JP2004536805A - 所定の吸入ルートによる鎮静睡眠剤の送出 - Google Patents

所定の吸入ルートによる鎮静睡眠剤の送出 Download PDF

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Abstract

本発明は、所定の吸入ルートによる鎮静睡眠剤の送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される鎮静睡眠剤を含むエアロゾルに関する。本発明の組成態様において、エアロゾルは、少なくとも５重量％の鎮静睡眠剤を含む粒子を含む。方法態様では、鎮静睡眠剤は、所定の吸入ルートによって哺乳類へ送出される。この方法は、ａ）組成物を加熱するステップであって、組成物は少なくとも５重量％の鎮静睡眠剤を含み、蒸気を形成するステップと、ｂ）蒸気を冷却させ、哺乳類によって吸入される粒子を含む凝縮エアロゾルを形成するステップとを含む。キット態様では、所定の吸入ルートによって鎮静睡眠剤を哺乳類へ送出するための、ａ）少なくとも５重量％の鎮静睡眠剤を含む組成物と、ｂ）哺乳類が吸入するために、組成物から鎮静睡眠剤含有エアロゾルを形成する装置とを備えるキットが提供される。

Description

【関連出願】
【０００１】
[0001]本願は、２００１年５月２４日に出願されたＲａｂｉｎｏｗｉｔｚおよびＺａｆｆａｒｏｎｉの米国予備特許出願第６０／２９４，２０３号、発明の名称「薬剤の熱蒸気送出（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｖａｐｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ）」の優先権を主張し、その開示は参照してここに組み込まれる。本願は、２００１年９月５日に出願されたＲａｂｉｎｏｗｉｔｚおよびＺａｆｆａｒｏｎｉの米国予備特許出願第６０／３１７，４７９号、発明の名称「エアロゾル薬剤送出（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」の優先権をさらに主張し、その開示は参照してここに組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
[0002]本発明は、所定の吸入ルート（吸入手順）による鎮静睡眠剤の送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される鎮静睡眠剤を含むエアロゾルに関する。
【発明の背景】
【０００３】
[0003]現在、多数の組成物が鎮静睡眠剤として売買されている。組成物は、実際の治療効果を提供する少なくとも１つの活性成分を含む。鎮静睡眠剤組成物に与えられる活性成分には、ゾルピデム、ザレプロンおよびゾピクロンがある。
【０００４】
化合物のピーク血漿濃度を即座に作る鎮静睡眠剤用の新しい投与ルートを提供することが望ましい。そのようなルートを提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００５】
[0004]本発明は、所定の吸入ルートによる鎮静睡眠剤の送出に関する。具体的には、吸入療法に使用される鎮静睡眠剤を含むエアロゾルに関する。
【０００６】
[0005]本発明の組成態様において、エアロゾルは、少なくとも５重量％の鎮静睡眠剤を含む粒子を含有する。好ましくは、粒子は、少なくとも１０重量％の鎮静睡眠剤を含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９７重量％の鎮静睡眠剤を含む。
【０００７】
[0006]典型的に、エアロゾルは、少なくとも１０μｇの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも１００μｇの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも２００μｇの質量を有する。
【０００８】
[0007]典型的に、粒子は、１０重量％未満の鎮静睡眠剤分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、５重量％未満の鎮静睡眠剤分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、２．５、１、０．５、０．１または０．０３重量％未満の鎮静睡眠剤分解生成物を含む。
【０００９】
[0008]典型的に、粒子は、９０重量％未満の水を含む。好ましくは、粒子は、８０重量％未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、７０重量％、６０重量％、５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、または５重量％未満の水を含む。
【００１０】
[0009]典型的に、少なくとも５０重量％のエアロゾルが非晶質の形態であり、個別の粒子の性質とは関係なく、結晶質形態が総エアロゾル重量の５０重量％未満を構成する。好ましくは、少なくとも７５重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。より好ましくは、少なくとも９０重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。
【００１１】
[0010]典型的に、エアロゾルは、１０６粒子／ｍＬ（particles／ｍＬ）より大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、１０７粒子／ｍＬまたは１０８粒子／ｍＬより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【００１２】
[0011]典型的に、エアロゾル粒子は、５ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、３ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、２または１ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【００１３】
[0012]典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、３．０未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．５未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．２未満である。
【００１４】
[0013]典型的に、エアロゾルは、鎮静睡眠剤を含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を凝縮させエアロゾルにすることによって形成される。
【００１５】
[0014]本発明の別の組成態様において、エアロゾルは、少なくとも５重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む粒子を含む。好ましくは、粒子は、少なくとも１０重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９７重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。
【００１６】
[0015]典型的に、エアロゾルは、少なくとも１０μｇの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも１００μｇの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも２００μｇの質量を有する。
【００１７】
[0016]典型的に、粒子は、１０重量％未満のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、５重量％未満のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、２．５、１、０．５、０．１または０．０３重量％未満のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む。
【００１８】
[0017]典型的に、粒子は、９０重量％未満の水を含む。好ましくは、粒子は、８０重量％未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、７０重量％、６０重量％、５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、または５重量％未満の水を含む。
【００１９】
[0018]典型的に、少なくとも５０重量％のエアロゾルが非晶質の形態であり、個別の粒子の性質とは関係なく、結晶質形態が総エアロゾル重量の５０重量％未満を構成する。好ましくは、少なくとも７５重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。より好ましくは、少なくとも９０重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。
【００２０】
[0019]典型的に、エアロゾルは、０．５ｍｇ／Ｌ〜４０ｍｇ／Ｌの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、１ｍｇ／Ｌ〜２０ｍｇ／Ｌの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、１ｍｇ／Ｌ〜１０ｍｇ／Ｌの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【００２１】
[0020]典型的に、エアロゾルは、１０６粒子／ｍＬより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、１０７粒子／ｍＬまたは１０８粒子／ｍＬより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【００２２】
[0021]典型的に、エアロゾル粒子は、５ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、３ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、２または１ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【００２３】
[0022]典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、３．０未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．５未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．２未満である。
【００２４】
[0023]典型的に、エアロゾルは、ザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を凝縮させエアロゾルにすることによって形成される。
【００２５】
[0024]本発明の方法態様において、鎮静睡眠剤の１つは、所定の吸入ルートにより哺乳類へ送出される。当該方法は、ａ）組成物を加熱するステップであって、組成物は少なくとも５重量％の鎮静睡眠剤を含み、蒸気を形成するステップと、ｂ）蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成するステップと、を含む。好ましくは、加熱される組成物は、少なくとも１０重量％の鎮静睡眠剤を含む。より好ましくは、組成物は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％または９９．９７重量％の鎮静睡眠剤を含む。
【００２６】
[0025]典型的に、粒子は、少なくとも５重量％の鎮静睡眠剤を含む。好ましくは、粒子は、少なくとも１０重量％の鎮静睡眠剤を含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％または９９．９７重量％の鎮静睡眠剤を含む。
【００２７】
[0026]典型的に、凝縮エアロゾルは、少なくとも１０μｇの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも１００μｇの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも２００μｇの質量を有する。
【００２８】
[0027]典型的に、粒子は、１０重量％未満の鎮静睡眠剤分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、５重量％未満の鎮静睡眠剤分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、２．５、１、０．５、０．１または０．０３重量％の鎮静睡眠剤分解生成物を含む。
【００２９】
[0028]典型的に、粒子は、９０重量％未満の水を含む。好ましくは、粒子は、８０重量％未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、７０重量％、６０重量％、５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、または５重量％未満の水を含む。
【００３０】
[0029]典型的に、少なくとも５０重量％のエアロゾルが非晶質の形態であり、個別の粒子の性質とは関係なく、結晶質形態が総エアロゾル重量の５０重量％未満を構成する。好ましくは、少なくとも７５重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。より好ましくは、少なくとも９０重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。
【００３１】
[0030]典型的に、送出される凝縮エアロゾルの粒子は、５ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、３ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、２または１ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【００３２】
[0031]典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、３．０未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．５未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．２未満である。
【００３３】
[0032]典型的に、送出されるエアロゾルは、１０６粒子／ｍＬより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、１０７粒子／ｍＬまたは１０８粒子／ｍＬより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【００３４】
[0033]典型的に、送出される凝縮エアロゾルの吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、１秒当たり１０８粒子より大きい。好ましくは、エアロゾルは、１秒当たり１０９吸入可能粒子より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、１秒当たり１０１０吸入可能粒子より大きい速度で形成される。
【００３５】
[0034]典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、０．５ｍｇ／秒より大きい速度で形成される。好ましくは、エアロゾルは、０．７５ｍｇ／秒より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、１ｍｇ／秒、１．５ｍｇ／秒または２ｍｇ／秒より大きい速度で形成される。
【００３６】
[0035]典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、結果として、１時間未満で哺乳類における鎮静睡眠剤のピーク血漿濃度になる。好ましくは、ピーク血漿濃度は、０．５時間未満で到達する。より好ましくは、ピーク血漿濃度は、０．２、０．１、０．０５、０．０２、０．０１または０．００５時間未満で到達する（動脈測定）。
【００３７】
[0036]典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、不眠症を治療するために使用される。
【００３８】
[0037]本発明の別の方法態様において、ザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの１つは、所定の吸入ルートにより哺乳類へ送出される。当該方法は、ａ）組成物を加熱するステップであって、組成物は少なくとも５重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含み、蒸気を形成するステップと、ｂ）蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成するステップと、を含む。好ましくは、加熱される組成物は、少なくとも１０重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。より好ましくは、組成物は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％または９９．９７重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。
【００３９】
[0038]典型的に、粒子は、少なくとも５重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。好ましくは、粒子は、少なくとも１０重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％または９９．９７重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。
【００４０】
[0039]典型的に、凝縮エアロゾルは、少なくとも１０μｇの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも１００μｇの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも２００μｇの質量を有する。
【００４１】
[0040]典型的に、粒子は、１０重量％未満のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、５重量％未満のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、２．５、１、０．５、０．１または０．０３重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む。
【００４２】
[0041]典型的に、粒子は、９０重量％未満の水を含む。好ましくは、粒子は、８０重量％未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、７０重量％、６０重量％、５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、または５重量％未満の水を含む。
【００４３】
[0042]典型的に、少なくとも５０重量％のエアロゾルが非晶質の形態であり、個別の粒子の性質とは関係なく、結晶質形態が総エアロゾル重量の５０重量％未満を構成する。好ましくは、少なくとも７５重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。より好ましくは、少なくとも９０重量％のエアロゾルが非晶質の形態である。
【００４４】
[0043]典型的に、送出される凝縮エアロゾルの粒子は、５ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、３ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、２または１ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【００４５】
[0044]典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、３．０未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．５未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、２．２未満である。
【００４６】
[0045]典型的に、送出されるエアロゾルは、０．５ｍｇ／Ｌ〜４０ｍｇ／Ｌの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、１ｍｇ／Ｌ〜２０ｍｇ／Ｌの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、１ｍｇ／Ｌ〜１０ｍｇ／Ｌの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【００４７】
[0046]より好ましくは、エアロゾルは、１．５ｍｇ／Ｌ〜７．５ｍｇ／Ｌの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【００４８】
[0047]典型的に、送出されるエアロゾルは、１０６粒子／ｍＬより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、１０７粒子／ｍＬまたは１０８粒子／ｍＬより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【００４９】
[0048]典型的に、送出される凝縮エアロゾルの吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、１秒当たり１０８粒子より大きい。好ましくは、エアロゾルは、１秒当たり１０９吸入可能粒子より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、１秒当たり１０１０吸入可能粒子より大きい速度で形成される。
【００５０】
[0049]典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、０．５ｍｇ／秒より大きい速度で形成される。好ましくは、エアロゾルは、０．７５ｍｇ／秒より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、１ｍｇ／秒、１．５ｍｇ／秒または２ｍｇ／秒より大きい速度で形成される。
【００５１】
[0050]典型的に、０．５ｍｇ〜４０ｍｇの間の薬剤が単一吸息で哺乳類に送出される。好ましくは、１ｍｇ〜２０ｍｇの間の薬剤が単一吸息で哺乳類に送出される。より好ましくは、１ｍｇ〜１０ｍｇの間の薬剤が単一吸息で哺乳類に送出される。
【００５２】
[0051]典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、結果として、１時間未満で哺乳類におけるザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンのピーク血漿濃度になる。好ましくは、ピーク血漿濃度は、０．５時間未満で到達する。より好ましくは、ピーク血漿濃度は、０．２、０．１、０．０５、０．０２、０．０１または０．００５時間未満で到達する（動脈測定）。
【００５３】
[0052]典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、不眠症を治療するために使用される。
【００５４】
[0053]本発明のキット態様において、所定の吸入ルートにより鎮静睡眠剤を哺乳類へ送出するための、ａ）少なくとも５重量％の鎮静睡眠剤を含む組成物と、ｂ）哺乳類が吸入するために、組成物から鎮静睡眠剤エアロゾルを形成する装置と、を具備するキットが提供される。好ましくは、組成物は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％または９９．９７重量％の鎮静睡眠剤を含む。
【００５５】
[0054]典型的に、キットに含まれる装置は、ａ）鎮静睡眠剤組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、ｂ）蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、ｃ）哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、を具備する。
【００５６】
[0055]本発明の別のキット態様において、所定の吸入ルートによりザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを哺乳類へ送出するための、ａ）少なくとも５重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む組成物と、ｂ）哺乳類が吸入するために、組成物からザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンのエアロゾルを形成する装置と、を具備するキットが提供される。好ましくは、組成物は、少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．９重量％または９９．９７重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む。
【００５７】
[0056]典型的に、キットに含まれる装置は、ａ）ザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、ｂ）蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、ｃ）哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、を具備する。
【００５８】
［定義］
[0058]所定の粒子の「空気力学的直径」は、所定の粒子と同一の沈降速度を有する１ｇ／ｍＬの密度（水の密度）を備えた球形の滴の直径を意味する。
【００５９】
[0059]「エアロゾル」は、気体中に固体または液体の粒子が浮遊したものを意味する。
【００６０】
[0060]「エアロゾル薬剤質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの鎮静睡眠剤の質量を意味する。
【００６１】
[0061]「エアロゾル質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子状物質の質量を意味する。
【００６２】
[0062]「エアロゾル粒子密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子の数を意味する。
【００６３】
[0063]「非晶質粒子」は、５０重量％を超える結晶性形態を含まない粒子を意味する。好ましくは、粒子は、２５重量％を超える結晶性形態を含まない。より好ましくは、粒子は、１０重量％を超える結晶性形態を含まない。
【００６４】
[0064]「凝縮エアロゾル」は、物質を蒸発させ、その後、その物質をエアロゾルに凝縮することによって形成されるエアロゾルを意味する。
【００６５】
[0065]「吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者１回換気量に送出されるエアロゾル薬剤質量密度を意味する。
【００６６】
[0066]「吸入可能なエアロゾル質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者１回換気量に送出されるエアロゾル質量密度を意味する。
【００６７】
[0067]「吸入可能なエアロゾル粒子密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者１回換気量に送出される１００ｎｍ〜５ミクロンの間のサイズの粒子のエアロゾル粒子密度を意味する。
【００６８】
[0068]エアロゾルの「空気力学的質量中位径」または「ＭＭＡＤ」は、エアロゾルの粒子質量の半分がＭＭＡＤよりも大きい空気力学的直径を有する粒子によって導かれ、半分がＭＭＡＤよりも小さい空気力学的直径を有する粒子によって導かれる空気力学的直径を意味する。
【００６９】
[0069]「エアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成されるエアロゾル化された粒子状物質の質量を意味する。
【００７０】
[0070]「吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成される１００ｎｍ〜５ミクロンの間のサイズの粒子の数を意味する。
【００７１】
[0071]「薬剤エアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成されるエアロゾル化された鎮静睡眠剤の質量を意味する。
【００７２】
[0072]「沈降速度」は、空気中で重力沈降を受けるエアロゾル粒子の終端速度を意味する。
【００７３】
[0073]「鎮静睡眠剤分解生成物」は、鎮静睡眠剤の化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化および加水分解を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
[0074]「典型的な患者１回換気量」は、成人患者では１Ｌ、および、小児患者では１５ｍＬ／ｋｇを意味する。
【００７５】
[0075]「蒸気」は気体を意味し、「蒸気相」は、気体相を意味する。「熱蒸気」という用語は、好ましくは加熱によって形成される、蒸気相、エアロゾル、または、エアロゾル−蒸気相の混合物を意味する。
【００７６】
[0076]「ザレプロン」は、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−ｙｌ）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドを意味し、これは遊離塩基である。
【００７７】
[0077]「ザレプロン」分解生成物は、ザレプロンの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化および加水分解を含むが、これらに限定されない。分解生成物の例は、Ｃ１３Ｈ９Ｎ５である（脱エチル化し脱アミド化して非置換アニリン成分を提供する）。
【００７８】
[0078]「ゾルピデム」は、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−ρ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドを意味し、これは遊離塩基である。
【００７９】
[0079]「ゾルピデム」分解生成物は、ゾルピデムの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化および加水分解を含むが、これらに限定されない。分解生成物の例は、Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏである（アミド除去）。
【００８０】
[0080]「ゾピクロン」は、４−メチル−ｌ−カルボン酸ピペラジン６−［５−クロロ−２−ピリジニル］−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−ｙｌエステルである。
【００８１】
[0081]「ゾピクロン」分解生成物は、ゾピクロンの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化および加水分解を含むが、これらに限定されない。分解生成物の例として、２−アミノ−５−クロロピリジンおよび１−メチルピペラジンが挙げられる。
［鎮静睡眠剤含有エアロゾルの形成］
【００８２】
[0082]任意の適切な方法を使用して、本発明のエアロゾルを形成する。しかし、好適な方法は、鎮静睡眠剤を含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を冷却し、これが凝縮して鎮静睡眠剤含有エアロゾル（凝縮エアロゾル）を提供するようにすることに関する。組成物は、次の４つの形態の１つで加熱される。すなわち、純粋な活性化合物（すなわち純粋なザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロン）として、活性化合物と製薬的に受け入れ可能な賦形剤との混合物として、純粋な活性化合物の塩形態として、および、活性化合物の塩形態と製薬的に受け入れ可能な賦形剤との混合物として、である。
【００８３】
[0083]鎮静睡眠剤（例えば、ザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロン）の塩形態は、市販されているか、または、業界でよく知られた方法を使用して対応する遊離塩基から得られるか、のいずれかである。様々な製薬的に受け入れ可能な塩が、エアロゾル化に適切である。そのような塩として、下記の、塩化水素酸、臭化水素酸、酢酸、マレイン酸、蟻酸、および、フマル酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
[0084]製薬的に受け入れ可能な賦形剤は、揮発性であっても非揮発性であってもよい。揮発性の賦形剤は、加熱されるときには、同時に揮発され、エアロゾル化され、鎮静睡眠剤とともに吸入される。そのような賦形剤のクラスは業界では公知であり、気体状、超臨界流体、液体および固体の溶剤を含むが、これらに限定されない。下記は、クラス内の例示的なキャリヤのリストである。すなわち、水；テルペン、例えばメントール；アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセロールおよび他の類似アルコール；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；ワックス；超臨界二酸化炭素；ドライアイス；およびこれらの混合物である。
【００８５】
[0085]組成物が上で加熱される固体サポートは様々な形状である。そのような形状の例として、直径１．０ｍｍ未満の円筒形、厚さ１．０ｍｍ未満のボックス、および、小さな（例えば１．０ｍｍ未満のサイズの）孔によって浸透される実質的に任意の形状が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、固体サポートは、大きな表面積対体積比（例えば１メートル当たり１００を超える）および大きな表面積対質量比（例えば１グラム当たり１ｃｍ２を超える）を提供する。
【００８６】
[0086]１つの形状の固体サポートを、異なる特性を有する別の形状に変形することもできる。例えば、厚さ０．２５ｍｍの平らなシートは、１メートル当たりおよそ８，０００の表面積対体積比を有する。シートを直径１ｃｍの中空シリンダ内に転がして、元々のシートの高い表面積対質量比を維持するが、より低い表面積対体積比（１メートル当たり約４００）を有するサポートを製造する。
【００８７】
[0087]多くの異なる材料を使用して、固体サポートを作る。そのような材料のクラスとして、金属、無機材料、炭質材料およびポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。下記は材料クラスの例である。すなわち、アルミニウム、銀、金、ステンレス鋼、銅およびタングステン；シリカ、ガラス、シリコンおよびアルミナ；グラファイト、多孔性カーボン、カーボンヤーンおよびカーボンフェルト；ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエチレングリコールである。材料の組み合わせおよび材料のコーティングされた変形も同様に使用される。
【００８８】
[0088]アルミニウムが固体サポートとして使用される場合には、アルミニウム箔が適切な材料である。シリカ、アルミナおよびシリコン系材料の例として、非晶質シリカＳ−５６３１（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ））、ＢＣＲ１７１（オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ミズーリ州セントルイス製の２ｍ２／ｇよりも大きい規定された表面積のアルミナ）および半導体業界で使用されるようなシリコンウエーハが挙げられる。カーボンヤーンおよびフェルトは、アメリカン・キノール社（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｋｙｎｏｌ， Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）から入手可能である。多孔性シリカに化学的に結合されたオクタデシルシラン等のクロマトグラフ樹脂は、シリカの例示的なコーティングされた変形である。
【００８９】
[0089]鎮静睡眠剤組成物の加熱は、任意の適切な方法を使用して行われる。熱を発生させることができる方法の例として、下記が挙げられる。すなわち、電気抵抗要素を通る電流の通過；マイクロ波またはレーザー光線等の電磁放射線の吸収；および、発熱溶媒化、自然発火材料の水和および可燃性材料の酸化等の発熱化学反応である。
［鎮静睡眠剤含有エアロゾルの送出］
【００９０】
[0090]本発明の鎮静睡眠剤含有エアロゾルは、吸入装置を使用して哺乳類に送出される。エアロゾルが凝縮エアロゾルである場合には、装置は少なくとも３つの要素を含む。すなわち、鎮静睡眠剤含有組成物を加熱して蒸気を形成するための要素；蒸気を冷却させ、それによって凝縮エアロゾルを提供する要素；および、哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素である。様々な適切な加熱方法が上述されている。冷却させる要素は、そのもっとも簡単な形態において、加熱手段を吸入手段に連結するための不活性通路である。吸入を可能にする要素は、冷却要素と哺乳類の呼吸系との間の接続を形成するエアロゾル出入り口である。
【００９１】
[0091]鎮静睡眠剤含有エアロゾルを送出するために使用される１つの装置は、図１を参照して説明される。送出装置１００は、近位端１０２および遠位端１０４と、加熱モジュール１０６と、電源１０８と、マウスピース１１０と、を有する。鎮静睡眠剤組成物は、加熱モジュール１０６の表面１１２に置かれる。ユーザ作動スイッチ１１４が作動されると、電源１０８は加熱モジュール１０６の加熱を開始する（例えば、可燃性燃料の点火によってまたは抵抗加熱要素を通る電流の通過によって）。鎮静睡眠剤組成物は、加熱モジュール１０６の加熱のため揮発し、装置の近位端１０２でマウスピース１１０に到達する前に凝縮して凝縮エアロゾルを形成する。装置遠位端１０４からマウスピース１１０へ移動する空気の流れは、凝縮エアロゾルをマウスピース１１０へ運び、そこで哺乳類によって吸入される。
【００９２】
[0092]装置は、所望により、鎮静睡眠剤含有エアロゾルの送出を容易にするための様々な構成要素を含む。例えば、装置は、吸入に対する薬剤エアロゾル化のタイミングを制御するために（例えば呼吸作動）、吸入の速度および／または容量に関して患者にフィードバックを提供するために、過剰な使用を防止するために（すなわち「ロックアウト」特徴）、権限のない人による使用を防止するために、且つ／または、投与歴を記録するために、業界で公知のいずれの構成要素を含んでもよい。
［鎮静睡眠剤含有エアロゾルの投与量］
【００９３】
[0093]エアロゾル形態の鎮静睡眠剤の投与量は、一般に、経口で与えられる薬剤の標準投与量の２倍を超えない。例えば、ザレプロン、ゾルピデムおよびゾピクロンは、不眠症を治療するために、５ｍｇまたは１０ｍｇの強さで経口投与される。エアロゾルとして、化合物の０．５ｍｇ〜４０ｍｇが一般に、同一の適応症用に吸息ごとに提供される。鎮静睡眠剤エアロゾルの典型的な投与量は、単一の吸入としてかまたは１時間以内に取られる一連の吸入としてかのいずれかで、投与される（投与量は吸入された量の合計に等しい）。薬剤が一連の吸入として投与される場合には、各吸入では異なる量が送出されてもよい。
【００９４】
[0094]動物実験および投与量決定（フェーズI／II）臨床試験等の方法を使用して、特定の状態を治療するために鎮静睡眠剤含有エアロゾルの適切な投与量を決定することができる。１つの動物実験は、動物をエアロゾルに露出した後にその動物における薬剤の血漿濃度を測定することに関与する。イヌまたは霊長類等の哺乳類は、その呼吸系がヒトのものと類似するため、このような試験に典型的に使用される。ヒトにおける検査の当初投与量レベルは一般に、結果としてヒトにおける治療効果に関連する血漿薬剤レベルになった哺乳類モデルにおける投与量より少ないかまたはこれに等しい。次いで、最適な治療的反応が得られるかまたは用量制限毒性に遭遇するまで、ヒトにおける段階的投与量増加が行われる。
［鎮静睡眠剤含有エアロゾルの分析］
【００９５】
[0095]鎮静睡眠剤含有エアロゾルの純度は多くの方法を使用して決定され、その例は、Ｓｅｋｉｎｅら著「法科学ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」３２：１２７１〜１２８０（１９８７）およびＭａｒｔｉｎら著「分析毒物ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）」１３：１５８〜１６２（１９８９）に記載されている。１つの方法は、気体の流れ（例えば空気の流れ）が一般に０．４〜６０Ｌ／分の間の速度に維持される装置にエアロゾルを形成することに関与する。気体の流れはエアロゾルを１つ以上のトラップ内に運ぶ。トラップから離れた後に、エアロゾルは、気体または液体のクロマトグラフ等の分析技術を受け、それによって組成物の純度を決定することができる。
【００９６】
[0096]エアロゾル収集用に様々な異なるトラップが使用される。下記のリストは、そのようなトラップの例を含む。すなわち、フィルタ；ガラスウール；インピンジャー；溶剤トラップ、例えば、様々なｐＨ値の、ドライアイスで冷却されたエタノール、メタノール、アセトンおよびジクロロメタンのトラップ；エアロゾルを試料採取するシリンジ；エアロゾルが中に引かれる空で低圧（例えば真空）の容器；および、エアロゾル生成装置を完全に囲繞し封入する空の容器である。ガラスウール等の固体が使用される場合には、典型的にエタノール等の溶剤で抽出される。溶剤抽出物は、固体（すなわちガラスウール）自体よりも分析を受ける。シリンジまたは容器が使用される場合には、容器は同様に溶剤で抽出される。
【００９７】
[0097]上記に検討された気体または液体のクロマトグラフは、検出システム（すなわちデテクタ）を含む。そのような検出システムは、業界ではよく知られており、例えば、フレームイオン化デテクタ、フォトン吸収デテクタ、および、質量分析デテクタを含む。質量分析デテクタの利点は、これを使用して、鎮静睡眠剤分解生成物の構造を決定することができることである。
【００９８】
[0098]鎮静睡眠剤含有エアロゾルの粒子サイズ分布は、業界における任意の適切な方法（例えばカスケードインパクション）を使用して決定される。モックスロート（ＵＳＰスロート（ＵＳＰ ｔｈｒｏａｔ）、アンダーセン・インスツルメンツ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ジョージア州スミルナ（Ｓｍｙｒｎａ， ＧＡ））によって炉チューブに連結されたアンダーセン８ステージノンバイアブルカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｅｉｇｈｔ Ｓｔａｇｅ Ｎｏｎ−ｖｉａｂｌｅ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（アンダーセン・インスツルメンツ、ジョージア州スミルナ）が、カスケードインパクション検査に使用される１つのシステムである。
【００９９】
[0099]吸入可能なエアロゾル質量密度は、例えば、薬剤含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された質量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の１回換気量に近似するものでなければならない。
【０１００】
[0100]吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度は、例えば、薬剤含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された活性薬剤化合物の量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の１回換気量に近似するものでなければならない。チャンバに収集された活性薬剤化合物の量は、チャンバを抽出し、抽出物のクロマトグラフ分析を行い、クロマトグラフ分析の結果を公知の量の薬剤を含む標準のものと比較することによって決定される。
【０１０１】
[0101]吸入可能なエアロゾル粒子密度は、例えば、エアロゾル相の薬剤を吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数を測定することによって決定される。所定のサイズの粒子の数は、粒子の光散乱特性に基づいて直接測定されてもよい。あるいは、所定のサイズの粒子の数は、所定のサイズ範囲内の粒子の質量を測定し、下記のように、質量に基づいて粒子の数を計算することによって決定される。すなわち、粒子の総数＝各サイズ範囲における粒子の数の合計（サイズ範囲１からサイズ範囲Ｎまで）。所定のサイズ範囲における粒子の数＝サイズ範囲における質量／サイズ範囲における典型的な粒子の質量。所定のサイズ範囲における典型的な粒子の質量＝π＊Ｄ３＊φ／６、ただし、Ｄはミクロンでのサイズ範囲（一般に、平均境界ＭＭＡＤがサイズ範囲を規定する）における典型的な粒子の直径であり、φは粒子密度（ｇ／ｍＬ）であり、質量はピコグラム（ｇ−１２）の単位で与えられる。
【０１０２】
[0102]吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤を吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間（例えば３秒）で行われ、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数は、上記に概略されたように決定される。粒子形成の速度は、収集された１００ｎｍ〜５ミクロン粒子の数を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。
【０１０３】
[0103]エアロゾル形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤を吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間（例えば３秒）で行われ、収集された粒子状物質の質量は、粒子状物質を送出する前および後に、制限されたチャンバの重さを量ることによって決定される。エアロゾル形成の速度は、チャンバの質量の増加を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。あるいは、送出装置またはその構成要素の質量の変化が、エアロゾル相の粒子状物質の解放によってのみ発生することができる場合には、粒子状物質の質量は、エアロゾルの送出中に装置または構成要素から失われる質量と等しいと考えられてもよい。この場合、エアロゾル形成の速度は、送出事象中の装置または構成要素の質量の減少を送出事象の持続時間で割ったものに等しい。
【０１０４】
[0104]薬剤エアロゾル形成の速度は、例えば、鎮静睡眠剤含有エアロゾルを設定された時間期間（例えば３秒）にわたって、吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。エアロゾルが純粋な鎮静睡眠剤である場合、チャンバに収集された薬剤の量は上述のように測定される。薬剤エアロゾル形成の速度は、チャンバに収集された鎮静睡眠剤の量を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。鎮静睡眠剤含有エアロゾルが製薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む場合には、エアロゾル形成の速度にエアロゾル内の鎮静睡眠剤のパーセンテージを掛けたものが、薬剤エアロゾル形成の速度を提供する。
［鎮静睡眠剤含有エアロゾルの有用性］
【０１０５】
[0105]本発明の鎮静睡眠剤含有エアロゾルは典型的に、不眠症の治療のために使用される。エアロゾルの他の使用として、下記の、抗痙攣薬、抗不安薬および筋弛緩剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
[0106]下記の実施例は、本発明を限定するのではなく、例示することを意味する。
【０１０７】
[0107]ゾルピデムおよびゾピクロンは、シグマ（Ｓｉｇｍａ）（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）で市販されている。ザレプロンはカプセル形態で市販されており（ソナタ（ＳＯＮＡＴＡ（登録商標））、業界で標準の方法を使用して分離することができる。
（実施例１）
［ザレプロンの揮発］
【０１０８】
[0108]およそ１２０μＬジクロロメタンの５．５ｍｇザレプロンの溶液が、アルミニウム箔の３ｃｍ×８ｃｍの片に塗布された。ジクロロメタンを蒸発させた。塗布された箔は、３００ワットのハロゲンチューブ（フェイト電気会社（Ｆｅｉｔ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙ）、カリフォルニア州ピコリベラ（Ｐｉｃｏ Ｒｉｖｅｒａ， ＣＡ））のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入された。６０Ｖの交流（バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動された）を７秒間バルブに流すことによって、ザレプロン熱蒸気（ザレプロンエアロゾルを含む）を生じ、これはガラスチューブ壁に収集された。２２５ｎｍ光の吸収による検出を備えた逆相ＨＰＬＣ分析によって、収集された物質が９９％純粋ザレプロンを超えることを示された。
（実施例２）
［ゾルピデムの揮発］
【０１０９】
[0109]およそ１２０μＬジクロロメタンの５．３ｍｇゾルピデムの溶液が、アルミニウム箔の３ｃｍ×８ｃｍの片に塗布された。ジクロロメタンを蒸発させた。塗布された箔は、３００ワットのハロゲンチューブ（フェイト電気会社、カリフォルニア州ピコリベラ）のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入された。６０Ｖの交流（バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動された）を６秒間バルブに流すことによって、ゾルピデム熱蒸気（ゾルピデムエアロゾルを含む）を生じ、これはガラスチューブ壁に収集された。２２５ｎｍ光の吸収による検出を備えた逆相ＨＰＬＣ分析によって、収集された物質が９９％純粋ゾルピデムを超えることを示された。
（実施例３）
［ゾピクロンの揮発］
【０１１０】
[0110]およそ１２０μＬジクロロメタンの３．５ｍｇゾピクロンの溶液が、アルミニウム箔の３ｃｍ×８ｃｍの片に塗布された。ジクロロメタンを蒸発させた。塗布された箔は、３００ワットのハロゲンチューブ（フェイト電気会社、カリフォルニア州ピコリベラ）のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入された。６０Ｖの交流（バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動された）を６秒間バルブに流すことによって、ゾピクロン熱蒸気（ゾピクロンエアロゾルを含む）を生じ、これはガラスチューブ壁に収集された。２２５ｎｍ光の吸収による検出を備えた逆相ＨＰＬＣ分析によって、収集された物質が９９％純粋ゾピクロンを超えることを示された。
（実施例４）
［ゾルピデムエアロゾルの粒子サイズ、粒子密度、および、吸入可能な粒子形成の速度］
【０１１１】
[0111]１００μＬジクロロメタンの１０．７ｍｇゾルピデムの溶液が、アルミニウム箔の３．５ｃｍ×７ｃｍシートの中心部分の薄い層に広げられた。ジクロロメタンを蒸発させた。アルミニウム箔は、３００ワットのハロゲンチューブのまわりを包み、これは、Ｔ字型のガラスチューブ内に挿入された。チューブの両方の開口はパラフィルムで封止され、これは、空気の流れのために１５針で穿刺された。第３の開口は、１リットル３ネックのガラスフラスコに接続された。ガラスフラスコは、フラスコを通って１．１リットルの空気を引くことができる大きなピストンにさらに接続された。１１０Ｖラインパワーに接続されたバリアックを使用して９０Ｖを加えることによって、交流がハロゲンバルブを通って流れた。１秒以内に、エアロゾルが表れ、ピストンを使用して１Ｌフラスコ内に引かれ、エアロゾルの収集は６秒後に終了した。エアロゾルは、１Ｌフラスコを８ステージアンダーセンノンバイアブルカスケードインパクターへ接続することによって、分析された。結果は表１に示される。収集されたエアロゾルのＭＭＡＤは、２．１の幾何学的標準偏差で２．９ミクロンであった。表１には、カスケードインパクターの様々なステージで収集された粒子の数も示され、ステージで収集された質量をそのステージでトラップされた典型的な粒子の質量で割ったものによって与えられる。直径Ｄの単一粒子の質量は、粒子の容量、πＤ３／６に薬剤の密度（１ｇ／ｃｍ３であるとされる）を掛けたものによって与えられる。吸入可能なエアロゾル粒子密度は、インパクターステージ３〜８で収集された粒子の数の合計を、１Ｌの収集容量で割ったものであり、３．９×１０６粒子／ｍＬの吸入可能なエアロゾル粒子密度を与える。吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、インパクターステージ３〜８で収集された粒子の数の合計を、６秒の形成時間で割ったものであり、６．４×１０８粒子／秒の吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度を与える。
【０１１２】
【表１】
Figure 2004536805
（実施例５）
［ゾルピデムエアロゾルの薬剤質量密度および薬剤エアロゾル形成の速度］
【０１１３】
[0113]１００μＬジクロロメタンの８．３ｍｇゾルピデムの溶液が、アルミニウム箔の３．５ｃｍ×７ｃｍシートの中心部分の薄い層に広げられた。ジクロロメタンを蒸発させた。アルミニウム箔は、３００ワットのハロゲンチューブのまわりを包み、これは、Ｔ字型のガラスチューブ内に挿入された。チューブの両方の開口はパラフィルムで封止され、これは、空気の流れのために１５針で穿刺された。第３の開口は、１リットル３ネックのガラスフラスコに接続された。ガラスフラスコは、フラスコを通って１．１リットルの空気を引くことができる大きなピストンにさらに接続された。１１０Ｖラインパワーに接続されたバリアックを使用して９０Ｖを加えることによって、交流がハロゲンバルブを通って流れた。数秒以内に、エアロゾルが表れ、ピストンを使用して１Ｌフラスコ内に引かれ、エアロゾルの形成は６秒後に終了した。エアロゾルを、およそ３０分の間、１Ｌフラスコの壁に堆積させた。次いでフラスコはアセトニトリルで抽出され、抽出物は２２５ｎｍで光吸収による検出を備えたＨＰＬＣによって分析された。公知の量のゾルピデムを含む標準と比較することによって、３．７ｍｇの＞９７％純粋ゾルピデムがフラスコに収集されたことがわかり、結果として３．７ｍｇ／Ｌのエアロゾル薬剤質量密度になった。ゾルピデムが先に塗布されていたアルミニウム箔は、実験後に重量測定された。アルミニウムに元々塗布された８．３ｍｇのうち、７．４ｍｇの物質が、６秒の時間期間にエアロゾル化したことがわかり、１．２ｍｇ／秒の薬剤エアロゾル形成の速度を暗に示した。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】図１は、所定の吸入ルートにより鎮静睡眠剤エアロゾルを哺乳類へ送出するのに使用される装置の断面図である。

Claims (13)

  1. 吸入療法用のエアロゾルであって、少なくとも１０重量％の鎮静睡眠剤を含む粒子を含有するエアロゾル。
  2. 吸入療法用のエアロゾルであって、少なくとも１０重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む粒子を含有するエアロゾル。
  3. 前記エアロゾル粒子は、３ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する請求項２記載のエアロゾル。
  4. 前記粒子は、２．５重量％未満のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む請求項２記載のエアロゾル。
  5. 少なくとも９０重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む粒子を含有する請求項３記載のエアロゾル。
  6. 少なくとも９７重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む粒子を含有する請求項５記載のエアロゾル。
  7. 所定の吸入ルートによりザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを哺乳類へ送出する方法であって、前記ルートは、
    ａ）組成物を加熱し、前記組成物は少なくとも５重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含み、蒸気を形成することと、
    ｂ）前記蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成することと、を含む方法。
  8. 前記粒子は、少なくとも１０重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む請求項７記載の方法。
  9. 前記エアロゾル粒子は、３ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する請求項７記載の方法。
  10. 前記粒子は、２．５重量％未満のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの分解生成物を含む請求項７記載の方法。
  11. 前記エアロゾルは、少なくとも９０重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む粒子を含有する請求項９記載の方法。
  12. 前記エアロゾルは、少なくとも９７重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む粒子を含有する請求項１１記載の方法。
  13. 所定の吸入ルートによりザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを哺乳類へ送出するためのキットであって、前記キットは、
    ａ）少なくとも５重量％のザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンを含む組成物と、
    ｂ）哺乳類が吸入するために、前記組成物からザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンのエアロゾルを形成する装置と、を具備し、
    前記装置は、
    ａ）前記ザレプロン、ゾルピデムまたはゾピクロンの組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、
    ｂ）前記蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、
    ｃ）哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、を具備するキット。
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