剤エステルエアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成される、エアロゾル化された薬剤エステルの質量を意味する。
【0098】
「沈降速度」は、空気中で重力沈降を受けるエアロゾル粒子の終端速度を意味する。
【0099】
「置換」アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは、成分(例えばアルキル)の1つ以上の水素原子を別の群に置き換えることを意味する。そのような群は、ハロー、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、および、フェニルを含むが、これらに限定されない。
【0100】
「典型的な患者1回換気量」は、成人患者では1L、および、小児患者では15mL/kgを意味する。
【0101】
「蒸気」は気体を意味し、「蒸気相」は、気体相を意味する。「熱蒸気」という用語は、好ましくは加熱によって形成される、蒸気相、エアロゾル、または、エアロゾル−蒸気相
の混合物を意味する。
[薬剤酸または薬剤アルコールからの薬剤エステルの形成]
【0102】
薬剤酸からの薬剤エステルの形成は、典型的に、当業者によく知られた条件下で、酸または活性化誘導体(例えば、酸塩化物または混合無水物)を適切なアルコールに反応させることによって達成される。例えば、Streitweiser,A.,Jr.およびHeathcock,C.H.著(1981)「有機化学入門(Introduction to Organic Chemistry)」、マクミラン・パブリッシングCol.社(Macmillan Publishing Col., Inc.)、ニューヨーク(New York)を参照のこと。逆に、薬剤アルコールからの薬剤エステルの形成は、典型的に、アルコールを適切な活性化酸誘導体(例えば、ClC(O)CH3)に反応させることによって達成される。Id参照。
[薬剤エステル含有エアロゾルの形成]
【0103】
任意の適切な方法を使用して、本発明のエアロゾルを形成する。しかし、好適な方法は、薬剤エステルを含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を冷却し、これが凝縮して薬剤エステル含有エアロゾル(凝縮エアロゾル)を提供するようにすることに関する。組成物は、次の2つの形態の一方で加熱される。すなわち、純粋な活性化合物(すなわち純粋な薬剤エステル)として、または、活性化合物と製薬的に受け入れ可能な賦形剤との混合物として、である。
【0104】
製薬的に受け入れ可能な賦形剤は、揮発性であっても非揮発性であってもよい。揮発性の賦形剤は、加熱されるときには、同時に揮発され、エアロゾル化され、薬剤エステルとともに吸入される。そのような賦形剤のクラスは業界では公知であり、気体状、超臨界流体、液体および固体の溶剤を含むが、これらに限定されない。下記は、クラス内の例示的なキャリヤのリストである。すなわち、水;テルペン、例えばメントール;アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセロールおよび他の類似アルコール;ジメチルホルムアミド;ジメチルアセトアミド;ワックス;超臨界二酸化炭素;ドライアイス;およびこれらの混合物である。
【0105】
組成物が上で加熱される固体サポートは様々な形状である。そのような形状の例として、直径1.0mm未満の円筒形、厚さ1.0mm未満のボックス、および、小さな(例えば1.0mm未満のサイズの)孔によって浸透される実質的に任意の形状が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、固体サポートは、大きな表面積対体積比(例えば1メートル当たり100を超える)および大きな表面積対質量比(例えば1グラム当たり1cm2を超える)を提供する。
【0106】
1つの形状の固体サポートを、異なる特性を有する別の形状に変形することもできる。例えば、厚さ0.25mmの平らなシートは、1メートル当たりおよそ8,000の表面積対体積比を有する。シートを直径1cmの中空シリンダ内に転がして、元々のシートの高い表面積対質量比を維持するがより低い表面積対体積比(1メートル当たり約400)を有するサポートを製造する。
【0107】
多くの異なる材料を使用して、固体サポートを作る。そのような材料のクラスとして、金属、無機材料、炭質材料およびポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。下記は材料クラスの例である。すなわち、アルミニウム、銀、金、ステンレス鋼、銅およびタングステン;シリカ、ガラス、シリコンおよびアルミナ;グラファイト、多孔性カーボン、カーボンヤーンおよびカーボンフェルト;ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエチレングリコールである。材料の組み合わせおよび材料のコーティングされた変形も同様に使用される。
【0108】
アルミニウムが固体サポートとして使用される場合には、アルミニウム箔が適切な材料である。シリカ、アルミナおよびシリコン系材料の例として、非晶質シリカS−5631(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス(St. Louis, MO))、BCR171(オールドリッチ(Aldrich)、ミズーリ州セントルイス製の2m2/gよりも大きい規定された表面積のアルミナ)および半導体業界で使用されるようなシリコンウエーハが挙げられる。カーボンヤーンおよびフェルトは、アメリカン・キノール社(American Kynol, Inc.)、ニューヨーク州ニューヨーク(New York, NY)から入手可能である。多孔性シリカに化学的に結合されたオクタデシルシラン等のクロマトグラフ樹脂は、シリカの例示的なコーティングされた変形である。
【0109】
薬剤エステル組成物の加熱は、任意の適切な方法を使用して行われる。熱を発生させることができる方法の例として、下記が挙げられる。すなわち、電気抵抗要素を通る電流の通過;マイクロ波またはレーザー光線等の電磁放射線の吸収;および、発熱溶媒化、自然発火材料の水和および可燃性材料の酸化等の発熱化学反応である。
[薬剤エステル含有エアロゾルの送出]
【0110】
本発明の薬剤エステル含有エアロゾルは、吸入装置を使用して哺乳類に送出される。エアロゾルが凝縮エアロゾルである場合には、装置は少なくとも3つの要素を含む。すなわち、薬剤エステル含有組成物を加熱して蒸気を形成するための要素;蒸気を冷却させ、それによって凝縮エアロゾルを提供する要素;および、哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素である。様々な適切な加熱方法が上述されている。冷却させる要素は、そのもっとも簡単な形態において、加熱手段を吸入手段に連結するための不活性通路である。吸入を可能にする要素は、冷却要素と哺乳類の呼吸系との間の接続を形成するエアロゾル出入り口である。
【0111】
薬剤エステル含有エアロゾルを送出するために使用される1つの装置は、図1を参照して説明される。送出装置100は、近位端102および遠位端104と、加熱モジュール106と、電源108と、マウスピース110と、を有する。薬剤エステル組成物は、加熱モジュール106の表面112に置かれる。ユーザ作動スイッチ114が作動されると、電源108は加熱モジュール106の加熱を開始する(例えば、可燃性燃料の点火によってまたは抵抗加熱要素を通る電流の通過によって)。薬剤エステル組成物は、加熱モジュール106の加熱のため揮発し、装置の近位端102でマウスピース110に到達する前に凝縮して凝縮エアロゾルを形成する。装置遠位端104からマウスピース110へ移動する空気の流れは、凝縮エアロゾルをマウスピース110へ運び、そこで哺乳類によって吸入される。
【0112】
装置は、所望により、薬剤エステル含有エアロゾルの送出を容易にするための様々な構成要素を含む。例えば、装置は、吸入に対する薬剤エアロゾル化のタイミングを制御するために(例えば呼吸作動)、吸入の速度および/または容量に関して患者にフィードバックを提供するために、過剰な使用を防止するために(すなわち「ロックアウト」特徴)、権限のない人による使用を防止するために、且つ/または、投与歴を記録するために、業界で公知のいずれの構成要素を含んでもよい。
[薬剤エステルの生体内加水分解]
【0113】
薬剤エステルエアロゾルを動物の肺に送出した後に、エステル成分は典型的に加水分解され、対応する薬剤酸または薬剤アルコールを提供し、これは、所望の治療効果を生む。エステルが測定可能な速度で〜pH7.4で水と反応する場合に、加水分解は化学的に実現される。他のエステルでは、加水分解は、動物に内生的な酵素の作用によって酵素的に実現される。
[薬剤エステル含有エアロゾルの投与量]
【0114】
薬剤エステルエアロゾルの典型的な投与量は、単一の吸入としてかまたは1時間以内に取られる一連の吸入としてかのいずれかで、投与される(投与量は吸入された量の合計に等しい)。薬剤エステルが一連の吸入として投与される場合には、各吸入では異なる量が送出されてもよい。エアロゾル形態の薬剤エステル投与量は、一般に、経口で与えられる薬剤酸または薬剤アルコールの標準投与量の2倍を超えない。
【0115】
動物実験および投与量決定(フェーズI/II)臨床試験等の方法を使用して、特定の状態を治療するために薬剤エステル含有エアロゾルの適切な投与量を決定することができる。1つの動物実験は、動物をエアロゾルに露出した後にその動物における薬剤酸または薬剤アルコールの血漿濃度を測定することに関与する。イヌまたは霊長類等の哺乳類は、その呼吸系がヒトのものと類似するため、このような試験に典型的に使用される。ヒトにおける検査の当初投与量レベルは一般に、結果としてヒトにおける治療効果に関連する血漿薬剤レベルになった哺乳類モデルにおける投与量より少ないかまたはこれに等しい。次いで、最適な治療的反応が得られるかまたは用量制限毒性に遭遇するまで、ヒトにおける段階的投与量増加が行われる。
[薬剤エステル含有エアロゾルの分析]
【0116】
薬剤エステル含有エアロゾルの純度は多くの方法を使用して決定され、その例は、Sekineら著「法科学ジャーナル(Journal of Forensic Science)」32:1271〜1280(1987)およびMartinら著「分析毒物ジャーナル(Journal of Analytic Toxicology)」13:158〜162(1989)に記載されている。1つの方法は、気体の流れ(例えば空気の流れ)が一般に0.4〜60L/分の間の速度に維持される装置にエアロゾルを形成することに関与する。気体の流れはエアロゾルを1つ以上のトラップ内に運ぶ。トラップから離れた後に、エアロゾルは、気体または液体のクロマトグラフ等の分析技術を受け、それによって組成物の純度を決定することができる。
【0117】
エアロゾル収集用に様々な異なるトラップが使用される。下記のリストは、そのようなトラップの例を含む。すなわち、フィルタ;ガラスウール;インピンジャー;溶剤トラップ、例えば、様々なpH値の、ドライアイスで冷却されたエタノール、メタノール、アセトンおよびジクロロメタンのトラップ;エアロゾルを試料採取するシリンジ;エアロゾルが中に引かれる空で低圧(例えば真空)の容器;および、エアロゾル生成装置を完全に囲繞し封入する空の容器である。ガラスウール等の固体が使用される場合には、典型的にエタノール等の溶剤で抽出される。溶剤抽出物は、固体(すなわちガラスウール)自体よりも分析を受ける。シリンジまたは容器が使用される場合には、容器は同様に溶剤で抽出される。
【0118】
上記に検討された気体または液体のクロマトグラフは、検出システム(すなわちデテクタ)を含む。そのような検出システムは、業界ではよく知られており、例えば、フレームイオン化デテクタ、フォトン吸収デテクタ、および、質量分析デテクタを含む。質量分析デテクタの利点は、これを使用して、薬剤エステル分解生成物の構造を決定することができることである。
【0119】
薬剤エステル含有エアロゾルの粒子サイズ分布は、業界における任意の適切な方法(例えばカスケードインパクション)を使用して決定される。モックスロート(USPスロート(USP throat)、アンダーセン・インスツルメンツ(Andersen Instruments)、ジョージア州スミルナ(Smyrna, GA))によって炉チューブに連結されたアンダーセン8ステージノンバイアブルカスケードインパクター(Andersen Eight Stage Non−viable Cascade Impactor)(アンダーセン・インスツルメンツ、ジョージア州スミルナ)が、カスケードインパクション検査に使用される1つのシステムである。
【0120】
吸入可能なエアロゾル質量密度は、例えば、薬剤含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された質量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の1回換気量に近似するものでなければならない。
【0121】
吸入可能なエアロゾル薬剤エステル質量密度は、例えば、薬剤エステル含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された劣化していない薬剤エステルの量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の1回換気量に近似するものでなければならない。チャンバに収集された劣化していない薬剤エステルの量は、チャンバを抽出し、抽出物のクロマトグラフ分析を行い、クロマトグラフ分析の結果を公知の量の薬剤エステルを含む標準のものと比較することによって決定される。
【0122】
吸入可能なエアロゾル粒子密度は、例えば、エアロゾル相の薬剤エステルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数を測定することによって決定される。所定のサイズの粒子の数は、粒子の光散乱特性に基づいて直接測定されてもよい。あるいは、所定のサイズの粒子の数は、所定のサイズ範囲内の粒子の質量を測定し、下記のように、質量に基づいて粒子の数を計算することによって決定される。すなわち、粒子の総数=各サイズ範囲における粒子の数の合計(サイズ範囲1からサイズ範囲Nまで)。所定のサイズ範囲における粒子の数=サイズ範囲における質量/サイズ範囲における典型的な粒子の質量。所定のサイズ範囲における典型的な粒子の質量=π*D3*φ/6、ただし、Dはミクロンでのサイズ範囲(一般に、平均境界MMADがサイズ範囲を規定する)における典型的な粒子の直径であり、φは粒子密度(g/mL)であり、質量はピコグラム(g−12)の単位で与えられる。
【0123】
吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤エステルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間(例えば3秒)で行われ、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数は、上記に概略されたように決定される。粒子形成の速度は、収集された100nm〜5ミクロン粒子の数を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。
【0124】
エアロゾル形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤エステルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間(例えば3秒)で行われ、収集された粒子状物質の質量は、粒子状物質を送出する前および後に、制限されたチャンバの重さを量ることによって決定される。エアロゾル形成の速度は、チャンバの質量の増加を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。あるいは、送出装置またはその構成要素の質量の変化が、エアロゾル相の粒子状物質の解放によってのみ発生することができる場合には、粒子状物質の質量は、エアロゾルの送出中に装置または構成要素から失われる質量と等しいと考えられてもよい。この場合、エアロゾル形成の速度は、送出事象中の装置または構成要素の質量の減少を送出事象の持続時間で割ったものに等しい。
【0125】
薬剤エステルエアロゾル形成の速度は、例えば、薬剤エステル含有エアロゾルを設定された時間期間(例えば3秒)にわたって、吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。エアロゾルが純粋な薬剤エステルである場合、チャンバに収集された薬剤の量は上述のように測定される。薬剤エステルエアロゾル形成の速度は、チャンバに収集された薬剤エステルエアロゾルの量を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。薬剤エステル含有エアロゾルが製薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む場合には、エアロゾル形成の速度にエアロゾル内の薬剤エステルのパーセンテージを掛けたものが、薬剤エアロゾル形成の速度を提供する。
[薬剤エステル含有エアロゾルの有用性]
【0126】
本発明の薬剤エステル含有エアロゾルは典型的に、対応する薬剤酸または薬剤アルコールと同一の適応症に使用される。例えば、バクロフェンの薬剤エステルは、パーキンソン症を治療するために使用され、フェキソフェナジンの薬剤エステルは、アレルギー症状を治療するために使用される。
【0127】
下記の実施例は、本発明を限定するのではなく、例示することを意味する。
【0128】
薬剤酸または薬剤アルコールは一般に、シグマ(Simga)(www.sigma−aldrich.com)から市販され、薬局から錠剤の形態で入手でき、業界でよく知られた方法を使用して抽出されるかまたは合成される。
(実施例1)
[薬剤酸をエステル化するための一般手順]
【0129】
1)薬剤酸(10mモル)は、90mLのジクロロメタンに溶解される。この溶液に、1滴のジメチルホルムアミドと13mモルの塩化オキサリルが加えられる。結果として得られた混合物を30分攪拌させる。混合物は、ロータリーエバポレータで濃縮されて乾燥され、残留物を提供し、これに50mLのアルコール(例えばメタノール)が加えられる。アルコール溶液は、濃縮されて乾燥され、所望の薬剤エステルを提供する。
【0130】
2)薬剤酸(6mモル)は、60mLのジクロロメタンに溶解される。この溶液に、1滴のジメチルホルムアミドと9mモルの塩化オキサリルが加えられる。結果として得られた混合物を1時間攪拌させる。混合物は、ロータリーエバポレータで濃縮されて乾燥され、残留物を提供し、これに20mLジクロロメタンの47mモルのアルコール(例えばHOCH2CH2N(CH3)2)が加えられる。反応混合物は60mLジクロロメタンで希釈され、一連の洗浄を受ける。すなわち、50mL飽和水性NaClの後に50mL飽和水性NaHCO3および2X50mL飽和水性NaClである。ジクロロメタン抽出物は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、所望の薬剤エステルを提供する。
(実施例2)
[薬剤アルコールをエステル化するための一般手順]
【0131】
薬剤アルコール(5mモル)は、50mLのジクロロメタンに溶解される。この溶液に、5.5mモルのヒューニッヒ塩基と10mモルの塩化アセチルが加えられる。反応混合物を室温で1時間攪拌させる。混合物は、50mL飽和水性NaHCO3で、その後50mL飽和水性NaClで洗浄される。ジクロロメタン抽出物は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、所望の薬剤エステルを提供する。
(実施例3)
[アポモルヒネをジエステル化するための手順]
【0132】
アポモルヒネHCl・1/2H2O(300mg)が、600μLの酢酸に懸濁された。懸濁液は、100℃に加熱され、次いで50℃に冷却された。塩化アセチル(1mL)が懸濁液に加えられ、これは40℃で3時間加熱された。反応混合物を室温に冷却させた。ジクロロメタン(1〜2mL)が加えられ、混合物を一晩中攪拌させた。反応混合物はジクロロメタンで希釈され、溶剤はロータリーエバポレータで除去された。トルエン(10mL)が残留物に加えられ、その後ロータリーエバポレータで除去された。トルエン添加/除去は繰り返された。結果として得られた固体残留物はエーテルで摩砕され、430mgの固体(mp158〜160℃)を提供した。
【0133】
固体の一部(230mg)が50mLのジクロロメタンに懸濁された。懸濁液は、飽和水性NaHCO3で洗浄された。ジクロロメタン層は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、190mgの所望の遊離塩基(mp〜110℃)を提供した。
(実施例4)
[ケトロラクの2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルエステルを合成するための手順]
【0134】
ケトロラク(255mg)、トリエチルアミン(101mg)および2−(ジメチルアミノ)エタノール(HOCH2CH2N(CH3)2、380mg)が2mLのジクロロメタンに加えられた。混合物は、15分間、−25℃〜−20℃に冷却された。BOP(464mg)が加えられ、反応混合物を徐々に室温に暖めさせた。Kim,M.H.およびPatel,D.V.著(1994)「Tet. Lett.」35:5603〜5606参照。反応混合物は60mLのジクロロメタンで希釈され、続いて、飽和水性NaCl、飽和水性NaHCO3、次いで飽和水性NaClで洗浄された。ジクロロメタン抽出物は、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、ロータリーエバポレータで濃縮され、390mgの所望の物質を提供した。
(実施例5)
[ハロゲンバルブから化合物を揮発するための一般手順]
【0135】
およそ120μLジクロロメタンの薬剤の溶液が、アルミニウム箔の3.5cm×7.5cmの片(アセトンで前処理された)に塗布される。ジクロロメタンを蒸発させる。塗布された箔は、300ワットのハロゲンチューブ(フェイト電気会社(Feit Electric Company)、カリフォルニア州ピコリベラ(Pico Rivera, CA))のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入される。60Vの交流(バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動される)を5〜12秒間または90Vを2.5〜3.5秒間バルブに流すことによって、熱蒸気(エアロゾルを含む)を生じ、これはガラスチューブ壁に収集される。(所望により、システムは、揮発前にアルゴンでフラッシュされる。)225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLC分析を使用して、エアロゾルの純度を決定する。
【0136】
下記の表1は、上記に引用された一般手順を使用して揮発した薬剤からのデータを提供する。
【0137】
【表1】
(実施例6)
[薬剤エステルの加水分解検査の一般手順]
【0138】
薬剤エステル(20μL、10mMアセトニトリル)が、室温で1mLのPBS溶液(pH7.5)に加えられる。間欠的な時間点で、結果として得られた混合物の部分標本がHPLC内に注入され、薬剤エステルの薬剤酸または薬剤アルコールに対する比率を得る。データのアレニウスプロットが加水分解にt1/2を提供する。下記表2は、様々な化合物のt1/2値を提供する。
【0139】
【表2】
(実施例7)
[薬剤エステルのヒト血清加水分解検査の一般手順]
【0140】
ヒト血清(2.34mL)が試験管に置かれる。この血清に、260μLのアセトニトリルの薬剤エステルの10mM溶液が加えられる。試験管は、37℃インキュベータに置かれ、様々な時間点で500μLの部分標本が除去される。部分標本に500μLのメタノールが混合され、混合物はボルテックス混合され、遠心分離される。上澄みの試料がHPLCによって分析され、薬剤エステルの薬剤酸または薬剤アルコールに対する比率を得る。データのアレニウスプロットは加水分解にt1/2を提供する。下記表3は、様々な化合物のt1/2値を提供する。
【表3】
【0141】
(実施例8)
[エアロゾル化好適用に薬剤エステルをスクリーニングするための一般手順]
【0142】
薬剤エステル(1mg)が最小量の適切な溶剤(例えば、ジクロロメタンまたはメタノール)に溶解されるかまたは懸濁される。溶液または懸濁液は、アルミニウム箔の3cm×3cm片の中央部分にピペットで移される。塗布された箔が、11/2cm直径のバイアルの端のまわりを包み、パラフィルムで固定される。ホットプレートがおよそ300℃に予め加熱され、バイアルはその上に箔側部を下にして置かれる。バイアルは、揮発または分解が開始した後、ホットプレート上に10秒間残される。ホットプレートから除去した後に、バイアルを室温に冷却させる。箔が除去され、バイアルはジクロロメタンで抽出され、次に飽和水性NaHCO3で行われる。有機水性抽出物は、一緒に振られ、分離され、次いで有機抽出物は、Na2SO4上で乾燥される。有機溶液の部分標本が除去され、225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLCに注入される。薬剤エステルはエアロゾル化のために好適であり、この方法によって分離された薬剤エステルエアロゾルの純度は85%を超える。そのような薬剤エステルは、分解率が0.15未満である。分解率は、パーセント純度(すなわち0.85)を1から引くことによって得られる。
【図面の簡単な説明】
【0143】
【図1】図1は、所定の吸入ルートにより薬剤エステルエアロゾルを哺乳類へ送出するのに使用される装置の断面図である。
Claims (18)
- 吸入療法用のエアロゾルであって、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む粒子を含有するエアロゾル。
- 前記薬剤エステルは、下記の、抗生物質のエステル、抗痙攣薬のエステル、抗鬱薬のエステル、抗ヒスタミン剤のエステル、抗パーキンソン薬のエステル、偏頭痛用薬剤のエステル、アルコール中毒治療用薬剤のエステル、筋肉弛緩剤のエステル、抗不安薬のエステル、非ステロイド系抗炎症薬のエステル、他の鎮痛剤のエステルおよびステロイド剤のエステルからなるエステルの群から選択されるものである請求項1記載のエアロゾル。
- 前記薬剤エステルは、非ステロイド系抗炎症薬のエステルである請求項1記載のエアロゾル。
- 前記薬剤エステルは、抗パーキンソン薬のエステルである請求項1記載のエアロゾル。
- 前記非ステロイド系抗炎症薬は、ケトプロフェン、ケトロラクおよびインドメタシンからなる群から選択されるものである請求項3記載のエアロゾル。
- 前記抗パーキンソン薬はアポモルヒネである請求項4記載のエアロゾル。
- 前記エステルは、メチルエステル、エチルエステルまたはノルコリンエステルである請求項5記載のエアロゾル。
- 前記エステルは、二酢酸アポモルヒネである請求項5記載のエアロゾル。
- 所定の吸入ルートにより薬剤エステルを哺乳類へ送出する方法であって、前記ルートは、
a)組成物を加熱し、前記組成物は少なくとも5重量%の薬剤エステルを含み、蒸気を形成することと、
b)前記蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成することと、
を含む方法。 - 前記粒子は、少なくとも10重量%の薬剤エステルを含む請求項9記載の方法。
- 前記薬剤エステルは、下記の、抗生物質のエステル、抗痙攣薬のエステル、抗鬱薬のエステル、抗ヒスタミン剤のエステル、抗パーキンソン薬のエステル、偏頭痛用薬剤のエステル、アルコール中毒治療用薬剤のエステル、筋肉弛緩剤のエステル、抗不安薬のエステル、非ステロイド系抗炎症薬のエステル、他の鎮痛剤のエステルおよびステロイド剤のエステルからなるエステルの群から選択されるものである請求項9記載の方法。
- 前記薬剤エステルは、非ステロイド系抗炎症薬のエステルである請求項9記載の方法。
- 前記薬剤エステルは、抗パーキンソン薬のエステルである請求項9記載の方法。
- 前記非ステロイド系抗炎症薬は、ケトプロフェン、ケトロラクおよびインドメタシンからなる群から選択されるものである請求項12記載の方法。
- 前記抗パーキンソン薬はアポモルヒネである請求項13記載の方法。
- 前記エステルは、メチルエステル、エチルエステルまたはノルコリンエステルである請求項14記載の方法。
- 前記エステルは、二酢酸アポモルヒネである請求項15記載の方法。
- 所定の吸入ルートにより薬剤エステルを哺乳類へ送出するためのキットであって、前記キットは、
a)少なくとも5重量%の薬剤エステルを含む組成物と、
b)哺乳類が吸入するために、前記組成物から薬剤エステルエアロゾルを形成する装置と、
を具備し、
前記装置は、
a)前記薬剤エステル組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、
b)前記蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、
c)哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、
を具備するキット。
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